Efectividad de las terapias basadas en incretinas sobre la reducción del riesgo cardiovascular asociado a la obesidad y la diabetes tipo 2

Texto completo

(1) . . Facultat de Ciències Memòria del Treball de Fi de Grau. Efectividad de las terapias basadas en incretinas sobre la reducción del riesgo cardiovascular asociado a la obesidad y la diabetes tipo 2 . Marta María Martínez Velasco Grau de Bioquímica Any acadèmic 2014-15. DNI de l’alumne: 71165289T Treball tutelat per nom Isabel Lladó Sampol Departament de Biologia Fonamental i Ciències de la Salut. x. S'autoritza la Universitat a incloure el meu treball en el Repositori Institucional per a la seva consulta en accés obert i difusió en línea, amb finalitats exclusivament acadèmiques i d'investigació. Paraules clau del treball: Incretinas, GLP-1, GIP, DPP-4, Diabetes Mellitus tipo 2, obesidad, riesgo cardiovascular. . 1 .

(2) . . 2 .

(3) ÍNDICE . Resumen.......................................................................................4 Introducción..................................................................................5 Obesidad, diabetes y síndrome metabólico..................................5 Perspectiva histórica………………………............................................7 El “efecto incretina”.....................................................................7 Objetivo......................................................................................12 Materiales y Métodos.................................................................12 Fármacos basados en incretinas.................................................16 Resultados y discusión................................................................23 Conclusiones...............................................................................27 Referencias.................................................................................28 . 3 .

(4) RESUMEN La Diabetes Mellitus es una patología crónica caracterizada por una hiperglucemia prolongada siendo la Diabetes Mellitus tipo 2 su forma más común. Esta patología ha adoptado actualmente una “dimensión epidemiológica”, en el año 2000 ocupó el tercer lugar como causa de mortalidad, sin embargo en 2004 pasó a un segundo puesto desplazando a la tercera posición a los tumores malignos, según el Ministerio de Sanidad. Cuando se presenta la enfermedad en un organismo los adipocitos, hepatocitos y células musculares no responden correctamente a la insulina, son resistentes. En el desencadenamiento de la patología juega un papel importante la genética y los antecedentes familiares. A su vez es totalmente necesario tener en cuenta el estilo de vida y la dieta; uno de los factores que influyen en la patogenia de la Diabetes Mellitus 2 es un elevado peso corporal sobretodo en la zona abdominal. Cuando un individuo presenta esta patología posee un elevado riesgo a sufrir una enfermedad cardiovascular que esta es la principal causa de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados; el estilo de vida sedentario actual han transformado lo que antiguamente se consideraba un mecanismo ventajoso de almacén de energía en un elemento perjudicial que posiblemente sea el responsable del aumento exponencial de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes. El proceso aterosclerótico se acelera cuando existe una resistencia a la insulina y una hiperglucemia, siendo el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes factores de riesgo elevado. Llevando a los especialistas actuales a tratar la diabetes no solo como una patología endocrina sino como vascular. Las incretinas son unas hormonas secretadas en el intestino y liberadas al torrente circulatorio que se secretan en respuesta a la ingestión de nutrientes. Se han descrito dos principales incretinas el péptido similar al glucagón y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa que poseen una elevada variabilidad de acciones antidiabetogénicas, como la secreción de insulina. En la actualidad el potencial de estas hormonas se desarrolla como tratamiento para la DM2, tanto la reproducción de su efecto como el potenciamiento de estas. Entre los efectos positivos descritos como tratamiento a la patología se encuentra la disminución del peso corporal, la reducción del riesgo de sufrir una patología cardiovascular o la eliminación de hipoglucemias asociadas a los tratamientos convencionales de la Diabetes Mellitus tipo 2. Este trabajo analiza las incretinas y su implicación tanto en el metabolismo de un paciente sano, como en un paciente diabético. Y el potencial de estas tanto en el tratamiento de la Diabetes Mellitus 2 como en las enfermedades cardiovasculares asociadas a estas. . . 4 .

(5) El efecto positivo que producen las incretinas sobre la secreción de insulina y disminución de la secreción de glucagón es bien conocido desde hace años, no obstante su aplicación como tratamiento para la diabetes es más que reciente. A su vez las incretinas tienen una serie de potenciales efectos tangibles en las patologías secundarias asociadas a la diabetes, como las patologías cardiovasculares. OBESIDAD, DIABETES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La obesidad y la diabetes mellitus son dos patologías interrelacionadas entre sí. Se puede afirmar que en primer lugar se encuentra la obesidad ya que el 80% de las personas que sufren de obesidad acaban desarrollando Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) 1, 2 . Actualmente los datos de la prevalencia de estas patologías crecen exponencialmente con números alarmantes, que deberán tener en cuenta en un futuro más bien próximo los profesionales de la salud para poner a punto medidas para evitar que se expanda esta “pandemia”2. Tanto diabetes como obesidad se asocian muy de cerca con la aparición o el riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares (ECV), de tal manera que cuando se trata una patología crónica como la diabetes que puede tener asociada una ECV se debe tener en cuenta esta posibilidad en el tratamiento. A continuación se interrelacionara las tres patologías de tal manera que se entienda su correlación para entender con posterioridad la implicación de las hormonas secretadas por el intestino, las incretinas. En primer lugar se define el término “síndrome metabólico” 3 que se refiere la agrupación en un sujeto de una serie de patologías o factores de riesgo (los más destacados la obesidad y la resistencia a la insulina pero también existen factores como la genética, el estilo de vida y la dieta, niveles elevados de triglicéridos y bajos de lipoproteínas, una presión arterial alta, envejecimiento…) los cuales pueden conducir a la aparición de DM2 y/o ECV, cuando el sujeto presenta tres de todos los factores involucrados se le considera que posee el síndrome X, otra forma de denominar al síndrome metabólico. Este síndrome posee dos mecanismos asociados que son la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina (RI), esta última se refiere a una deficiencia metabólica en la que el cuerpo no es capaz de utilizar eficientemente la insulina. En la Revista española de Cardiología, el Dr. Alegría Ezquerra, publicó en 2008 un esquema resumen que podría resumir la relación entre las patologías. 4 . . 5 .

(6) Figura 1. Evolución del síndrome metabólico. Relación entre Diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular. Imagen extraída de la Revista Española de Cardiología, 2008. (61:752-‐64. -‐ Vol. 61) . En primer lugar se observa la obesidad abdominal que es un factor de riesgo para multitud de patologías cardiovasculares 5, además de la posibilidad de tener dislipemias por los elevados lípidos circulantes y el mal metabolismo de los lípidos tiene la particular de causar una inflamación de tal manera que los adipocitos como órgano endocrino secretan una multitud de citoquinas dañinas y se dejan de secretar o se secretan levemente las protectoras6, como la adiponectina, que se le considera un nuevo nexo entre obesidad, RI y ECV. Volviendo a los factores que provocan el síndrome metabólico se encuentra la obesidad abdominal o visceral, que se acumula en almacenes de grasa visceral provocando un incremento de ácidos grasos libres y una menor acción de la insulina. Cuando hay sobreproducción de ácidos grasos no esterificados se reduce la captación de glucosa por los tejidos dependientes de insulina y se crea una cierta lipotoxicidad en los islotes de Langerhans en el páncreas. En general la obesidad es un factor de riesgo importante que junto con factores genéticos (la DM2 tiene un importante factor genético) crean una muy alta probabilidad de padecer DM2. Tanto la DM2 como la obesidad, por separado, poseen mecanismos que sin dificultan podrán originar una ECV. Estudios recientes afirman que la suma de todos los factores de riesgo supera a la adición (diabetes y obesidad) de cada uno de ellos considerados aisladamente7. . . 6 . .

(7) PERSPECTIVA HISTÓRICA La investigación de la diabetes mellitus tipo 2 está sufriendo una rápida evolución, el fin es la regulación de la glucemia sanguínea y para ello se están abriendo nuevos frentes inexplorados. Nos centramos en el papel de las incretinas, en la regulación del control de la glucosa en la sangre. Estas hormonas se secretan intestinalmente de forma post-‐pradial y potencian, entre otras acciones, la secreción de insulina pancreática8. Podríamos decir en general que existe una relación entre el intestino y el páncreas, existe un efecto intestinal sobre la secreción pancreática. Este hecho se remonta a 1902, una publicación de los autores W.M. Bayliss y E. H. Starling, al que se le ha continuado haciendo referencia en numerosos artículos actuales.9 La conclusión a la que llegaron fue que existía un factor producido intestinalmente que podría estimular la secreción pancreática10. No fue hasta 1932 cuando se definió el término incretina 11por La Barre J. Este autor propuso este término para describir la actividad producida por hormonas secretadas por el intestino y que aumentan la secreción pancreática12. En 1964 se demostró el “efecto incretina”, la administración de glucosa por vía oral induce una mayor respuesta insulínica que de forma intravenosa ese efecto es la diferencia entre las respuestas insulínicas oral e intravenosa (NEW INTERPRETATION OF ORAL GLUCOSE TOLERANCE, Lancet. 1964 Jul 4;2(7349):20-‐1) En 1973 fue posible demostrar en humanos el papel de la hormona GIP, fue identificada antes que GLP-‐1, y se le denominó “polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa”. En los años 1986 y 1987 se realizaron grandes avances como que el efecto que realizan estas hormonas disminuye considerablemente en pacientes de DM2 y se demostró que la GLP-‐1 es una incretina humana, el péptido 1 análogo al glucagón13. Y fue en 1995 cuando se descubrió la enzima que degrada las dos incretinas descritas en humanos, la DPP-‐4. Esto nos conduce al desarrollo de fármacos frente a la DM2 basados en la inhibición de DPP-‐4 y péptidos exógenos resistentes simuladores de incretinas, análogos de estas. Las investigaciones actuales de los últimos veinte años siguen este curso. EL “EFECTO INCRETINA” Incretinas, reciben este nombre debido a que aumentan la secreción de insulina de manera dependiente a la glucosa de hecho es un acrónimo de INtestinal seCRETion of INsulin. Son hormonas enteroendocrinas secretadas gastrointestinalmente. Las más conocidas son la GLP-‐1 (péptido similar al glucagón) y la GIP (polipéptido . 7 .

(8) insulinotrópico dependiente de glucosa). Su efecto se lleva a cabo en los islotes de Langerhans en el páncreas, tanto sobre las células alfa como las beta 14. El efecto incretina es una denominación al papel endocrino de estas moléculas. Tanto GLP-‐1 y GIP, se unen a receptores específicos ensamblados a proteína G que se hallan en las células beta pancreáticas y también en otros tejidos, estos receptores son dependientes de glucosa. GLP-‐1 y GIP se unen a los receptores de los islotes pancreáticos donde posee el mayor y más reconocido efecto, pero también en el corazón, riñón, pulmón, adipocitos, tracto gastrointestinal y sistema nervioso15. Esencialmente el resultado es de síntesis de insulina y la disminución del glucagón 16, la acción de estas se asocia con los mecanismos naturales de control de la glucemia en el páncreas sobre las células pancreáticas alfa y beta17; pero las incretinas poseen otros efectos en otros tejidos diana que poseen el receptor para GLP-‐1 y para GIP. La secreción de GLP-‐1 en las células L del intestino posee efectos en el páncreas aumentando la secreción y síntesis de insulina de manera dependiente a la concentración de glucosa, se cree que participan también de aumento de la proliferación de células beta y reducción de la apoptosis. Pero a su vez posee efectos sobre otros tejidos diana18 como el hígado, en el cual reduce la gluconeogénesis, retrasa el vaciamiento gástrico en el estómago y disminuye el consumo de alimentos mediante una señal de saciedad al SNC (como sintetiza la Figura 2). Se ha observado que posiblemente en el músculo aumente la sensibilidad a la insulina y por último tiene una función de cardioprotección y de neuroprotección. Es importante comentar el aumento de la sensibilidad a la insulina, si se produce este aumento, que se da por una mayor secreción insulínica y disminución de glucagón, en el hígado existirá una disminución de la producción de glucosa, en el tejido adiposo aumentara la lipolisis, la formación de ácidos grasos libres y la captación de glucosa y de ultimo modo en el musculo habrá más síntesis de glucógeno y oxidación de glucosa. Esta disminución de la resistencia a la insulina sería un efecto secundario muy positivo a la secreción de GLP-‐1 en la DM2. . . 8 .

(9) . . Figura2. Implicación del GLP-‐1 en los diferentes tejidos y órganos diana que poseen receptor para GLP-‐1. Imagen extraída de: “Targeting Incretins in Type 2 Diabetes: Role of GLP-‐1 Receptor Agonists and DPP-‐4 Inhibitors” Richard E. Pratley and Matthew Gilbert, 2008. . Existen diferencias, en muchas ocasiones, significativas en cuanto a la secreción de GLP-‐1 y GIP por el intestino según el estado patológico del sujeto. En un paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 con un control glucémico, y también en diabéticos recién diagnosticados, se ha observado una normalidad en la secreción de estas hormonas gastrointestinalmente e incluso en algunos casos la secreción se ha visto aumentada. Este hecho se da, así se cree, por un aumento en un enzima que neutraliza las hormonas gastrointestinales en la circulación, DPP-‐4. En pacientes que no tienen una normoglucemia y su diabetes esta descontrolada, se observa una disminución de la GLP-‐1, mientras que no hay variación de la GIP, si se administra GLP-‐1 hay un aumento de la secreción de insulina, controlando por momentos la glucosa 19. La siguiente tabla muestra las diferencias más destacables entre los dos tipos de incretinas antes mencionadas. El GLP-‐1 es un péptido que simularía al glucagón, producido en el intestino delgado distal y en el colon proximal por las células L mientras que el GIP es un polipéotido insulinotrópico dependiente de glucosa es segregado en el intestino delgado proximal por las células K. La concentraciones de estas dos incretinas se elevan rápidamente de forma postprandial. . 9 .

(10) Síntesis . GLP-‐1 Células L enteroendocrinas del Íleon glucosa-‐ Inhibe . Efecto dependiente Vaciamiento del estómago Retrasa Efecto sobre la ingesta de Reduce alimentos . GIP Células K enteroendocrinas del Yeyuno No inhibe Sin efecto No es significativo . Tabla 1. Diferencias más significativas entre las Incretinas GLP-‐1 y GIP. . GLP-‐1, péptido similar al glucagón tipo 1 Esta incretina posee un potencial mayor para tratar la DM2, por ello en este trabajo se le dará una mayor importancia pero no sin antes mencionar que GLP-‐1 y GIP poseen efectos similares salvo su lugar intestinal de secreción y su efecto sobre el vaciamiento gástrico y la sensación de saciedad20. Este péptido contiene 30-‐31 aminoácidos, secretado en las células L del íleon y colon en respuesta a la ingesta de nutrientes, su biosíntesis se conduce a partir de una proteína de 160 aminoácidos denominada proglucagón21 la hidrólisis de esta en el intestino genera GLP-‐1. Esta hormona tiene dos formas biológicamente activas que son GLP-‐1-‐(7-‐37) y GLP-‐1-‐(7-‐36)NH2, dependiendo del número de aminoácidos. Cuando DPP4 actúa sobre esta hormona la inactiva quedando de forma final GLP-‐1 (9-‐36/37) NH2. La incretina realiza su función tanto en las personas sanas como las que padecen DM2. Los islotes pancreáticos poseen receptores para GLP-‐1, la mayor parte se encuentran en beta, pero gamma y alfa también poseen receptores. La naturaleza estos receptores de GLP-‐1 en los tejidos extrapancreáticos no está dilucidada con exactitud en la actualidad, lo único conocido es la estimulación de cinasas en los tejidos como el hígado, músculo y tejido adiposo. Los sujetos que padecen DM2 poseen un menor y significativo “efecto incretina”, debido a una casi inexistente secreción de GLP-‐1 y a su vez menor unión con el receptor22. GIP, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa El péptido posee 41 aminoácidos y también es secretado en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono y lípidos con un efecto sobre la secreción de insulina, de forma que esta es aumentada. Pero a diferencia del GLP-‐1 se ha comentado no solo que no retrasa el vaciamiento gástrico sino que incluso se podría aumentar, hecho no demostrado experimentalmente, también aunque posea efecto sobre la secreción de insulina no se ha evidenciado que tenga efecto sobre la disminución de la secreción de . . 10 .

(11) glucagón, tampoco reduce el apetito y la sensación de saciedad. La forma activa de GIP es GIP (1-‐42) y cuando es inactivada por DPP4 queda como GIP (3-‐42). DPP-‐4, dipeptilpeptidasa-‐4 La dipeptilpeptidasa-‐4 (DPP-‐4) esta es una serina proteasa ubícua y aunque la secreción de las hormonas por parte del intestino sea la correcta su acción no llegara a darse, o será leve, en las células pancreáticas. La DPP-‐4 inactiva con elevada rapidez a las incretinas, se une a los dipéptidos N-‐terminales de GLP-‐1 y el resultado es un metabolito inactivo, ocurriendo de misma manera en GIP, los resultantes inactivos se excreta de manera renal. Existe un objetivo terapéutico que evite la función de la DPP-‐ 4 aumentando la vida media de estas hormonas incretinas, con resultado de aumentar su actividad metabólica. Se puede resumir que los objetivos terapéuticos actualmente son crear análogos de la hormona enteroendocrina GLP-‐1 y/o desactivar las proteasas circulantes DPP-‐423. Cuando el GLP-‐1 escapa de la inactivación de DPP-‐4 y se une a su receptor (GLP-‐1R), estos son receptores transmembrana acoplados a la proteína G tanto en las células alfa y beta de los islotes de Langerhans, la proteína G activa la acenil-‐ciclasa provocando una elevación intracelular del AMP cíclico (AMPc), este activa la proteína quinasa A (PKA) y los factores tipo II de intercambio nucleotídico de guanina (Epac2) regulado por la AMPc. Esta interacción provoca un cierre de los canales de potasio (K+), los canales de K+ son sensibles a ATP y la célula beta-‐pancreática se despolariza de tal manera que aumenta el calcio intacelular y se produce una exocitosis de los gánulos intracelulares que contienen insulina. Secretando insulina al torrente sanguíneo24. Figura 3. Acciones de GLP-‐1 para potenciar la secreción de insulina estimulada por la glucosa. GLP-‐1 se une a receptores específicos en las células beta que activan la adenilato ciclasa y a través de cAMP activa PKA y Epac2 que actúan para potenciar la secreción de insulina. Imagen extraída de http://www.pancreapedia.org/ molecules/glp . . 11 .

(12) OBJETIVO El objetivo de este estudio es hacer una revisión e investigación bibliográfica actual sobre el futuro próximo que tiene la actividad de las incretinas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y el riesgo a la patología cardiovascular asociada a ella, de la misma forma la obesidad. Se analizan tanto los efectos positivos como negativos de los tratamientos basados en incretinas, las novedades terapéuticas y los efectos que pueden conllevar. MATERIALES Y MÉTODOS Este trabajo es de carácter bibliográfico, el cual mediante un proceso de búsqueda de artículos científicos de manera estructurada, haciendo un control y analizando los artículos relevantes, pretende encontrar las mejores e innovadoras investigaciones sobre el tema que ocupa. En este apartado se desarrolla la estrategia de búsqueda que se ha seguido. En primer lugar se debe asentar el tema y tomar consciencia de cuanta información existe actualmente sobre las incretinas y su efecto antidiabetogénico y protector cardiovascular. Simplemente es una búsqueda que queda reflejada en la tabla 2 en la que se han seleccionado en un principio los artículos de revisión. Sólo artículos de revisión por razones como que compactan y sintetizan otras publicaciones, actualizan información sobre un tema, informan, evalúan y comparan la literatura publicada con anterioridad; de tal manera que en este caso se consideraron con mayor contribución en el primer contacto con el tema. Las palabras clave se han introducido en inglés debido a que es el idioma de la mayoría de las publicaciones científicas y un idioma considerado universal, aunque mencionando que se han encontrado un número significativo de artículos en español. En la siguiente tabla se muestra una búsqueda general para introducirse en el tema y en la cantidad de información que concierne. Se relaciona la palabra “incretin” con las palabras clave del trabajo, haciendo una comparativa en los más significativos entre los últimos 10 años y los 5 años. Este resultado nos lleva a pensar en la gran cantidad de información existente sobre este tema que será necesaria acotar. . . 12 .

(13) Búsqueda Incretin Incretin Incretin Incretin diabetes Incretin diabetes Incretin therapy Incretin therapy present and future Incretin cardiovascular Incretin glp-‐1 Incretin mimetics . Número de resultados 1940 1570 (últimos 10 años) 963 (últimos 5 años) 1400 (últimos 10 años) 865 (últimos 5 años) 1437 12 (últimos 5 años) 262 (últimos 5 años) 679 (últimos 5 años) 60 (últimos 5 años) . Tabla 2. Búsqueda del número de artículos relacionados con el término “incretinas”, la búsqueda está acotada a revisiones. . Número de publicaciones . Prácticamente toda la información que se encontró en esa primera “toma de contacto” estaba relacionada con la diabetes y con los beneficios que reporta estas hormonas sobre la secreción de insulina. Era interesante saber cómo ha ido evolucionado y desde cuando se conocen estas hormonas intestinales, de tal manera que se hizo una búsqueda de la progresión de los artículos publicados sobre el tema (Gráfica 1) siendo notable el gran aumento, cada vez a mayor, de los artículos relacionados con incretinas y su potencial en diabetes. 1200 1000 800 600 400 200 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 . Año Gráfica 1. Muestra del número total de publicaciones de “incretin”, el número total es de 9561. Gráfico de la distribución de este número por años. . . . 13 . .

(14) La búsqueda se ha realizado en PubMed, un sistema de búsqueda de libre acceso a la base de datos MEDLINE, esta es posiblemente la base de datos de bibliografía de investigación biomédica más amplia conocida25. El propietario de este motor es la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (NLM), este portal recoge referencias de unas 4.800 revistas científicas desde 1966, en la búsqueda que concierne a este trabajo el primer artículo publicado que contenía información con incretinas fue en la revista Gastroenterology con el título de “Candidate hormones of the gut. XV. Insulin-‐releasing factors of the gastrointestinal mucosa (Incretin)”, del autor Creutzfeldt M. Otro sitio web dedicado a publicación de material médico-‐ científico que se ha utilizado es INTRAMED, este portal web incluye una vasta información, noticias, artículos, foros y tiene acceso a su vez a Vademécum y MEDLINE, la procedencia de este motor es de Latinoamérica. Y por último se han realizado algunas búsquedas en la colaboración Cochrane, mediante su biblioteca la cual tiene una amplia base de datos sobre ensayos clínicos en medicina. No se han tenido en cuenta las publicaciones realizadas en otros idiomas que no sean inglés o castellano. En primer lugar se ha tenido en cuenta sentar la base del funcionamiento y fisiología de estas hormonas. Y para ello se han buscado artículos de revisión utilizando palabras claves en la búsqueda avanzada de PUBMED. Las palabras utilizadas han sido “incretins”, “GLP-‐1”, “GIP”, “DPP-‐4”, “incretins physical activity”, “incretins effect”. De tal manera que se pueda esclarecer el funcionamiento de las incretinas así como sus efectos en el organismo, para ello se buscaron artículos de revisión debido a que este analiza la información anteriormente publicada. Para la selección de artículos se han añadido filtros, que se haya realizado en humanos, como máximo haya sido publicado hace 10 años y tenga el texto disponible. También para asentar las bases y la fisiología del tema se han tenido en cuenta libros como “Diabetes mellitus” de Sergio Islas Andrade y Alberto Lifshitz Guinzberg26, en una búsqueda bibliográfica en la biblioteca de la Universitat de les Illes Balears considerando este libro como necesario para conocer la diabetes, distinguir la diabetes tipo 2, sus bases moleculares y la epidemiología; la editorial española de publicaciones médicas Elsevier, concretamente la sección de diabetología y la Revista Española de Cardiología ya que posee números artículos relacionados con las patologías cardiovasculares y la diabetes. La tabla 3 recoge en número los resultados de la búsqueda en PubMed para concretar la fisiología y el mecanismo de estas incretinas, necesario para posteriormente entender los tratamientos basados en estas y su acción. . . 14 .

(15) Búsqueda Biology of incretins glp-‐1 and gip Incretin effect GLP-‐1 secretion GIP secretion . Número de resultados 6 1342 669 140 . Tabla 3. Búsqueda de artículos en el portal PubMed en la cual se ha acotado a humanos, últimos 10 años y artículos de revisión. . El siguiente paso es el de tener en cuenta la obesidad y su patología asociada la DM2, correlacionando todo con los riesgos cardiovasculares. Con el fin de conocer con exactitud las aplicaciones de las incretinas. Los términos que se introdujeron en la búsqueda fueron “((type 2 diabetes) AND obestity) AND cardiovascular risk”, en artículos de revisión, humanos y últimos dos años. Cabe decir que con el aumento progresivo de la epidemiología de la diabetes tipo 2 en la actualidad, el número artículos es muy cuantioso, siendo sólo el tema que nos concierne el relacionar las patologías y posteriormente su posible disminución o incluso eliminación mediante las opciones terapéuticas que presentan las incretinas. Búsqueda Número de resultados ((type 2 diabetes) AND obestity) AND 1368 cardiovascular risk Type 2 diabetes pathophysiology 3208 Type 2 diabetes cardiovascular risk 3271 Type 2 diabetes obesity 4229 Tabla 4. Palabras clave que se han utilizado para la búsqueda de la relación entre obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular y el número de resultados, últimos 10 años y artículos de revisión. . Una vez definido el tema en sí, el próximo objetivo fue conocer los tratamientos que ya se han aplicado y se encuentran asentados en el mercado. Los medicamentos, ya en el mercado, más utilizados y frecuentes en relación a la inhibición de DPP-‐4 son la Sitagliptina y la Saxagliptina. En cuanto a análogos de GLP-‐1 son la Exenatida y la Liraglutida. De tal manera que se ha realizado una búsqueda tanto para entrar en terreno de su campo de acción, de sus dosis, administración y posibles efectos secundarios. Seguidamente se han comparado con los medicamentos para la DM2 convencionales con estos considerados “nuevos tratamientos”. La tabla 5 recoge el número de resultados en los últimos 5 años para los medicamentos más conocidos basados en incretinas. . . 15 .

(16) Búsqueda Sitagliptin Linagliptin Linagliptin DPP-‐4 Sitagliptin DPP-‐4 Saxagliptin Saxagliptin DPP-‐4 Exenatide Exenatide GLP-‐1 Liraglutide Liraglutide GLP-‐1 . Número de resultados 132 80 3 65 85 56 190 164 189 180 . Tabla 5. La búsqueda se ha realizado en humanos, últimos 5 años y artículos de revisión. . Es importante exponer que el tema a tratar en este trabajo es muy actual y muchas de sus investigaciones están desarrollándose hoy en día, es más, ha sido necesario buscar en las bases de datos de los ensayos clínicos (www.clinicaltrials.gov) en curso para conocer cuál es el estado de dichas investigaciones que en los próximos años tendrán resultados publicados. Sobre todo en el tema que nos ocupa, la reducción del riesgo cardiovascular mediante la terapia con incretinas. FÁRMACOS BASADOS EN INCRETINAS Cuando a un individuo que padece DM2 se le administra la incretina GLP-‐1 se concluye que por un tiempo determinado se alcanza una normoglucemia, teniendo un efecto positivo en las células beta-‐pancreáticas, siendo este resultado dependiente de la glucemia sanguínea. Los tratamientos actuales para controlar y mejorar el estilo de vida o la posibilidad de complicaciones de los enfermos de DM2 se basan en el control glucémico de esta forma se evita o disminuye la velocidad de la progresión de la patología y como consecuencia, sus efectos secundarios27. Lo primero y a su vez básico es que la dieta sea adecuada y esté controlada28, con un clara disminución de la ingestión de azúcares y no menos importante, combinado con ejercicio físico. Destacando que es importante tener un registro del índice de masa corporal, generalmente las personas que sufren esta patología tienen sobrepeso, mediante el cual se controla mejor la diabetes. Si se realizan pruebas de laboratorio o se utiliza un glucómetro se puede tener una indicación de cómo se está manejando la diabetes y si es necesario o no un cambio en . 16 .

(17) el estilo de vida. Desafortunadamente existen casos en los cuales, además del control de la dieta y actividad física, es necesario el uso de medicamentos antidiabetogénicos para tener un adecuado nivel glucémico, estos ayudan a reducir el nivel de azúcar en sangre de diferentes formas y en algunos casos se ha de tomar más de uno29. Se recetan estos medicamentos en situaciones también en los que existe probabilidad de desarrollar complicaciones asociadas como una enfermedad renal u ocular, o como la que nos ocupa, el riesgo cardiovascular. Los principales medicamentos utilizados, con subministro oral o inyectados, se resumen en la siguiente tabla. Tipo de medicamento Nombre genérico Actuación Biguanidas Metformina Imposibilitan al hígado fabricar azúcar. Además ayuda al control del colesterol LDL. Sulfonilureas Glimepirida, Glipizida, Acrecienta la cuantía de Gliburida insulina en el cuerpo. Meglitinidas Repaglinida, Nateglinida Aumentan la cantidad de insulina en el cuerpo. Tiazolidinedionas (TZD) Pioglitazon Ayudan al organismo a utilizar mejor la insulina. Tabla 6. Medicamentos antidiabetogénicos más utilizados y su acción. Haciendo una breve presentación de los tratamientos más asentados y “clásicos” para tratar la patología mostrados en la tabla. Se habla entre otros de las Biguanidas (el más notorio es la Metformina), actualmente es el medicamento de principal elección para tatar a todo paciente diabético, incluso en Diabetes Mellitus Tipo 1. Uno de sus efectos además de bajar el nivel de hiperglucemia postprandial mediante la disminución de la liberación hepática de glucosa, es la reducción de la trigliceridemia, una menor aparición de complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes y además contribuye a disminuir el peso en obesos diabéticos. Cabe decir que no es “el medicamento perfecto” ya que los pacientes han experimentado acidez y diarrea de manera muy frecuente. Hasta la fecha es uno de los pocos que han demostrado que disminuye las probabilidades de sufrir morbimortalidad vascular. Las Sulfonilureas provocan un efecto hipoglucemiante agudo, estimulando la secreción pancreática de insulina mediante el aumento del número de receptores. Su indicación para el tratamiento de la DM2 es cuando no se controla la glucemia con dieta y Metformina, o presentan contraindicaciones para utilizar esta última. En general los fármacos más “tradicionales” usados a conciencia y de forma intensiva pueden prevenir una microangiopatía y evitar ECV, teniendo de contrapartida la posibilidad de padecer hipoglucemias y aumento de peso. . . 17 .

(18) Existe la posibilidad de combinar medicamentos para obtener mayor efectividad30, debido a que la DM2 es una enfermedad crónica y progresiva, de tal manera que el páncreas cada vez produce menos insulina. Es más, se puede llegar al punto en que sea necesaria directamente la administración exógena de insulina como ocurre en la diabetes mellitus tipo 1, de manera inyectable ya que los ácidos estomacales la destruyen. Actualmente ya se encuentran en el mercado algunos medicamentos basados en el tratamiento con incretina que se citan en la tabla 7, los análogos de GLP-‐1 y los inhibidores de la DPP-‐431. Tipo de medicamento Nombre genérico Acción Inhibidores de la DPP-‐4 Sitagliptina, Saxagliptina, Aumento de la cantidad de Vidagliptina, Linagliptina insulina. Agonistas del receptor del Exenatida, Liraglutida, Aumento de la cantidad de péptido GLP-‐1 Exenatida LAR, Lixisenatida insulina en el cuerpo. Tabla 7. Medicamentos basados en el “efecto incretina” y su acción. . El principal problema de utilizar análogos de GLP-‐1 o inhibidores de DPP-‐4 es el hecho de que son relativamente nuevos, lo que lleva al desconocimiento de sus posibles efectos secundarios sobre todo a largo plazo. 32Es necesario decir que un tratamiento de este tipo prolongado podría aumentar la probabilidad de padecer en un futuro cáncer de páncreas. Los análogos de incretinas se empezaron a desarrollar como posible tratamiento antidiabetogénico a lo largo del año 2000. La Exenatida fue el primer medicamento en ser aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en el año 2005 y un año más tarde por la European Medicines Agency (EMA), a fechas actuales todavía hay medicamentos basados en incretinas pendientes de su aprobación33. Este trabajo se centra en la efectividad del “efecto incretina” aplicable al tratamiento para la diabetes y la reducción de un posible riesgo cardiovascular asociado. Se analiza el funcionamiento de estos fármacos y acto seguido su relación con las ECV. La siguiente figura esquematiza los principales tratamientos basados en incretinas desarrollados, unos se comercializan y otros no34. La figura se divide entre potenciadores del “efecto incretina” (para llevar esto a cabo es necesario inhibir la molécula que degrada DPP-‐4) y en los incretín-‐miméticos, moléculas capaces de unirse al receptor de GLP-‐1 que causen un efecto similar. A su vez existe otra clasificación según su naturaleza peptídica o no. Resaltando que la administración de estos . . 18 .