Documento de Consenso SEMERGEN-SEA

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Abordaje común

del paciente dislipémico

Documen to de C onsenso SEMERGEN-SEA Abor daje c omún del pacient e dislipémic o

FUNDACIÓNESPAÑOLA DEARTERIOSCLEROSIS

SOCIEDADESPAÑOLA DEARTERIOSCLEROSIS

FUNDACIÓNESPAÑOLA DEARTERIOSCLEROSIS SOCIEDADESPAÑOLA DEARTERIOSCLEROSIS

Con la colaboración de:

05-2012-EZT-2010-E-5217-B (creado: Mayo 2010) Item number 47359

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EDICOMPLET

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CAPÍTULO 1. Definición, clasificación, detección y

diagnóstico de las hiperlipemias... 9

CAPÍTULO 2. Estudio del paciente dislipémico: evaluación clínica, diagnóstico de laboratorio e índices

aterogénicos ... 15

CAPÍTULO 3. Estratificación del RCV (SCORE), prioridades en prevención de la ECV y establecimiento de

objetivos terapéuticos... 31

CAPÍTULO 4. Intervención para la consecución de objetivos en función de los niveles de lípidos, riesgo cardiovascular y enfermedad cardiovascular

establecida... 41

CAPÍTULO 5. Manejo del paciente con

hipercolesterolemia en prevención primaria... 51

CAPÍTULO 6. Manejo del paciente con

hipercolesterolemia en prevención secundaria... 67

CAPÍTULO 7. Manejo del paciente con hiperlipemias primarias... 79

CAPÍTULO 8. Manejo del paciente con dislipemia

secundaria ... 89

CAPÍTULO 9. Manejo global del paciente con

hipertrigliceridemia... 101

CAPÍTULO 10. Manejo del paciente con hiperlipemia mixta ... 115

CAPÍTULO 11. Manejo del paciente con hiperlipemias en situaciones especiales (nefropatías, VIH,

ancianos, embarazadas)... 123 CAPÍTULO 12. Riesgo residual. Terapia combinada ... 139

CAPÍTULO 13. De la investigación a la práctica

clínica... 151

CAPÍTULO 14. Criterios de derivación a las Unidades de Lípidos. Mapa de Unidades de Lípidos... 171

Índice

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Documento de Consenso SEMERGEN-SEA ABORDAJE COMÚN DEL PACIENTE DISLIPÉMICO

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Coordinadores

Ángel Díaz Rodríguez

Médico de familia. Centro de Salud Bembibre. León.

Coordinador del Grupo de Trabajo de Lípidos de SEMERGEN.

Jesús Millán Núñez-Cortés

Catedrático-Jefe de Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Universidad Complutense. Madrid.

Presidente de la Sociedad Española de Arteriosclerosis.

Autores

Artemio Álvarez Cosmea

Centro de Salud Ventanielles-Colloto. Oviedo. Asturias.

Miembro de la Sociedad Española de Arteriosclerosis.

Ángel Brea Hernando

Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna.

Hospital San Pedro. Logroño. La Rioja.

Serafín de Abajo Olea

Médico de familia. Centro de Salud de San Andrés de Rabanedo.

León.

Profesor asociado de la Universidad de León.

Miembro del Grupo de Trabajo de Lípidos de SEMERGEN.

Ángel Díaz Rodríguez

Médico de Familia. Centro de Salud Bembibre. León.

Coordinador del Grupo de Trabajo de Lípidos de SEMERGEN.

David Fierro González

Médico de familia. Centro de Salud de Bembibre. León.

Francisco Javier García-Norro Herreros

Médico de familia. Centro de Salud de Condesa. León.

Isidro López Rodríguez

Médico de familia. Centro de Salud de Begonte. Lugo.

Alipio Mangas Rojas

Servicio de Medicina Interna.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.

Profesor Titular de la Universidad de Cádiz.

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Josefa María Panisello Royo

Especialista en Medicina Interna.

Unidad de Lípidos y Arterioesclerosis.

Clínica Corachán. Barcelona.

Profesora de la Universidad de Barcelona.

Fundación para el Fomento de la Salud.

Juan Pedro-Botet Montoya

Unidad de Lípidos y Riesgo Cardiovascular.

Hospital del Mar. Barcelona.

Catedrático de Medicina de la Universidad de Barcelona.

Xavier Pintó Sala

Unidad Funcional de Lípidos y Riesgo Vascular.

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Bellvitge.

Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

José Puzo Foncillas

Hospital San Jorge. Huesca.

Luis Alberto Rodríguez Arroyo

Médico de familia. Gerencia de Atención Primaria El Bierzo. León.

Adalberto Serrano Cumplido

Médico de familia. Centro de Salud Repélega.

Portugalete. Vizcaya.

Rocío Toro Cebada

Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de la Montaña. Cádiz.

Coordinador editorial

Federico E. Pérez Agudo

Médico de familia. Equipo de Atención Primaria Madrid 5.

Profesor Honorífico de la Facultad de Medicina.

Universidad de Alcalá. Madrid.

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Prólogo

Para ambas Sociedades Científicas, a las que representamos en este momento, es un motivo de profunda satisfacción poner a disposición de los profesionales el presente Documento de Con- senso.

Encierra, en sí mismo, el esfuerzo compartido de ambas Sociedades con el objetivo principal de servir a la mejora continua de nuestra asistencia sanitaria, y -aún más allá- contribuir con dicho esfuerzo a la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular, señalando la forma y modo de abordar los problemas del riesgo cardiovascular asociado a las dislipemias.

No se trata de un documento más, sino de una iniciativa singular. Por vez primera, el marco de la atención primaria y de la atención especializada se unen para ofrecer una visión compartida del problema y de las soluciones, haciéndose eco de las mayores y mejores evidencias científicas en este campo, proporcionando un instrumento educativo y pragmático que propone actuaciones homogéneas de los médicos en la gestión de las alteraciones lipídicas. Por lo tanto, este documento ha de ser premonitorio de que, conseguida la visión unitaria del problema, en la práctica clínica el abordaje del mismo también va a ser común y con una visión integradora entre la aten- ción primaria y especializada que garantice la continuidad asistencial.

Este documento, además de proporcionar a los clínicos un método de actualización de cono- cimientos y de formación postgrado, surge con una vocación eminentemente práctica para el manejo de las dislipemias y la toma de decisiones orientada a la consecución de objetivos terapéuti- cos, independientemente del nivel asistencial en el que se encuentre el paciente.

Queremos agradecer a los distintos autores, miembros destacados de ambas Sociedades, su colaboración, esfuerzo y dedicación, así como su didactismo, su capacidad de síntesis de los problemas y su valiosa aportación científica. Y no queremos dejar de señalar la ayuda que, desde una independencia y respeto absoluto, ha brindado MSD para que nuestras Sociedades manifiesten el orgullo de haber podido realizar una obra conjunta.

Se trata de un Documento de Consenso que nos atrevemos a señalar como esperado por la comunidad científica española. Confiamos en no defraudar las expectativas que hemos puesto en este trabajo y que se pueden resumir en una: hacer que este documento se transforme en la piedra angular para el manejo de las dislipemias en nuestro medio.

Por último, esperamos que el lector encuentre en este Documento de Consenso un instrumento útil para su formación continuada y su práctica clínica habitual en el manejo integral de las dislipemias, para que el grado de control de los pacientes de alto riesgo sea cada vez mayor, con lo que contribuiremos en el futuro a disminuir la carga y el impacto de la enfermedad cardiovascular en nuestro país.

Jesús Millán Núñez-Cortés Ángel Díaz Rodríguez Presidente de la SEA Coordinador de Lípidos SEMERGEN

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1.Definición

Se considera HIPERLIPEMIA o HIPERLIPO- PROTEINEMIA (HLP) a la elevación plasmática de las concentraciones del colesterol total (CT), de triglicéridos (TG) o de ambos, superiores a los valores normales de la población general, y tomando como punto de corte el per- centil 90 ó 95 de ella^1-3.

Sin embargo, no es fácil establecer unos límites a partir de los cuales consideramos elevación, ya que en primer lugar, existen muy amplias variaciones poblacionales, y por otro lado, aunque la hiperlipemia tiene una relación causal con la arteriosclerosis, tampo- co existe un umbral claro bien definido que

distinga a nivel individual entre bajo y alto riesgo.

La HLP más frecuente suele ser debida a un incremento de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y en menor medida de lipo- proteínas de muy baja densidad ( VLDL), de quilomicrones, o a un descenso de las lipopro- teínas de alta densidad (c-HDL).

Siguiendo las recomendaciones de la So- ciedad Española de Medicina de Familia (semFYC)¹y la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN)², los criterios de definición de las hiperlipemias quedan re- flejados en la Tabla 1.1, siendo los dinteles a considerar de forma práctica los siguientes: 1.

Hipercolesterolemia: CT ≥ 200 mg/dl (preven-

Definición, clasificación, detección y

diagnóstico de las hiperlipemias

Artemio Álvarez Cosmea

Centro de Salud Ventanielles-Colloto.

Oviedo. Asturias.

Miembro de la SEA.

Tabla 1.1 Criterios definición de hiperlipemias

COLESTEROL TOTAL TRIGLICÉRIDOS Normocolesterolemia < 200 mg/dl

(< 5,18 mmol/l)

Hipercolesterolemia límite 200-249 mg/dl < 200 mg/dl

(5,18-6,45 mmol/l) (2,27 mmol/l)

Hipercolesterolemia definida Prevención primaria:

≥ 250 mg/dl (≥ 6,48 mmol/l)

Prevención secundaria/diabetes: < 200 mg/dl

≥ 200 mg/dl (≥ 5,18 mmol/l) (< 2,27 mmol/l)

Hipertrigliceridemia < 200 mg/dl (< 5,18 mmol/l) ≥ 200 mg/dl (≥ 2,3 mmol/l) Hiperlipemia mixta ≥ 200 mg/dl (< 5,18 mmol/l) ≥ 200 mg/dl (≥ 2,3 mmol/l) Modificada de Mantilla Morato T, Álvarez Cosmea A, Blasco Valle M, Lago Deibe F, LLor Vila C, Maiquès Galán A, et al.

Manejo de las dislipemias en Atención Primaria. Grupo de Trabajo de dislipemias de la semFYC.2ª ed. Barcelona:

semfyc ediciones 2007.

Modificada de Díaz Rodríguez A, Brenes Bermúdez FJ, Bonet Ivars V, Carrasco Carrasco E, Comas Samper JM, De la Cruz Marcos R, et al. Dislipemias. Documentos Clínicos SEMERGEN. Madrid: EDICOMPLET 2009.

Capítulo 1

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ción secundaria y diabetes) y CT ≥ 250 mg/dl (prevención primaria). 2. Hipertrigliceridemia:

TG ≥ 200 mg/dl. 3. Hiperlipemia mixta: CT ≥ 200 mg/dl y TG ≥ 200 mg/dl.

2.Clasificación de las hiperlipemias

Aunque una de las primeras clasificaciones de las hiperlipemias fue la de Fredrickson (1963), y posteriormente modificada por un comité de expertos de la OMS (1970), utilizando la electroforesis de las lipoproteínas, teniendo en cuenta el tipo de lipoproteínas y el lípido aumentado, no se utiliza mucho en el momento actual, ya que no permite distinguir entre HLP primarias y secundarias y además no tiene en cuenta los mecanismos fisiopato- lógicos de la HLP³.

De forma práctica, podemos utilizar una clasificación SIMPLIFICADA de las HLP, teniendo en cuenta los conceptos de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, así como su combi- nación (mixta).

Sin embargo a la vista de los conocimien- tos actuales, la clasificación más adecuada es aquélla que distingue 2 grandes grupos, en base a la etiopatogenia de la alteración lipídi- ca: PRIMARIAS (sin causa evidente) y SECUN- DARIAS (a proceso o enfermedad subyacen- te).

2.1.Hiperlipemias primarias

Las hiperlipemias primarias tienen carácter hereditario y son causadas por defectos enzi- máticos o de receptores que intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas. La clasifica- ción más aceptada es la etiopatogénica^1,3 ( Tabla 1.2). Todas ellas se acompañan de un elevado riesgo cardiovascular.

En los apartados posteriores correspon- dientes se señalan las características funda- mentales de las mismas, así como las singulari- dades en lo relativo a su diagnóstico y tratamiento.

Las hiperlipemias primaria suponen, tanto para la atención primaria como para la especializada, un reto en lo referente a su de- tección. La razón es doble: por una parte el Documento de Consenso SEMERGEN-SEA

ABORDAJE COMÚN DEL PACIENTE DISLIPÉMICO

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Tabla 1.2 Clasificación etiopatogénica de las hiperlipemias primarias

GENOTIPO FENOTIPO CT TG HERENCIA DEFECTO FRECUENCIA RCV Heterocigoto Hipercolesterolemia

IIa ·· N Dominante r-c-LDL 1-2/1.000

+++++

familiar monogénica Homocigoto

1/1.000.000 Hipercolesterolemia

IIa · N Poligénica No conocido 5/100 ++

poligénica

Heterocigoto Hipertrigliceridemia

IV N ó ‚ · Dominante No conocido 1/100

0 ó +

familiar Homocigoto

2/1.000 Heterocigoto Hiperlipemia familiar

IIa, IIb, IV N ó · N ó · Dominante No conocido 1/100

combinada Homocigoto +++

3-5/1.000 Disbetalipoproteinemia

III · · Recesiva Apo E 1/2.000-5.000 +++

familiar

Hiperquilomicronemia I, V N ··· Recesiva ‚Apo C-II‚LPL 1/1.000.000 0 Hiperalfalipoproteinemia

IIa · N Dominante ·Apo A-I 1/000 __

poligénica ‚PTEC

CT: colesterol total; TG: triglicéridos; r-c-LDL: receptor de c-LDL; RCV: riesgo cardiovascular; LPL: lipoproteinlipasa;

PTEC: proteína transportadora de ésteres de colesterol; Apo: apolipoproteína.

Modificada de Mantilla Morato T, Álvarez Cosmea A, Blasco Valle M, Lago Deibe F, LLor Vila C, Maiquès Galán A, et al.

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incremento del riesgo cardiovascular asociado a las mismas, y -adicionalmente- el hecho de que afecten a varios miembros de una misma familia, por su carácter genético y hereditario.

2.2.Hiperlipemias secundarias

Se trata de hiperlipemias debidas a dis- tintas enfermedades, situaciones clínicas o fármacos; su interés radica en su relación con el riesgo cardiovascular y que en el tratamiento va a ser prioritario el de la enfermedad o situación de base⁴. En la Tabla 1.3 quedan reflejadas las causas más frecuentes de hiperlipemias secundarias a procesos clíni- cos, así como el tipo de hiperlipemia que presentan^1,4,5. Por otro lado, debemos desta- car el papel de los fármacos, ya que muchos de ellos van a alterar el metabolismo lipídico, compartiendo mecanismos fisiopatológicos con otros procesos médicos; en la Tabla 1.4, se describen los más importantes en la prác- tica clínica.

3.Detección y diagnóstico

Aunque algunas guías de dislipemias reco- miendan realizar una determinación de lípidos a todas las personas mayores de 20 años (NCEP III)⁶o varones > 40 años y mujeres > 50 años o posmenopáusicas (guía canadiense 2009)⁷, en España, siguiendo las recomendaciones del Programa de Actividades Preventi- vas y Promoción de la Salud (PAPPS)⁸de la semFYC, consideramos que se debe realizar un cribado de colesterol total de forma oportunista en las consultas de atención primaria, en población general, al menos una vez en varones antes de los 35 años de edad y en las mujeres antes de los 45 años; posteriormente se determinará cada 5 ó 6 años hasta los 75 años.

En personas mayores de 75 años, se debe realizar una analítica de colesterol, si no tienen una determinación previa.

Por otro lado, existe consenso de que debemos realizar un perfil lipídico, independientemente de la edad, si presenta antecedentes fa-

Tabla 1.3 Princiales enfermedades causantes de hiperlipemias secundarias

CAUSAS TIPO HIPERLIPEMIA

Enfermedades endocrinas y del metabolismo

Diabetes Hipertrigliceridemia/mixta

Obesidad Hipertrigliceridemia/mixta

Hipotiroidismo Hipercolesterolemia

Síndrome de Cushing Hipercolesterolemia

Síndrome de ovario poliquístico Hipertrigliceridemia

Hiperuricemia/gota Hipertrigliceridemia

Enfermedades hepato-biliares

Insuficiencia hepática Hipertrigliceridemia

Colestasis Hipercolesterolemia

Enfermedades renales

Insuficiencia renal crónica Hipertrigliceridemia

Síndrome nefrótico Hipercolesterolemia

Trasplante renal Hiperlipemia mixta

Otras causas

Anorexia nerviosa Hipercolesterolemia

Lupus eritematoso Hipertrigliceridemia

Porfiria Hipercolesterolemia

Embarazo y lactancia Hipertrigliceridemia/hipercolesterolemia

SIDA Hipertrigliceridemia

Modificada de Mantilla Morato T, Álvarez Cosmea A, Blasco Valle M, Lago Deibe F, LLor Vila C, Maiquès Galán A, et al.

Modificada de De Miguel Yanes JM. Hiperlipemias secundarias. Clasificaciones. Factores etiopatogénicos. Valoración diagnóstica. Medicine 2008;10:1242-5.

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miliares de hiperlipemia o enfermedad cardiovascular precoz, signos que sugieran hiperlipemia (xantomas, xantelasmas, arco corneal precoz, etc.) y cualquier otro factor de riesgo cardiovascular como HTA, diabetes, obesidad y tabaco.

Respecto al DIAGNÓSTICO de hiperlipemia, realizaremos una determinación de la concen- tración de lípidos circulantes; esta concentra- ción va a depender de numerosos factores, tanto del propio individuo como de la muestra de sangre (preanalíticos), así como del método analítico empleado (analíticos)^9-11.

Por todo ello se considera necesario disponer de al menos 2 determinaciones lipídicas diferentes previas al diagnóstico, separadas por un intervalo superior a 1 semana e inferior a los 3 meses y en caso de diferencias mayores de 25% para CT o del 65% para los TG, se de- bería de realizar una tercera muestra; se utili- zará la media de las 2 determinaciones para la toma de decisiones.

Con respecto al cálculo de c-LDL, y dado que es el parámetro fundamental en la clasifica- ción, tratamiento y seguimiento de los pacien-

tes hiperlipémicos, se utiliza la fórmula de Frie- dewald: c-LDL= colesterol total - (colesterol HDL + triglicéridos/5) mg/dl. Sin embargo, debemos de tener en cuenta que esta fórmula puede no ser correcta en caso de hipertrigliceridemias superiores a 400 mg/dl, disbetalipoproteinemia y otras enfermedades (hepatopatías, nefropatías e incluso en algunos casos de diabetes).

Así, incluso en los casos en que se puede aplicar la fórmula, podemos estar subestiman- do el verdadero valor de c-LDL en más del 10%, en el 10-15% de las muestras con TG entre 50 y 200 mg/dl, en el 25% de las muestras con TG entre 200 y 300 mg/dl y en casi el 50% de las muestras con TG entre 300 y 400 mg/dl¹¹.

Una vez confirmados los niveles aumenta- dos de la concentración de lípidos, se debe realizar un estudio completo (capítulo 2), en base a la clasificación en hiperlipemias primarias y secundarias, así como la valoración del riesgo cardiovascular individual, que va a mar- car el tipo de tratamiento, grado de control y seguimiento del paciente hiperlipémico.

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Tabla 1.4 Fármacos y alteraciones lipídicas secundarias FÁRMACOS

Anticonceptivos orales Hipertrigliceridemia

Estrógenos Hipertrigliceridemia

Prostágenos Hipercolesterolemia

Anabolizantes Hipercolesterolemia

Diuréticos Hipertrigliceridemia/hipercolesterolemia

Betabloqueantes Hipertrigliceridemia

Corticoides Hipercolesterolemia/mixta

Retinoides Hipertrigliceridemia/hipercolesterolemia

Ciclosporina, azatioprina Hipercolesterolemia

Inhibidores de proteasas Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia

Carbamazepina, fenitoína Hipercolesterolemia

Ácido valproico Hipertrigliceridemia

Clozapina, olanzapina Hipertrigliceridemia/hipercolesterolemia Modificada de Mantilla Morato T, Álvarez Cosmea A, Blasco Valle M, Lago Deibe F, LLor Vila C, Maiquès Galán A, et al.

Modificada de Rubiés-Prat J, Pedro-Botet J. Hiperlipoproteinemias secundarias. En: Merino Sánchez J, coordinador.

Arteriosclerosis en Atención Primaria. Barcelona: Scientific Communication. Management (SCM) 2003:48-63.

Modificada de De Miguel Yanes JM. Hiperlipemias secundarias. Clasificaciones. Factores etiopatogénicos. Valoración diagnóstica. Medicine 2008;10:1242-5.

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Bibliografía

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2. Díaz Rodríguez A, Brenes Bermúdez FJ, Bonet Ivars V, Carrasco Carrasco E, Comas Samper JM, De la Cruz Marcos R, et al. Disli- pemias. Documentos Clínicos SEMERGEN.

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3. López Miranda J, Fuentes F, Pérez Jiménez F.

Clasificación, manifestaciones clínicas gené- ricas, detección y diagnóstico de las dislipemias. En: Merino Sánchez J, coordinador. Ar- teriosclerosis en Atención Primaria. Barcelo- na: Scientific Communication Management (SCM) 2003: 7-24.

4. Rubiés-Prat J, Pedro-Botet J. Hiperlipoprotei- nemias secundarias. En: Merino Sánchez J, coordinador. Arteriosclerosis en Atención Primaria. Barcelona: Scientific Communica- tion Management (SCM) 2003:48-63.

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9.Rifai N, Dufour R, Cooper GR. Preanalytical Variation in Lipid, Lipoprotein, and Apolipo- protein Testing. En: Rifai N,Warnick GR, Do- miniczack MH editores. Handbook of lipoprotein testing. 2º ed. Washington: AACC Press 2000: 161-180.

10.Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Protocolo para la estan- darización de la fase preanalítica en la medi- ción de lípidos y lipoproteínas. Química Clí- nica 2004; 23:137-140.

11.Méndez González J, Martín Campos J, Ordó- ñez Llanos J. El laboratorio clínico y las dislipemias. Endocrinol Nutr 2008; 55:89-96.

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Una de las actividades más habituales en las consultas de atención primaria, por la prevalencia de la entidad, es el diagnóstico y la evaluación clínica de un paciente con altera- ción en los lípidos sanguíneos. Por ello, debemos actuar con una adecuada utilización de los elementos diagnósticos que nos permita identificar y clasificar a la dislipemia de forma correcta y precisa para su posterior tratamien- to¹.

En la mayoría de las ocasiones el diagnós- tico de la dislipemia se realiza por una deter- minación oportunista, en un examen de salud, de empresa o bien por la analítica realizada como exploración complementaria a otro pro-

ceso patológico. La realización de determinaciones analíticas de "screening" en la búsque- da de alteraciones de los lípidos sanguíneos está ampliamente admitida y recomendada por su adecuada relación coste-beneficio^2-4. Menos frecuentemente las alteraciones de los lípidos se diagnostican por la existencia de estigmas cutáneos de dislipemia genética como el arco corneal, y/o los diversos tipos de xantomas.

Por otro lado, en otro grupo de pacientes, la dislipemia se pone en evidencia tras la apa- rición de un episodio cardiovascular, sin que exista ningún antecedente personal o familiar de esta alteración metabólica que ha sido la causa del evento^5-8(Figura 2.1).

1.Evaluación clínica de un paciente con dislipemia

Ante un paciente con alteración de los lípi- dos sanguíneos deberemos realizar un abordaje clínico que se sintetiza en los siguientes as- pectos (Figuras 2.2 y 2.3):

1. Historia clínica. Es imprescindible realizar una anamnesis detallada sobre los antecedentes personales y familiares del paciente para descartar situaciones que confieran al paciente un riesgo cardiovascular mayor que el de la población general. En particular se interrogará sobre antecedentes personales de enfermedad cardiovascular y sobre la aparición de eventos cardiovascu-

Estudio del paciente dislipémico: evaluación clínica, diagnóstico de laboratorio e índices aterogénicos

José Puzo Foncillas

Hospital San Jorge. Huesca.

Miembro de la SEA.

Figura 2.1. Incidencia de diferentes anomalías de los lípidos en hombres con cardiopatía isquémica (antes de los 60 años). Sólo el 12,5% tuvieron lípidos normales en este estudio.

Genest J Jr, Jenner JL, McNamara JR, Ordovas JM, Silberman SR, Wilson PWF, et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein(a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1992;19:792-802.

Capítulo 2

LP(a) ELEVADA LDL ELEVADO

HDL BAJO

NORMAL APOB ELEVADO TG ELEVADOS

ALTERACIÓN MIXTA

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16

Figura 2.2.Esquema del estudio del paciente dislipémico.

Figura 2.3.Listado de la evaluación clínica completa de un paicente con dislipemia.

Díaz Rodríguez A, Brenes Bermúdez FJ, Bonet Ivars V, Carrasco Carrasco E, Comas Samper JM, De la Cruz Marcos R, et al. Dislipemias. Documentos Clínicos SEMERGEN. Madrid: EDICOMPLET 2009.

1. Historia clínica a. Anamnesis

I. Antecedentes familiares de dislipemia y de ECV prematura.

II. Antecedentes personales.

Análisis de la alteración lipídica 1. Presencia de ECV o pancreatitis.

2. Presencia de otros FRCV convencionales.

3. Características de la dislipemia a. Grado de intensidad.

b. Edad de diagnóstico.

c. Respuesta al tratamiento.

4. Hábitos dietéticos.

5. Actividad física.

6. Consumo de tabaco y alcohol.

b. Exploración física

I. Presión arterial, frecuencia cardiaca, peso, talla, cálculo del IMC, perímetro de la cintura abdominal, auscultación cardiaca y de soplos vasculares, exploración de pulsos, búsqueda de xantomas y xantelasmas, bocio.

c. Estudios complementarios a. Analítica

I. Hemograma.

II. Bioquímica.

1. Perfil lipídico (colesterol total, c-LDL, c-HDL y triglicéridos).

2. Glucemia, creatinina, ácido úrico, transaminasas y GGT.

3. Sistemático de orina (con microalbuminuria en diabéticos).

4. Se solicitará TSH en:

a. Sospecha clínica de hipotiroidismo.

b. Pacientes con colesterol > 300 mg/dl.

c. Sospecha clínica de disbetalipoproteinemia.

d. Diabéticos.

e. Hipercolesterolemia de aparición en pacientes > 50 años con valores previos normales.

f. Mala respuesta al tratamiento.

g. Desarrollo de miopatía con estatinas.

5. Se solicitará CPK en caso de mialgias.

b. ECG (valoración de HVI, signos de isquemia, bloqueos de rama, arritmias, etc.).

c. Búsqueda de arteriopatía subclínica:

I. Realización del índice tobillo/brazo (patológico si < 0,9), siendo recomendable su

determinación en diabéticos y pacientes > 50 años con RCV (SCORE) 3-4%, especialmente si son fumadores.

II. Ecografía carotídea (si está disponible).

Caracterizar la alteración fisiopatológica

concreta

Establecer el fenotipo

Evaluar el riesgo asociado a la

dislipemia Descartar

hiperlipemia secundaria Confirmar la

dislipemia

Historia clínica

Toma de decisiones terapéuticas

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lares en parientes de primer grado < 55 años en hombres y < 65 años en mujeres.

También sobre antecedentes familiares de alteraciones lipídicas en parientes de primer grado, con el fin de descartar hiperlipi- demias congénitas aterogénicas (HF, hiperlipemia familiar combinada y disbetalipoproteinemia).

Exploración física. Con especial relevancia se observará la existencia de estigmas cu- táneos de dislipemias, alteraciones de los pulsos arteriales, presión arterial, peso y talla e índice de masa corporal (IMC), perí- metro de la cintura abdominal. Electrocar- diograma (ECG).

Valorar la realización de una prueba índice tobillo-brazo (ITB) en las personas con riesgo intermedio.

2. Confirmar la dislipemia, teniendo en cuenta los factores preanalíticos que se detalla- rán posteriormente.

3. Descartar la existencia de una hiperlipemia secundaria: diabetes mellitus, hipotiroidismo, nefropatía, hepatopatías, dietas abe- rrantes, consumo de alcohol y fármacos.

En todos los casos se debe realizar la medida de la concentración de glucosa, creatinina, enzimas hepáticas, acido úrico y hormonas tiroideas. La proteinuria tam- bién debe ser excluida, porque el síndrome nefrótico puede inducir pronunciada hipercolesterolemia.

4. Si es primaria establecer el fenotipo, y si es posible caracterizar la alteración genética fisiopatológica concreta.

5. Evaluar el riesgo asociado a la dislipemia:

a. Determinar la concentración de lípidos e índices aterogénicos (ver a continua- ción).

b. Detectar otros factores de riesgo y la existencia de manifestaciones de aterosclerosis previa.

c. Calcular el riesgo cardiovascular.

6. Toma de decisiones terapéuticas.

1.2.Estudio del metabolismo lipídico básico

Para valorar el metabolismo lipídico deben determinarse cuatro magnitudes bioquímicas principales, que constituyen el perfil lipídico

básico. Éstas son el colesterol total (CT), los tri- glicéridos, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y el colesterol de lipo- proteínas de alta densidad (c-HDL)⁹. El c-LDL se determina mediante un cálculo matemático, empleando la fórmula de Friedewald¹⁰:

c-LDL = CT - [c-HDL + triglicéridos/5] (en mg/dl) (si los valores se expresan en mmol/l los trigli- céridos se dividen por 2,21 en lugar de por 5)

Esta fórmula no puede aplicarse cuando las concentraciones de triglicéridos son altas, en particular cuando superan los 400 mg/dl.

En estos casos se puede utilizar el colesterol no HDL (c-no HDL), que es la suma del colesterol vehiculizado por partículas aterogénicas, esto es VLDL + LDL + IDL y otros remanentes.

Se calcula con la siguiente fórmula: c-no HDL = CT - c-HDL.

Posteriormente se detallarán otras determinaciones y cocientes de mayor complejidad para la evaluación del paciente con alteración del metabolismo lipídico⁹.

2.Consideraciones al diagnóstico de las dislipemias

La dislipemia es una patología usualmente asintomática que suele detectarse y diagnosti- carse gracias a las pruebas de laboratorio. La importancia de las mismas, como se explica en otros capítulos, es su relación con la patología vascular. Las elevaciones de la concentración del c-LDL y los descensos del c-HDL constituyen un factor de riesgo mayor para el desarrollo de aterosclerosis. Por estos motivos se hace indispensable disponer de métodos normali- zados para la medición de las diferentes magnitudes lipídicas, que permitan realizar un correcto diagnóstico y utilizar con seguridad los valores obtenidos en el laboratorio para las decisiones de intervención en nuestros pacientes¹¹.

Por otro lado, actualmente en la asistencia sanitaria precisamos métodos diagnósticos que ofrezcan resultados transferibles entre distintos laboratorios. Esto tiene especial rele-

(18)

vancia cuando se utilizan valores discriminan- tes fijos, para tomar decisiones, como en el diagnóstico y seguimiento de las dislipemias.

Para facilitar la transferibilidad de los resultados, hay que conseguir que las condiciones que preceden al análisis y que afectan al paciente y a la muestra sean repetibles a lo largo del tiempo en un mismo laboratorio, y reproducibles entre distintos laboratorios.

Para lograrlo, los centros de salud, las unidades hospitalarias y los laboratorios clínicos deberían utilizar los mismos criterios de control de la calidad en todas las fases del proceso diagnóstico.

Una cuestión de gran importancia en el momento de considerar la concentración de lí- pidos en un individuo concreto es el conoci- miento de sus fuentes de variabilidad, y en consecuencia la posibilidad de que el resultado obtenido no represente fielmente y con precisión su metabolismo lipídico real y que las anomalías que podamos encontrar no se deban a una situación patológica que deba- mos tratar. Como todas las mediciones de laboratorio, las de las concentraciones de lípidos están sometidas a tres tipos de fuentes de va- riación: la variabilidad preanalítica, la analítica y la postanalítica¹¹.

2.1.Fase preanalítica

La fase preanalítica incluye todos los procesos que van desde el momento en que se

decide realizar el estudio lipídico hasta que la muestra, ya preparada, entra en la fase analíti- ca.

Es una fase tan decisiva como las otras ya que los factores que inciden en ella afectan de forma trascendental a los resultados. Dentro de ésta encontramos la variabilidad biológica.

Ésta se suele dividir en intraindividual e interindividual (Figura 2.4).

Variabilidad biológica intraindividual La variabilidad biológica intraindividual se define como las variaciones de cualquier magnitud bioquímica en un individuo debidas a la homeostasis; su influencia se reduce al determinar la magnitud bioquímica en varios espe- címenes obtenidos del individuo durante un periodo de tiempo determinado. Los coeficien- tes de variación biológicos intraindividuales publicados para los lípidos son altos, debién- dose reducir lo máximo posible para que pueda estimarse con fiabilidad el riesgo cardiovascular (Tabla 2.1).

Por ello, la determinación en una sola oca- sión es insuficiente para poder establecer las concentraciones habituales en el paciente, re- comendándose antes de tomar una decisión, la extracción de dos especímenes de sangre como mínimo, con un intervalo de una o dos semanas intentando mantener las mismas condiciones preanalíticas controlables durante este tiempo^12,13.

18

Figura 2.4.Rango de valores medidos resultado de la variabilidad biológica.

VARIACIÓN

BIOLÓGICA INTRAINDIVIDUAL INTERINDIVIDUAL

RANGO

RESULTADOS RANGOS

INDIVIDUALES

MEDIAS GRUPOS

POBLACIONALES

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Variabilidad biológica interindividual Por variabilidad interindividual se entiende las variaciones observables entre los diferentes individuos. Es una consecuencia de los factores genéticos y de los factores ligados al sexo, a la raza, a la edad, a los hábitos de comportamiento (dietéticos, de actividad física, etc.), a las interacciones ambientales y a los diferentes estados fisiológicos. Para estandarizar estos factores se recomienda que el individuo no modifique sus hábitos de comportamiento en las dos semanas previas a la extracción.

Pueden incrementar esta variabilidad¹⁴: a) Ayuno. La ingesta de alimentos afecta de manera importante a las concentraciones de los lípidos séricos. Los triglicéridos pueden alcanzar 10 veces más su valor inicial tras una comida rica en grasas y deberán transcurrir 12 horas para volver a los valores iniciales. Las concentraciones de colesterol se ven poco afectadas por el ayuno, no obstante reflejan las tendencias alimentarias a largo plazo y en algunos pacientes también se pueden ver afectadas por las comidas recientes. Por otra parte, el consenso español para el control de la colesterolemia recomienda que el diagnósti- co de la elevación del colesterol se base en dos determinaciones en ayunas de 12-14 horas separadas por un intervalo de 1-3 semanas. Por todo ello, el ayuno previo de 12-14 horas es indispensable para la medida de los lípidos y lipoproteínas, aunque eventualmente y sólo para el cribado, las medidas de colesterol y colesterol de HDL (c-HDL) se pueden realizar utilizando muestras que no han cumplido con el ayuno¹⁵.

b) Ejercicio. El ejercicio ejerce un efecto preventivo en la progresión de la aterosclerosis coronaria, posiblemente por alterar el perfil lipoproteico. Disminuye las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol de LDL (c- LDL) y apolipoproteína B (Apo B), e incrementa las de c-HDL y apolipoproteína A-I (Apo A-I), siendo la magnitud de estos cambios dependiente de la intensidad y del tipo de ejercicio.

Por ello, se recomienda que los individuos mantengan los niveles de ejercicio usuales en los días previos a la extracción, debiéndose evitar los ejercicios vigorosos las 24 horas anteriores a la recogida del espécimen de sangre.

c) Consumo de tabaco. El tabaquismo da lugar a concentraciones séricas más altas de triglicéridos y c-LDL, y más bajas de c-HDL y de Apo A-I, e incrementa la oxidación de las LDL.

d) Ingesta de alcohol. La ingesta modera- da induce incrementos en las concentraciones de c-HDL y Apo A-I. El consumo de etanol puede elevar la trigliceridemia aumentando la síntesis hepática de triglicéridos-VLDL, sin modificar la de Apo B.

e) Tratamientos farmacológicos. Diversos fármacos como los antihipertensivos (tiacidas, clortalidona, betabloqueantes), inmunosupre- sores (ciclosporina, tacrolimus, prednisona) y esteroides sexuales (estrógenos, progestáge- nos) pueden modificar el metabolismo de las lipoproteínas alterando sus concentraciones séricas. Por ello, sería recomendable suspender cualquier medicación no imprescindible, por lo menos un mes antes de la extracción, a menos Tabla 2.1 Variación biológica en las determinaciones de parámetros lipídicos

INTRAINDIVIDUAL INTERINDIVIDUAL

Magnitud biológica CVI(%) CVG(%)

Colesterol 6,00 15,20

Triglicéridos 21,00 37,20

HDL colesterol 7,10 19,70

LDL colesterol 8,30 25,70

Apolipoproteína AI 6,50 13,80

Apolipoproteína B 6,90 22,80

Lipoproteína(a) 8,50 85,80

Homocisteína 7,70 29,90

http://www.seqc.es/es/Publicaciones/2/9/Comision_de_Lipoproteinas_y_enfermedades_vasculares_- _Documentos_definitivos/

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que deseemos conocer su efecto sobre las concentraciones de lípidos del paciente.

f ) Diversas enfermedades. Endocrinas, me- tabólicas, renales y hepáticas como la diabetes mellitus, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, insuficiencia renal, etc. pueden inducir alteraciones secundarias de los lípidos. También las in- fecciones y las inflamaciones causan dislipemias con incrementos de los triglicéridos y de la lipo- proteína(a) y descensos de colesterol y c-HDL.

Para reducir este efecto, se recomienda que la valoración del riesgo individual se haga preferiblemente en sujetos supuestamente sanos, o en procesos agudos, después de transcurrir un tiempo desde la curación o la recuperación.

g) Infarto agudo de miocardio. Se asocia con disminuciones de los lípidos y aumento de la lipoproteína(a). Las concentraciones de los lípidos permanecen estables durante las 24 horas posteriores al infarto y luego disminu- yen gradualmente permaneciendo disminui- dos durante 6-8 semanas. Por ello, si se quie- ren reflejar los valores usuales de lípidos de una persona, el espécimen de sangre debe ser obtenido durante las primeras 24 horas posteriores al infarto o después de los tres meses.

h) Embarazo. El sistema endocrino está muy afectado durante el embarazo, alterando las concentraciones de diversas magnitudes bioquímicas, las lipídicas se incrementan signi- ficativamente principalmente en el segundo y tercer trimestre. Por ello, sólo serán valorables después de tres meses posparto o de 3 meses tras la suspensión de la lactancia.

Por todo ello se han de adoptar medidas preventivas para reducir y controlar la variabilidad preanalítica que, generalmente, en las magnitudes lipídicas es superior a la analítica.

Éstas son las recomendadas por la Sección de Lípidos y Riesgo Cardiovascular de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular¹¹:

1. El individuo debe mantener la dieta habitual y el peso estable durante las 2-3 semanas previas a la extracción.

2. Los niveles de ejercicio físico, consumo de tabaco e ingesta de alcohol no se modifi- carán durante las 2-3 semanas previas a la extracción.

3. Se deben evitar los ejercicios intensos las 24 horas previas a la extracción.

4. Se debería suspender cualquier medica- ción no imprescindible, por lo menos, un mes antes de la extracción.

5. El diagnóstico se hará preferiblemente en sujetos sin enfermedad en fase, o en proceso agudo. Hay que realizar las determinaciones después de transcurrir tres semanas tras una enfermedad intermitente o tres meses tras una enfermedad grave.

6. Para reflejar los valores usuales de lípidos de una persona tras un infarto agudo de miocardio, el espécimen de sangre debe ser obtenido durante las primeras 24 horas posteriores al infarto o después de los tres meses.

7. Los resultados obtenidos en una mujer embarazada sólo serán valorables tras la lactancia.

8. El ayuno previo de 12 a 14 horas es indispensable para el diagnóstico y seguimien- to de las dislipemias. Eventualmente, y sólo para el cribado, las medidas de colesterol y c-HDL se pueden realizar utilizando muestras de pacientes que no han realizado el ayuno previo.

9. Los cambios posturales pueden afectar a las concentraciones de los lípidos, por ello se debe realizar la extracción de sangre siempre con el paciente en la misma posición.

10. El torniquete no debe estar puesto más de 1 minuto durante la venopunción.

11. El espécimen de elección es el suero obtenido al centrifugar la sangre en condiciones refrigeradas, antes de que transcurran dos horas de su toma.

12. Lo ideal es realizar la medición el día de la extracción. Si no fuera posible, se puede conservar la muestra separada y preserva- da de la luz teniendo en cuenta los límites de estabilidad de la magnitud a medir.

13. Para establecer la concentración habitual de lípidos del paciente y antes de tomar una decisión, se debe realizar la extracción de dos muestras de sangre como mínimo, con un intervalo de una semana y considerar el valor medio.

2.2.Fase analítica

Como ya hemos dicho, la fase analítica o metrológica incluye todos los pasos necesarios Documento de Consenso SEMERGEN-SEA

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para realizar la medición, es decir, la metodolo- gía, los reactivos, la instrumentación y el mate- rial de calibración y control. Las fuentes de va- riación de esta fase se traducen en imprecisión e inexactitud o "sesgo" y se contemplan en el error analítico total¹⁶.

Imprecisión: error aleatorio

La imprecisión o error aleatorio se refiere a las variaciones que se obtienen al analizar re- petidamente una misma muestra, y se define como la desviación estándar o el coeficiente de variación de los resultados de un conjunto de medidas.

Inexactitud o sesgo: error sistemático La inexactitud se refiere a la diferencia entre el valor obtenido y el valor real o asigna- do y da cuenta del error sistemático. Este factor se calcula como la media de las diferencias entre el valor medido y el de referencia.

Error analítico total

En él intervienen los dos anteriores (error total = % sesgo + 1,96 CV total). En general, el error analítico total de las magnitudes bioquí- micas de utilidad clínica debe ser inferior al 10%. Están publicados los objetivos de calidad analíticos recomendados por el Grupo de Tra- bajo para la medida de lipoproteínas del Na- tional Cholesterol Education Program (NCEP)² (Tabla 2.2).

Las mediciones de la concentración de los diversos componentes del metabolismo lipídi- co son críticas, ya que los valores obtenidos en las mismas pueden suponer la toma de decisiones, incluso en ausencia de síntomas de enfermedad, para instaurar algún tipo de inter- vención con todas las implicaciones económi- cas y sanitarias que esto supone. Además, la

proporción de población potencialmente im- plicada en esta toma de decisiones con fines preventivos es elevada. Por estos motivos, en la práctica diaria, el laboratorio clínico debe utilizar para las medidas de lípidos y lipoprote- ínas, métodos recomendados validados frente a un método de referencia o definitivo, con el empleo de un patrón adecuado y estable, y que genere resultados fácilmente trazables y transferibles.

Por otra parte, además de su importancia como factor de riesgo de arteriosclerosis, las dislipemias pueden ser causa de otras patolo- gías como la pancreatitis aguda, en casos de hiperquilomicronemias, o de enfermedades carenciales, en casos de abetalipoproteinemia.

Todo este conjunto de circunstancias hace que sea necesario establecer unas pautas diri- gidas al correcto diagnóstico de las dislipemias, aprovechando al máximo los medios dis- ponibles y conociendo el conjunto de posibili- dades que se encuentran tras cada serie de resultados concretos.

A continuación indicamos cuál es la conducta más adecuada para el diagnóstico de los pacientes hiperlipémicos¹⁷.

2.3.Conducta general para el diagnóstico de una dislipemia

1. Tras detectar la presencia de concentraciones de colesterol sérico superiores a 200 mg/dl (5,2 mmol/l), comprobar la existencia de una dislipemia mediante determinaciones de colesterol, triglicéridos y colesterol de HDL, repetidas en 2 ocasiones separadas cada una de ellas por 3 semanas.

2. Descartar la presencia de otra alteración metabólica que pueda ser la responsable (dislipemia secundaria), o asociarse a la dislipemia presente.

Tabla 2.2 Objetivos de calidad analítica de las mediciones de lípidos y lipoproteínas

ERROR TOTAL INEXACTITUD IMPRECISIÓN

Colesterol < 8,9% ≤ 3% ≤ 3%

Triglicéridos < 15% ≤ 5% ≤ 5%

Colesterol HDL ≤ 13% ≤ 5% ≤ 4%

Colesterol LDL ≤ 12% ≤ 4% ≤ 4%

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

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3. En el caso de las dislipemias secundarias, establecer la fenocopia (expresión) que presenta (ver capítulo de definición y clasi- ficación de las dislipemias).

4. En el caso de las dislipemias primarias, establecer el fenotipo con que se expresa e in- tentar el diagnóstico genético de la misma.

A continuación se indica la secuencia de procedimientos analíticos (ordenados de menor a mayor complejidad) que pueden ser utilizados en el diagnóstico de las dislipemias.

2.4.Pruebas generales para el diagnóstico de las dislipemias

1. Determinación de la concentración de colesterol y de triglicéridos en suero.

2. Determinación de la concentración del colesterol de HDL.

3. Detección de la presencia de quilomicrones.

4. En el caso de la concentración de triglicéri- dos sea fisiológica, el colesterol de LDL puede ser estimado mediante la aplicación de la fórmula de Friedewald.

5. Cálculo del colesterol no-HDL. Muy útil en caso de hipertrigliceridemia.

2.5.Pruebas especiales para el diagnóstico de las dislipemias

6. Separación de quilomicrones, en caso de estar presentes.

7. Otras determinaciones que pueden ayudar al diagnóstico y caracterización de las dislipemias genéticas y a la valoración del riesgo cardiovascular como son: Apo A-I, Apo B, Lp (a), homocisteína, PCR ultrasensible.

8. Separación de VLDL por ultracentrifuga- ción (método de rutina) y obtención de las

concentraciones de colesterol correspon- dientes a las tres principales familias de li- poproteínas (VLDL, LDL y HDL). Cálculo del cociente entre las concentraciones de colesterol de VLDL y de triglicéridos. Si la VLDL es de composición normal, este cociente debe ser inferior a 0,30 en mg/dl (0,65 en mmol/l).

9. Técnicas de biología molecular como el genotipo de Apo E (disbetalipoproteinemia) y análisis de mutaciones para el diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar.

3.Índices aterogénicos

Independientemente del diagnóstico etio- patogénico de la alteración del metabolimo li- pídico que presenta el paciente, la estimación del riesgo cardiovascular, dependiente entre otros factores de sus niveles de lípidos, se ha convertido en la piedra angular de la preven- ción cardiovascular¹⁸. Las alteraciones del metabolismo lipoproteico son el principal factor y re- presentan alrededor del 50% del riesgo atribui- ble poblacional para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular¹⁹. A pesar de los conside- rables avances conseguidos en las últimas dé- cadas, subyace un acuerdo casi unánime entre la mayoría de epidemiólogos y clínicos de que la evaluación del riesgo coronario basado exclusivamente en el c-LDL no es óptima muy especialmente en los individuos de riesgo intermedio²⁰. En un intento de mejorar la predicción de la enfermedad cardiovascular se han definido varios índices o cocientes lipoproteicos, cuyo significado se revisa a continuación²¹(Tabla 2.3).

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Tabla 2.3 Cocientes lipoproteicos más comúnmente utilizados y valores indicativos de riesgo cardiovascular

COCIENTE PREVENCIÓN PRIMARIA PREVENCIÓN SECUNDARIA*

Cifra de riesgo Objetivo Cifra de riesgo Objetivo

Hombre Mujer Hombre Mujer Hombre Mujer Hombre Mujer

CT/c-HDL > 5 > 4,5 < 4,5 < 4,0 > 4,0 > 3,5 < 3,5 < 3,0 c-LDL/c-HDL > 3,5 > 3,0 < 3,0 < 2,5 > 3,0 > 2,5 < 2,5 < 2,0 Apo B/Apo A-I > 1,0 > 0,9 < 0,9 < 0,8 > 0,8 > 0,7 < 0,7 < 0,6

*o situación de riesgo equivalente

CT: colesterol total; c-HDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; c-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; Apo: apolipoproteína.

Millán J, Pintó X, Muñoz A, Zúñiga M, Rubiés-Prat J, Felipe Pallardo L, et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vascular Health and Risk Management 2009:5 757-765.

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3.1.Cociente colesterol

total/colesterol HDL y colesterol LDL/colesterol HDL

La relación colesterol total/colesterol HDL, denominada índice aterogénico o de Castelli, y la relación colesterol LDL/colesterol HDL constituyen indicadores de riesgo con un valor predictivo mayor que el de los datos aislados, ya que reflejan dos potentes componentes de riesgo vascular²². Cuando se com- para el colesterol total, el colesterol HDL y el índice colesterol total/colesterol HDL en una población aparentemente sana y en otra de supervivientes de un infarto de miocardio, se comprueba que la relación colesterol total/colesterol HDL es la que presenta la menor superposición de poblaciones. De ello se deduce el alto poder discriminador de enfermedad cardiaca coronaria que presenta el cociente colesterol total/colesterol HDL, ade- más de una gran capacidad predictiva. La re- lación colesterol LDL/colesterol HDL tiene aparentemente la misma utilidad que el cociente colesterol total/colesterol HDL. Al igual que el cociente colesterol total/colesterol HDL, el colesterol LDL/colesterol HDL puede aumentar su poder predictivo si se tiene en cuenta la trigliceridemia. Sin embargo, es evidente que cuando no se dispone de una me-

dida fiable de colesterol LDL como sucede cuando la trigliceridemia supera los 400 mg/dl (la fórmula de Friedewald para estimar la concentración de colesterol LDL no es váli- da en esta situación), es preferible utilizar el cociente colesterol total/colesterol HDL. Los individuos con un cociente colesterol total/colesterol HDL o colesterol LDL/colesterol HDL alto tienen un mayor riesgo cardiovascular debido a la existencia de un des- equilibrio entre el colesterol vehiculizado por las lipoproteínas aterogénicas y las lipoprote- ínas protectoras²³.

3.2.Cociente Apo B/Apo A-I

La Apo B constituye la mayor parte del contenido proteico de las LDL, y también está presente en las IDL y VLDL, y la Apo A-I es la principal apolipoproteína de las HDL. Por tanto, ambas apolipoproteínas aportan por se- parado gran información para la detección de individuos de alto riesgo²⁴. En consecuencia, el cociente Apo B/Apo A-I es también de gran valor para la detección de riesgo aterogénico, y existen en la actualidad suficientes evidencias que demuestran que es superior a la rela- ción colesterol total/colesterol HDL en la esti- mación del riesgo vascular²⁵. Esta relación refleja el balance entre dos procesos diametral- mente opuestos (Figura 2.5): el transporte de

Figura 2.5.Lipoproteínas aterogénicas y lipoproteínas antiaterogénicas.

Este esquema muestra que hay una sola molécula de apolipoproteína B (Apo B) en cada partícula de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL), de baja densidad (LDL) grandes y flotantes así como pequeñas y densas. Por lo tanto, la Apo B representa el número total de partículas potencialmente aterógenas. La apolipoproteína A-I (Apo A-I) es el principal componente proteico de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y es la responsable del inicio del transporte reverso del colesterol. El balance entre Apo B y Apo A-I indica riesgo cardiovascular; a mayor ratio, mayor es el riesgo.

TG: triglicéridos; C: colesterol; ++: riesgo aumentado; --: riesgo disminuido.

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colesterol a los tejidos periféricos con la consi- guiente internalización arterial del colesterol y el transporte reverso de colesterol hacia el hí- gado. La Figura 2.6 muestra como cuanto mayor es el cociente Apo B/Apo A-I, mayor cantidad de colesterol de las lipoproteínas ate- rogénicas circulará por el compartimento plas- mático y será susceptible de inducir disfunción endotelial y de desencadenar o acelerar el proceso de la aterogénesis. Por el contrario, cuanto menor es el cociente Apo B/Apo A-I, menor será la agresión vascular del colesterol plasmático, y mayor y más eficaz será el transporte reverso de colesterol, así como de otros efectos beneficiosos, y en definitiva menor será el riesgo de enfermedad cardiovascular²⁶.

3.3.Cociente colesterol LDL/Apo B

Aunque la Apo B no es una apolipoproteí- na exclusiva de las LDL ya que está presente en otras lipoproteínas aterogénicas como las IDL y VLDL, el cociente colesterol LDL/concen- tración de Apo B proporciona una información aproximada del tamaño de las partículas de LDL²⁷. En este sentido, se ha sugerido que una relación menor de 1,3 indicaría la presencia de un mayor número de partículas de LDL con menor contenido en colesterol, compatibles con LDL pequeñas y densas²⁸.

3.4.Cociente colesterol no HDL/colesterol HDL

El colesterol no HDL, es decir, el colesterol total menos el HDL, es una medida del colesterol de las LDL, de las VLDL y de las partículas

remanentes de las lipoproteínas ricas en trigli- céridos. Por dicho motivo se ha recomendado el colesterol no HDL como objetivo terapéuti- co secundario en los individuos con triglicéri- dos elevados, y se ha sugerido que podría ser un marcador vicario en la práctica clínica de la concentración sérica de Apo B. Sin embargo, hay que señalar que el colesterol no HDL no siempre muestra una potente asociación con la Apo B, y de forma particular en presencia de hipertrigliceridemia^29,30.

3.5.Poder predictivo de los cocientes sobre el riesgo cardiovascular

Las evidencias derivadas de los grandes estudios observacionales sugieren que el cociente colesterol total/colesterol HDL es un predictor del riesgo coronario más potente que el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL utilizados de forma independiente. Así, el valor predictivo del desarrollo de episodios coronarios de los cocientes colesterol total/colesterol HDL y colesterol LDL/colesterol HDL iniciales en los grupos placebo de los estudios WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS y 4S fue superior al de otros parámetros lipídicos en análisis multivariados. De hecho, el cociente colesterol total/colesterol HDL se ha incluido en la ecua- ción de Framingham para mejorar la predic- ción del riesgo³¹.

Cuando no se dispone de una medida fiable del c-LDL, por ejemplo en los individuos con hipertrigliceridemia (triglicéridos séricos

> 400 mg/dl), situación en la que la fórmula Documento de Consenso SEMERGEN-SEA

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Figura 2.6.Impacto del cociente Apo B/Apo A-I en el balance aterogénico.

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de Friedewald para la estimación del c-LDL no es válida, habrá que utilizar el cociente colesterol total/colesterol HDL. El cociente colesterol total/colesterol HDL fue el mejor predictor del riesgo en un subanálisis de la co- horte de 14.916 varones del Physicians Health Study y tras ajustar por otros factores, se ob- servó que cada incremento de una unidad de este cociente se asociaba a un aumento del 53% del riesgo de infarto de miocardio. Tam- bién se ha observado que el cociente colesterol total/colesterol HDL es un buen predictor del grosor íntima-media de la arteria carótida con un poder superior al de las variables ais- ladas y similar al del cociente apolipoproteína B/apolipoproteína A-I y al del colesterol no HDL³².

Aunque los cocientes colesterol total/colesterol HDL y colesterol LDL/colesterol HDL predicen un mayor riesgo cardiovascular ante un amplio margen de concentraciones de colesterol o triglicéridos, el riesgo es notable- mente más alto cuando coexiste una hipertrigliceridemia. En el estudio Helsinki, el cociente colesterol LDL/colesterol HDL fue un predictor potente del riesgo cardiovascular, sobre todo en los individuos con triglicéridos altos.

3.6.Predicción de la magnitud del efecto preventivo

Los cocientes colesterol total/colesterol HDL y colesterol LDL/colesterol HDL son tam- bién buenos predictores del grado de beneficio clínico de la intervención sobre los lípi- dos³³. En el estudio LRC-CPPT con colestirami- na, los descensos del cociente colesterol total/colesterol HDL en el grupo de tratamien- to activo se relacionaron con el beneficio clí- nico. El cociente colesterol total/colesterol HDL inicial también tuvo mayor valor predictivo que el resto de parámetros lipídicos en el grupo control del estudio; los cambios induci- dos por el tratamiento en ese cociente fueron los mejores predictores del riesgo en el grupo que recibió simvastatina, calculándose una diferencia de riesgo de -17,6% por cada reduc- ción en una unidad del cociente. En un me- taanálisis de los estudios de seguimiento de la aterosclerosis coronaria con ecografía in- traarterial en pacientes tratados con estatinas,

el cociente Apo B/Apo A-I y el cociente colesterol HDL/colesterol LDL fueron predictores potentes de los cambios en la carga ateroma- tosa.

Al menos en prevención secundaria, el poder predictivo de los cocientes respecto al beneficio de la intervención es generalizable a países con menor prevalencia de enfermedad coronaria, como España. En una cohorte de 882 pacientes coronarios incluidos en el Pro- grama de Prevención Secundaria del Hospital de Bellvitge que fueron seguidos durante un periodo medio de 34 meses, los que alcanza- ron el objetivo terapéutico fijado, es decir, un valor del cociente colesterol LDL/colesterol HDL < 3,7, o lo disminuyeron ≥ 15%, vieron re- ducido su riesgo de hospitalización por enfermedad cardiovascular y de muerte a menos de la mitad en comparación con los que no logra- ron dicho objetivo³⁴.

3.7.Colesterol no HDL y apolipoproteína B en la valoración de la dislipemia

Aunque el c-LDL es el principal objetivo te- rapéutico en el control de las dislipemias, su valoración - independientemente de problemas metodológicos- no representa la totalidad de partículas aterogénicas que también com- prenden las VLDL e IDL, debido a lo cual se ha propuesto la introducción en clínica de la cuantificación del denominado "colesterol no HDL". Éste se define como la diferencia entre el colesterol total y el c-HDL y, por tanto, com- prende el colesterol vehiculizado por las partí- culas VLDL, IDL y LDL que constituye el denominado colesterol aterogénico al cual podría añadirse el procedente de los "remanentes de quilomicrones" y de la lipoproteína(a) [Lp(a)], lipoproteínas también potencialmente atero- génicas por contener Apo B. Por tanto, el c-no HDL incluye todas la lipoproteínas que contie- nen Apo B.

En la mayoría de los pacientes con triglicé- ridos (TG) normales o inferiores a 200 mg/dl, el colesterol VLDL, no es sustancialmente alto y, por tanto, el c-LDL se correlaciona de manera importante con el c-no HDL. Sin embargo, cuando los triglicéridos son superiores a 200, el colesterol no asociado a las HDL refleja con

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mayor exactitud las concentraciones de todas las lipoproteínas aterogénicas, que el c-LDL solo. Es por ello, por lo que el ATP-III recomienda para las personas con triglicéridos > 200 mg/dl como objetivo secundario del tratamiento al c-no HDL. Esto es válido para cuando los TG estén entre 200 y 499 mg/dl, porque con TG > 500 mg/dl, parte del colesterol se encuentra en forma de quilomicrones y VLDL de mayor tamaño, y por tanto el c-no HDL resulta menos fiable como predictor de riesgo de enfermedad coronaria. El objetivo establecido en c-no HDL es 30 mg superior al objetivo en tér- minos del c-LDL (Tabla 2.4).

Se ha propuesto el uso del c-no HDL en lugar del c-LDL en la evaluación clínica del riesgo en base a que en múltiples estudios los niveles de c-no HDL parecen mostrar una mayor predicción de morbilidad y mortalidad cardiovascular que los valores de c-LDL. Asimismo, se ha mostrado el c-no HDL como un predictor en la identificación de arterioesclerosis subclínica en adultos jóvenes³². Existe suficiente evidencia para que el cálculo de c-no HDL, que además es fácil y barato, sea un componente de primera línea para ser evaluado en la dislipemia dia- bética, proponiéndose su uso en todos los pacientes con diabetes^35,36. Se necesitan más estudios en enfermos diabéticos que puedan confirmar la superioridad del c-no HDL sobre el c- LDL antes de que el NCEP pudiera recomendar en futuros consensos el uso de c-no HDL como objetivo primario en enfermos con diabetes tipo 2. Sin embargo, a la hora de valorar el seguimiento de la terapia hipolipemiante el objetivo a alcanzar sigue siendo la normalización de los valores de c-LDL, aunque en futuras recomendaciones hay evidencias para que se in- troduzcan otros objetivos³⁷.

Las lipoproteínas VLDL, IDL y LDL contie- nen Apo B-100 y se originan en el hígado.

Dado que existe una única molécula de Apo B por cada partícula lipoproteica, la concentra- ción total de Apo B es una medida del número total de partículas aterogénicas, mientras que el c-no HDL refleja exclusivamente el contenido de colesterol de las mismas. Ya que el 90%

de Apo B se encuentra ligada a partículas LDL, para una concentración similar de c-LDL unos niveles elevados de Apo B van a reflejar la presencia de lipoproteínas pequeñas y densas.

Por lo que se refiere a la apolipoproteína B (Apo B) parece demostrado que sus niveles son mejores predictores de episodios cardiovasculares que los de c-LDL^38,39.

En la diabetes tipo 2 se ha observado que el c-no HDL y la Apo B son asimismo marcadores de riesgo más potentes de enfermedad cardiovascular que el c-LDL, siendo no obstante en este grupo de pacientes el cociente colesterol total/colesterol HDL el parámetro que mejor predice tal episodio. Asimismo, las concentraciones de Apo B se asocian más estre- chamente que los niveles de c-no HDL con el índice de masa corporal, resistencia insulínica, hiperglucemia y marcadores inflamatorios o trombogénicos, constituyentes del denominado síndrome metabólico⁴⁰.

En resumen, la determinación de Apo B presenta la ventaja sobre la determinación de c-no HDL que no precisa estado de ayunas, es un método automatizado y bien estandariza- do y probablemente es mejor predictor de riesgo vascular e independiente de la tasa de trigliceridemia. A pesar de lo expresado, la cuantificación rutinaria de Apo B no está con- templada en las guías terapéuticas al uso, así como también se han discutido los objetivos a alcanzar. La Sociedad Canadiense de Cardiolo- gía y algunos autores han defendido concentraciones plasmáticas de Apo B inferiores a 90 mg/dl⁴¹.

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Tabla 2.4 Nivel diana del colesterol no asociado a las HDL correspondiente a los niveles diana del colesterol HDL

NIVEL DIANA DEL COLESTEROL LDL NIVEL DIANA DEL COLESTEROL NO ASOCIADO A LAS HDL

< 160 mg/dl < 190 mg/dl

<130 mg/dl <160 mg/dl

<100 mg/dl < 130 mg/dl

Frontini MG, Srinivasan SR, Xu J-H, Tang R, Bond MG, Berenson G. Utility of Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Versus Other Lipoprotein Measures in Detecting Subclinical Atherosclerosis in Young Adults (The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2007;100:64-68.