SUPOSITORIOS
Definición:
Los supositorios son preparados sólidos de diversos pesos y formas, por lo general medicados, que se reintroducen en el recto, vagina o uretra. Luego de su inserción estos se funden o se disuelven con los líquidos de la respectiva cavidad; produciendo efectos locales o sistémicos.Su uso se remonta a 4,000 o 5,000 anos A.C., con la finalidad de producir acción local o para la evacuación del intestino. Las bases utilizados eran jabón, seda, cera de abejas, etc.
Su uso recobra importancia cuando el farmacéutico Francés Baumé recomienda el uso de la manteca de cacao (1750). Desde 1880 se conocen los supositorios de glicerina.
Ventajas:
Los supositorios ofrecen ventajas sobre las formas farmacéuticas orales: - En caso de vómitos, obstrucción gastrointestinal, etc.
- Cuando los principios activos pueden ser inactivados por las reacciones gástricas ácidas, o por las secreciones enzimáticas intestinales.
- Cuando el principio activo se altera durante su primer paso por el hígado
- Cuando el enfermo no quiere ingerir un medicamento debido a sus caracteres organolépticos desagradables o existe riesgo de una irritación gástrica (de esta manera se puede evitar la vía parenteral)
- Cuando existe inconsciencia. (niños)
Desventajas:
-
El inicio de la actividad terapéutica es frecuentemente mas tardía que por otras vías.- La cantidad total del principio activo absorbido es, algunas veces, menor de la que se absorbe por otras vías.
- Motivos estéticos (Inglaterra)
Tipos:
Supositorios Rectales:
La USP indica para los supositorios rectales de adultos: 3.2 cm. de longitud, como afinados en uno o ambos extremos y por lo general de unos 2 gr cada uno. Los usados para lactantes suelen pesar la mitad de lo que son para adultos.
Aunque mediante supositorios rectales se administran drogas que surten efectos sistémicos (Teofilina, clorpromazina, hidrato de cloro, aspirina), la categoría más importante es la de los remedios para la hemorroides (anestésicos, vasoconstrictores, astringentes, analgésicos). Lidocaína, propanolol o salicilamida, se haya observado una biodisponibilidad mayor cuando se administran por vía rectal que por vía oral.
El peso de 2 g. comprende a los de manteca de cacao, pero cuando se emplean otras bases, el peso puede ser mayor o menor de 2 g.
Un supositorio laxante popular es el de glicerina, el cual ejerce su efecto por influencia mecánica y por su efecto osmótico.
Supositorios Vaginales:
La USP los describe como supositorios globulosos u ovoides y de 5g de peso cada uno, utilizados para portar antisépticos, antiparasitarios, antimicóticos (Trichomona vaginalis, Cándida albicans) y antibacterianos.
Los óvulos espermicidas pueden considerarse en este tipo, incluyen sustancias como Nitrato de fenilmercurio o sustancias ácidas que disminuyen el pH vaginal por debajo de 3.5
Supositorios Uretrales: Estos no están descritos de manera especifica
por la USP por peso ni dimensiones.Son de forma cilíndrica con base de manteca de cacao, con peso de 4g para los hombres y 2g para las mujeres, de 125 y 50mm respectivamente. Pueden contener sustancias antibacterianas y anestésicos.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN RECTAL
Fisiología anorectal
Una de las ventajas citadas por algunos autores acerca de los supositorios, es la que estas formas farmacéuticas evitan el efecto de primer paso, lo cual actualmente no esta sustentado. Se ha demostrado que una vez administrado el supositorio, este asciende siempre de 5 a 6 cm. por encima del ano. Así pues el supositorio se encuentra fuera de la zona drenada por las venas hemorroidales inferiores que ocupan la región anal. La absorción tiene lugar por las venas hemorroidales medias que están poco desarrolladas, y sobre todo, por las venas hemorroidales superiores que van a la vena porta a través de la vena mesentérica inferior. De esta manera los principios absorbidos no escapan la vía hepática.
Los factores principales que inciden en la absorción de los medicamentos administrados en supositorios por vía rectal son :
Fisiología Anorectal, vehículo del supositorio, pH en el sitio de absorción, pKa de la droga, grado de ionización y liposolubilidad, tamaño de partícula, concentración en el medio. (principio activo)
El recto mide entre unos 150 y 190 mm de longitud y termina en la abertura anal. El recto vacío contiene unos 2 mL de líquido que contiene en solución substancias viscosas tipo “mucina”. El pH de este líquido es cercano al neutralidad (7.2 – 7.4); a causa de la escasa capacidad buffer, hace que el pH varíe de acuerdo con el pH de la droga o excipientes.
La estructura anatómica anorectal consta de una túnica serosa peritoneal, túnica muscular, túnica submucosa que contiene que contiene el plexo venoso hemorroidal, y una túnica mucosa, formada por una sola capa de células epiteliales cilíndricas, caracterizada por la ausencia de vellosidades y de carácter lipoide.
Liberación de las drogas:
Para que un medicamento se absorba este tiene que disolverse y para ello debe ser liberado de la base. Este fenómeno depende de la base y de los principios activos. Si la base es grasa luego de fundirse (10 minutos) se forma una emulsión. Y si es hidrosoluble una solución.
Si las drogas son solubles en el excipiente no se liberan con facilidad de él. Lo hacen lentamente y van disolviéndose en el medio acuoso circundante (paracetamol).Si la droga es poco soluble (aminofilina) en
el excipiente, se libera con más facilidad y puede llegar al límite de saturación del fluido rectal.
Un parámetro que ayuda a decidir la base es el índice de hidroxilo (Base grasa menos de 50).
Absorción:
Liberada la droga se disuelve en el fluido rectal y toma contacto con muchas zonas de absorción. Para que la droga pueda absorberse o ejercer su acción local, es preciso que la emulsión o solución formada bañe adecuadamente la mucosa. La absorción es más eficiente si el fármaco va solubilizado en la fase acuosa de una emulsión O/A. Si fuese A/O, la fase dispersante encubriría los glóbulos de solución acuosa y su liberación más lenta.
El tamaño de la partícula es un factor importante en la disolución y absorción de las drogas, tal como ocurre en la absorción gastrointestinal. Se ha demostrado que las drogas cuyo tamaño d partícula están comprendidas entre 50 y 100µ se absorben más rápido que los que tienen un tamaño comprendido entre 300 - 420µ.
La disminución de la tensión superficial, en algunos casos, aumenta la velocidad de absorción y en otros la disminuye. Además como es sabido, la mayor parte de los agentes tensioactivos no iónicos se unen a fenoles, ácidos, entre otros y el complejo formado no es activo localmente ni atraviesa la pared rectal.
Como se ha señalado el grado de ionización influye en la absorción y moléculas no iónicas se absorben fácilmente. Esta ionización depende del pH del medio y, por lo tanto, sistemas reguladores del pH contribuyen a demorar o acelerar la absorción. El fluido rectal casi no tiene capacidad tampón.
La concentración de la droga en el fluido rectal puede influir hasta un limite sobre la absorción; más importante es el coeficiente de partición base fundida/ agua.
Vehículo del supositorio:
La base ideal para supositorios debe recurrir las siguientes especificaciones generales:
1. No debe ejercer efecto terapéutico, tanto a nivel local como
sistémico.
2. Debe presentar inercia química adecuada, para que sea compatible
con un gran número de medicamentos.
3. Debe presentar una resistencia mecánica suficiente para poder
vencer la resistencia que opone el esfínter anal en el momento de su administración.
4. Debe presentar un coeficiente de contracción adecuado para
facilitar la retirada de los moldes, de los supositorios una vez formados.
5. Debe fundir a una temperatura próxima a la del cuerpo humano.
6. Debe presentar buena capacidad de absorción de agua.
7. Debe tener una estabilidad adecuada y ser bien tolerado por la mucosa rectal.
8. Debe presentar un intervalo pequeño entre el punto de
ablandamiento y el punto de fusión, para evitar en lo posible la
sedimentación del principio activo, sobre todo si va en suspensión. 9. No ser Tóxica ni irritante para las mucosas.
10.Fundirse o disolverse en los líquidos rectales
Excipientes para supositorios:
Elegir un excipiente para supositorios que deben contener principios medicamentosos, es una decisión muy importante en la formulación de estas formas farmacéuticas por la relevancia que esto tiene en la liberación del medicamento, para ejercer su acción local o sistémica. Uno de los primeros requerimientos de los excipientes para supositorios es que éstos permanezcan sólidos a temperatura ambiente y blandos, fundidos o disueltos a temperatura corporal.
Clases de excipientes: Es conveniente clasificar a los excipientes de
acuerdo a sus características fisicoquímicas, en dos categorías y un tercer grupo misceláneo: 1) Bases o excipientes grasos u oleaginosas 2) Bases hidrosolubles o hidrofílicas 3) Bases misceláneas, generalmente combinaciones de sustancias hidrofílicas y lipofílicas.
Bases Grasas: Manteca de cacao:
Es una grasa (USP) obtenida de las semillas tratadas de Teobroma cacao . Con anterioridad a la II Guerra Mundial era prácticamente el único excipiente utilizado para fabricar supositorios.
A temperatura ambiente es sólida de color blanco amarillento, de aroma a chocolate. Químicamente es un triglicérido (combinación de glicerina y no o diferentes ácidos grasos) principalmente de oleopalmitoestearína. Su punto de fusión varía entre 30 – 36°C, valores ideales para fundirse a temperatura corporal. Tiene algunas desventajas como, de contraerse muy poco y adherirse a los moldes, exhibir un marcado polimorfismo (diferentes formas cristalinas), no es miscible con los líquidos del organismo, lo cual podría inhibir la difusión de las drogas liposolubles a los sitios afectados. Las formas polimorfas son: Formas metaestable τ (18°C), Forma metaestable α (22°C), Forma metaestable
β’ (24°C) Forma estable β (35°C). Intervalo de reblandecimiento relativamente estrecho (3ºC).
Si preparar los supositorios se calienta demasiado el aceite de Teobroma, es decir a unos 60°C, se moldea y se enfrié los supositorios , fundirían a menos de 30°C. La fusión requerida es de 45-50°C. Al calentarlo a unos 60°C y enfriarlo rápidamente, se cristaliza en su forma
α (22°C); esta forma por ser metaestable puede llegar a la forma β en unos cuantos días.
El índice de yodo halla entre 35 y 43; y el de acidez es 4, siendo su enranciamiento fácil (ácido linoleico) y por ello se debe guardar en un lugar fresco, seco, y al abrigo de la luz. Absorbe sólo el 20 a 30% de agua.
Ciertas drogas deprimen el punto de fusión de la manteca de cacao. El hidrato de cloral es la más importante de estas sustancias porque su dosis hipnótica por vía rectal de 0.5 a 1 gramo ocasiona una depresión sustancial del punto de fusión.
Este efecto puede contrarrestarse con el agregado de cera blanca (4%), espermacetic (20%). Las cantidades agregadas no deben ser excesivas, debe controlarse midiendo su punto de fusión. También debe tenerse en cuenta la influencia de estos aditivos sobre la biodisponibilidad.
Glicéridos semisintéticos: Puesto que la manteca de cacao está
alejada de ser un buen excipiente, se han ensayado otros como los aceites hidrogenados, que tampoco basta para conferir las condiciones deseables para una base de supositorios. De ahí que se hubiera pensado en preparar glicéridos con cualidades necesarias. Estos se obtienen saponificando aceites de palma o coco, luego se acidifica el medio para obtener los ácidos grasos, los cuales se separan por destilación al vacío, constituyendo cabeza los ácidos de C6 a C10 y la cola los no saturados de C18 o más. El destilado intermedio constituido por ácidos grasos saturados de 12, 14 y 16 carbonos contienen también ácidos no saturados; en conjunto se hidrogenan y posteriormente se esterifcan con exceso de glicerol. Se conocen el nombre de ADEPS (Massa Estearinum o Estearina. Suppocire, Witepsol).
Se obtienen masas con puntos de fusión 1 a 2°C superior (35-37C) a los de solidificación, tienen un índice de yodo bajo (7), permitiendo mejorar su conservación. La facilidad con que se solidifican permiten un alto rendimiento de fabricación.
Bases hidrosolubles e hidrofílicas: Los principales miembros de este
grupo son las bases de gelatina glicerinada y las bases de polietilenglicoles.
La USP da las siguientes indicaciones para preparar supositorios de gelatina glicerinada. Se pesan los principios medicamentosos en un recipiente previamente tarado, luego se adiciona agua para hacer unos 10 g., se disuelve o se mezcla dependiendo de la solubilidad de la sustancia medicinal. Adicionar 70 g de gelatina y mezclar. Luego adicionar a la mezcla 20 g de gelatina granulada, mezclar cuidadosamente para evitar la inclusión de aire y calentar a baño maría para disolver la gelatina. Verter sobre los moldes y enfriar.
Esta base se utiliza frecuentemente para supositorios vaginales, esta se mezcla fácilmente con los líquidos fisiológicos. Por la higroscopicidad de la glicerina estos supositorios deben guardarse protegidos de la humedad atmosférica. Además estos supositorios pueden irritar los tejidos por quitarles su agua, lo cual se minimiza por el agua presente en su formulación, pero es mejor mojarlos antes de su aplicación. Esta base también es útil para supositorios uretrales (60% de glicerina, 20% de gelatina y 20% de medicamento).
Polietilenglicoles: Son polímeros de óxido de etileno y agua
(/°\CH2/CH2\o/CH2\CH2/°) los existen de diferentes pesos moleculares (200, 400, 600 – líquidos -, 1000, 1500, 1540, 3350, 4000 y 6000 – ceras blancas -).
Las bases se pueden preparar mezclando dos o más tipos de polietilenglicoles por fusión (carbowax).
Los supositorios de polietilenglicoles se disuelven lentamente en los fluidos. Se preparan fácilmente mediante moldeado. La mezcla de droga - glicol se prepara fundiéndola y luego se enfría hasta justo, por encima del punto de fusión (47-60°C) antes de verterla en los moldes secos y sin lubricar, así se evita la formación de fisuras por cristalización y contracción.
Base 1: PEG 1000 (96%) + PEG 4000 (4%) Base 2: PEG 1000 (75%) + PEG 4000 (25%)
Además pueden presentar problemas de compatibilidad con algunos principio activo (sulfamidas, barbitúricos, aminofilina), así como efecto laxante probablemente por causas osmóticas. Por todo ello no se utilizan mucho.
Bases misceláneas: Se incluyen en este grupo a las bases producto de
la mezcla de grasas y sustancias hidrosolubles o hidrodispersables. Pueden estar mezcladas química o físicamente.
Algunas son emulsiones generalmente del tipo A/O , con la capacidad de dispersarse en los fluidos acuosos. Un ejemplo típico es el “estearato de poloxilo 40”, surfactante activo, el cual es una mezcla de mono y di estearatos con polioxietilenglicol y glicoles libres (40 es por el número de unidades de oxietilenos). La base es una cera blanca hidrosoluble, su punto de fusión es 39-45°C.
Agentes tensioactivos son utilizados en la preparación de bases para supositorios. La misma manteca de cacao es emulsionada como un sistema A/O. Estas bases tienen la capacidad de incluir agua reportados como bases para supositorios “hidrofílicos”. (Tween, Myrg, Aracel). Los jabones son incluidos en este grupo.
Controles a los excipientes grasos
- Densidad a 15°C: Disminuye o aumenta 0.00065 por °C. - Indice de refracción.
- Indice de acidez: mg de KOH que neutralizan los ácidos libres de 1 g de grasa. (0.2 mg).
- Indice de saponificación: 200 - 240 (relacionado con la longitud de ácidos grasos).
- Indice de esterificación : 188 – 195 .
- Indice de yodo: g de I2 en 100 g de muestra (no menor de 7).
- Indice de hidroxilo o acetilo: mg de KOH que neutraliza el ácido acético usado para acetilar 1 g de grasa. Expresa las cantidades de mono y diglicéridos en una base grasa. Es una medida de las posiciones no esterificadas del glicerol.
- Indice de peróxidos.
- Punto de fusión y Punto de solidificación (es deseable que la diferencia no sea mayor de 3 a 4).
Coadyuvantes .
En ocasiones es necesario añadir conservadores, colorantes, endurecedores, correctores de la viscosidad y tixotropía (más interesante que el excipiente fundido sea viscoso, es que presente tixotropía). Entre estos últimos, se utilizan estearato de aluminio y aerosil.
