Módulo 2
Dra. Anniken Burés Jelstrup
Especialista en Oftalmología. Departamento de Retina Médica. Instituto de Microcirugía Ocular, Barcelona
Degeneración macular
asociada a la edad
INTRODUCCIÓN.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD
El objetivo de este módulo del curso es conocer la clínica de las distintas formas de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) para poder sospechar su presencia en pacientes predispuestos a padecerla. Dado que es una enfermedad de pre-valencia en constante aumento, es importante que los médicos conozcan sus síntomas y las modalidades terapéuticas que existen para su tratamiento en la actualidad.
La DMAE es la primera causa de pérdida de visión irreversible en personas de edad avanzada en los países desarrollados y la segunda causa de pérdida de visión irreversible en el mundo tras el glaucoma (según datos de la Organización Mundial de la Salud). Se estima que la DMAE afecta a más del 10 % de la población de más de 60 años de edad y se calcula que afecta a entre 30 y 50 millones de personas en todo el mundo1,2.
La DMAE, por su alta prevalencia y por afectar principalmente a personas mayores, influye de forma negativa en la calidad de vida y en la capacidad de realizar actividades cotidianas, limitando la independencia de las personas afectadas. Por otro lado, la discapacidad visual implica un gasto sanitario incrementado debido a los problemas sanitarios derivados (fracturas por caídas accidentales, accidentes domésticos, quemaduras, etc.) y por trastornos afectivos (ansiedad, depresión, etc.), con su consiguiente impacto socioeconómico.
La DMAE se caracteriza principalmente por la degeneración progresiva de la mácula, la parte de la retina encargada de la visión central. Aunque la enfermedad es compleja y fenotípicamente muy variada, se puede clasificar principalmente en dos subtipos: la DMAE seca o atrófica (la más frecuente) y la DMAE neovascular, húmeda o exudativa (representa un 10-15 % de los casos totales de DMAE).
Puntos clave
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La DMAE es la segunda causa de ceguera irreversible en el mundo y la primera causa de ceguera en mayores de 60 años.•
Las dos principales formas de DMAE son la DMAE neovascular y la DMAE seca. Esta última es la más frecuente.FACTORES DE RIESGO
Actualmente se considera que la DMAE es una enfermedad multifactorial de herencia compleja en la que intervienen varios factores ambientales y genéticos que se entrelazan entre sí de un modo que todavía no se conoce con detalle.
Factores de riesgo ambientales
La incidencia de la DMAE aumenta claramente con la edad; este es el factor de riesgo más fuertemente asociado a la apari-ción de la enfermedad. Se estima que la prevalencia es de un 6 % en los mayores de 40 años de edad, mientras que supera el 13 % en los mayores de 60 años2 y alcanza el 35 % en algunas poblaciones con más de 85 años3.
Además de la edad, existen otros factores de riesgo asociados a la DMAE. El tabaco es, sin duda, el principal factor de riesgo modificable asociado al desarrollo de DMAE. Varios estudios han demostrado que la probabilidad de padecer DMAE aumenta claramente con el hábito tabáquico activo y que, aunque tiende a descender al dejar el tabaco, el riesgo de los exfumadores no llega a igualarse al de aquellos individuos que nunca han fumado4-7. Se cree que el tabaco actúa amplificando de forma
exponencial el daño oxidativo8, además de contribuir al empeoramiento de la arterioesclerosis.
La arterioesclerosis es, precisamente, otro de los factores de riesgo postulados para el desarrollo de la DMAE. Diversos es-tudios poblacionales han demostrado una correlación débil entre la presencia de lesiones arterioescleróticas y el riesgo de presentar DMAE9, así como una relación desigual entre niveles de colesterol aumentados y riesgo de padecer DMAE10. Sí
existe una relación probada entre la obesidad y la DMAE. Esto es un hecho de gran importancia, ya que la obesidad es un factor de riesgo claramente modificable. Los mismos estudios que demostraron correlación entre el índice de masa corporal y DMAE evidenciaron además que la pérdida de peso y la actividad física podían alterar el riesgo de incidencia de DMAE11,12.
El papel de la dieta y de los suplementos vitamínicos ha suscitado mucho interés en el campo de la DMAE. Varios estudios indican que la dieta tiene un gran impacto en el riesgo y progresión de esta enfermedad. Como veremos más adelante, se ha probado que suplementos dietarios de antioxidantes pueden reducir el riesgo de progresión de formas leves y moderadas de DMAE seca13.
Factores de riesgo genéticos
Las primeras evidencias sobre el papel de la genética en la DMAE se obtuvieron a partir de diferentes estudios de agregación familiar y concordancia en gemelos14-16. Estos estudios concluyeron que el riesgo de padecer DMAE en individuos con
fami-liares de primer grado afectados era de tres a seis veces mayor que el de la población control17.
Se han llevado a cabo múltiples análisis genéticos para identificar las causas moleculares de esta enfermedad y, actualmente, se han asociado a la DMAE de forma consolidada alrededor de 25 genes, aunque se estima que son más de 200 los que podrían estar implicados en su etiopatología18. El gen más conocido en este aspecto es el CFH, que codifica para el factor H
del sistema del complemento. Ciertos polimorfismos en este gen se asocian a un aumento de riesgo de padecer DMAE, riesgo que se incrementa de forma importante si además el paciente fuma19-23.
A pesar de presentar unas bases moleculares complejas y aún poco definidas en algunos aspectos, diferentes estudios afirman que el componente genético de la DMAE determina en un 70-87 % el desarrollo de la enfermedad24-26. Es importante remarcar que el
componente genético de la DMAE es complejo y que intervienen varios factores. Por tanto, los familiares de pacientes con DMAE no presentan un determinado porcentaje de riesgo, sino que más bien muestran una predisposición a padecer la enfermedad.
Puntos clave
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La DMAE es una enfermedad multifactorial con un componente genético mayoritario.•
Hay una tendencia a la agregación familiar. Los familiares de primer grado de afectados por la DMAE presentan mayor predisposición a padecer la enfermedad.•
Tienen que darse varios factores (tanto genéticos como ambientales) para que se desarrolle la enfermedad.•
El principal factor de riesgo asociado a la DMAE es la edad.•
El factor de riesgo modificable más fuertemente asociado al desarrollo de la DMAE es el tabaco.ETIOPATOGENIA DE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD
Fisiología básica del ojo: retina y coroides
Antes de entrar con más detalle en la etiopatogenia y clínica de la DMAE, haremos un breve repaso de la anatomía del ojo y, en concreto, de la retina y de la coroides, para poder entender más fácilmente los aspectos clínicos de la enfermedad. El ojo humano se puede considerar una esfera formada por tres capas concéntricas, que de fuera a dentro serían (figuras 1 y 2):
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Esclera: capa formada principalmente por fibras de colágeno que proporciona el soporte rígido del globo ocular.•
Úvea/coroides: en la parte anterior del ojo, la úvea se encuentra en forma de iris y cuerpo ciliar, pero la mayor parte dela úvea forma la denominada coroides. La coroides es una capa altamente vascularizada que aporta parte de la vascula-rización de la retina.
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Retina: está formada por varias capas de células con funciones específicas, de las que destacaremos dos tipos: los fotorreceptores y las células del epitelio pigmentario de la retina(EPR). Existen dos tipos de fotorreceptores: bastones (más abundantes en la periferia) y conos (más abundantes en la zona central de la retina o mácula, y que presentan capacidad para discernir forma y color). Los fotorreceptores se encargan de transformar la luz que entra en el ojo en impulsos eléctricos que luego serántrans-mitidos por el nervio óptico y las vías visuales hacia el cerebro, donde se elaboran las imágenes propiamente dichas. Las células del EPR tienen un papel relevante en la supervivencia de los fotorreceptores y, por tanto, también en la etiopatogenia de la DMAE. Las células del EPR, localizadas entre la coroides y el resto de la retina, actúan como «escuderos» de los fotorrecepto-res, protegiéndolos, nutriéndolos y asegurando su buen funcionamiento. De esta forma, si el EPR desaparece, los fotorreceptores se atrofian, ya que no son capaces de sobrevivir por un tiempo prolongado sin la ayuda de las células del EPR.
Cambios en la retina asociados al
envejecimiento
Como ya hemos mencionado, la edad es el principal fac-tor de riesgo asociado a la DMAE, y son los procesos de envejecimiento tisular los que precipitan el desarrollo de la enfermedad.
En condiciones normales, la retina sufre un proceso de envejecimiento e involución tisular que no debe confun-dirse con la propia enfermedad, ya que el proceso de en-vejecimiento es un proceso por lo general subclínico. Con la edad, la coroides disminuye de grosor, por lo que el aporte sanguíneo a la retina se ve reducido. Por otro lado, la membrana de Bruch (capa histológicamente similar a
Figura 1. Globo ocular e histología interna del ojo. A) Esquema gráfico
simplificado de la histología de la retina y la coroides. La coroides (1) aporta vascularización a las capas más externas de la retina. Las células del epitelio pigmentario de la retina (2) forman una monocapa entre la coroides y los fotorreceptores (3). Hay dos tipos de fotorreceptores: conos (más pequeños) y bastones (más grandes). Las células bipolares (4) se encargan de conectar los fotorreceptores con las células ganglionares. Los axones de las células ganglionares (5) son los que forman el nervio óptico, que transmite los impulsos nerviosos hacia el córtex visual. Entre la coroides y el epitelio pigmentario de la retina existe una capa denominada membrana de Bruch (entre puntas de flecha). Esta membrana presenta una estructura histológica parecida a una pared vascular y, como veremos, también tiene un papel clave en la degeneración macular asociada a la edad. B) Se observan las tres capas del globo ocular: esclera (1), coroides (2) y retina (3). En la parte más anterior del globo ocular se encuentran la córnea (C) y el cristalino (L). En la parte posterior se halla el nervio óptico (NO). C) Imagen del fondo de ojo normal. En el centro de la mácula encontramos la fóvea, que es la zona con mayor resolución visual de la retina.
la pared vascular y situada entre la coroides y el EPR) au-menta de grosor debido al acúmulo progresivo de material proveniente del EPR y a la calcificación progresiva, lo que dificulta la difusión de nutrientes desde la coroides hacia la retina27.
El EPR también sufre cambios relacionados con el enveje-cimiento. Se produce una pérdida progresiva del pigmen-to intracelular y tiende a ir acumulando en el interior de sus células gránulos de lipofuscina (producto de la degrada-ción de los fotorreceptores); es decir, las células del EPR van perdiendo la capacidad de absorber luz y de degradar metabolitos, con lo que se resiente de forma secundaria la función e integridad de los fotorreceptores.
Todos estos cambios en la coroides, la membrana de Bruch y el EPR se traducen en una disminución progresiva de la densidad y distribución de los fotorreceptores. Cabe
señalar que esta pérdida generalmente es subclínica, ya que tiene que ser muy grave la pérdida de fotorreceptores como para que haya a su vez una pérdida de visión.
Etiopatogenia de la degeneración macular asociada a la edad seca
Las causas de la DMAE son varias, y probablemente deben darse varios factores a la vez para que llegue a desarrollarse la enfermedad. Podemos resumir en tres los mecanismos implicados en la génesis de la DMAE: el estrés oxidativo, la ar-terioesclerosis progresiva y la inflamación. Estos tres mecanismos ya se producen, en condiciones fisiológicas, durante el envejecimiento de los tejidos. En el caso de la DMAE, probablemente haya una pérdida de la regulación normal de estos mecanismos que conduce a un daño tisular progresivo.
El papel del estrés oxidativo y la generación de radicales libres es fundamental. Se cree que, tisularmente, los radicales libres podrían producir un daño directo sobre las células y un daño indirecto por su capacidad para inducir una reacción inflamatoria local (mediante la activación del sistema del complemento).
Por otro lado, la arterioesclerosis progresiva, normal durante el envejecimiento y agudizada en personas con ciertos factores de riesgo (dislipemia, hipertensión arterial, etc.), se traduce en un calibre vascular coroideo más reducido y en un engrosamiento aún mayor de la membrana de Bruch. La combinación de ambos dificulta la llegada de sangre a la retina (por reducción del aporte y por dificultad en su difusión hacia la retina) y en especial a la mácula, que presenta una circulación sanguínea terminal. Esta hipoxia local se traduce en una muerte celular progresiva, en especial de las células del EPR.
Finalmente, la inflamación también se ha postulado como un factor que contribuye tanto a la génesis como a la progresión de la DMAE. Ya se ha mencionado el papel de los radicales libres en la activación del complemento, pero también las dru-sas estimulan una reacción inflamatoria que produce un daño tisular local. Se sabe que el complemento está especialmente implicado en la reacción inflamatoria local asociada a la DMAE, por este motivo los pacientes que muestran polimorfismos genéticos del factor H del complemento (que actúa inhibiendo la activación incontrolada del complemento) presentan una mayor predisposición a padecer DMAE.
Etiopatogenia de la degeneración macular asociada a la edad neovascular
Aunque la mayoría de personas que padecen DMAE presentan grados variables de DMAE en su forma seca, aproximadamen-te un 10 % de los pacienaproximadamen-tes sufrirá una forma neovascular de la enfermedad. Las formas secas y neovasculares de la DMAE
Figura 2. A) Fondo de ojo normal en el que se ven la papila o disco
óptico (P) y la fóvea (F). Para orientarnos en el ojo cuando lo exploramos, dividimos la retina en cuatro cuadrantes: temporal (T), superior (S), nasal (N) e inferior (I). B) Imagen tomográfica obtenida mediante tomografía de coherencia óptica. En esta imagen se identifican la fóvea (F), la papila (P), la coroides (asterisco), el epitelio pigmentario de la retina (puntas de flecha) y los fotorreceptores (flechas).
no son mutuamente excluyentes, ya que la mayoría de pacientes con DMAE neovascular presenta previamente estadios va-riables de DMAE seca asociada. La forma neovascular se caracteriza por su agresividad y por la gravedad de la pérdida visual en ausencia de tratamiento. De hecho, se estima que la gran mayoría de personas con pérdida grave de la visión secundaria a DMAE presenta una forma neovascular de la enfermedad.
La lesión que caracteriza a la DMAE neovascular es la neovascularización coroidea (NVC), también llamada neovascu-larización subretiniana o membrana neovascular subretiniana. Se trata de un crecimiento vascular descontrolado desde la coroides (capa altamente vascularizada) hacia la retina, atravesando la membrana de Bruch (que en condiciones normales mantiene separadas la retina y la coroides). Estos neovasos suelen ir acompañados de más células, como fibroblastos y macrófagos, por lo que se sospecha que hay varios factores de crecimiento implicados en el desarrollo de la NVC. De es-tos factores de crecimiento, el más reconocido y asociado a la NVC es el factor de crecimiento vascular endotelial o, del inglés, vascular endothelial growth factor(VEGF), que, como veremos más adelante, ha tenido un papel fundamental en el
desarrollo de tratamientos para la DMAE neovascular28.
Se desconoce cuál es la causa o mecanismo exacto por el que se produce este crecimiento de neovasos desde la coroides hacia la retina. De todos modos, la NVC no es exclusiva de la DMAE neovascular, ya que se produce también en otras enfer-medades oculares como la miopía magna, asociada a cicatrices retinianas secundarias a inflamación y de forma idiopática. Para que se desarrolle un proceso de NVC probablemente deben darse dos condiciones: que exista una brecha o debilidad en la membrana de Bruch (para que puedan atravesar los neovasos desde la coroides hacia la retina) y que exista un estímulo neovascular/inflamatorio (mediado por varios factores, entre ellos el VEGF) para que se desarrolle la NVC. La DMAE cumple con creces estos dos criterios, al presentar una membrana de Bruch ya de por sí debilitada y por mostrar una reacción infla-matoria local, en parte mediada por las drusas.
Puntos clave
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Los procesos de envejecimiento de la retina son el punto de partida para el desarrollo de la DMAE.•
Las causas de la DMAE seca son, por ahora, desconocidas, pero los mecanismos que la producen son: el estrés oxidati-vo, la arterioesclerosis progresiva y la inflamación local.•
Se desconoce el motivo por el cual algunos pacientes desarrollan NVC, pero se sabe que diversos factores de crecimiento están implicados. El más reconocido es el VEGF.CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA
EDAD
La DMAE consiste en una degeneración progresiva de la mácula, la zona más central de la retina y donde mayor concentra-ción de fotorreceptores existe. La visión central o visión de precisión (por su alta capacidad de resoluconcentra-ción) se procesa en la mácula, justamente por presentar la mayor concentración de fotorreceptores. Por tanto, cualquier enfermedad que afecte a la mácula (entre ellas, la DMAE) se traduce en una pérdida/alteración variable de la visión central. Con el tiempo, esta alteración/ pérdida de visión central puede progresar a la aparición de un escotoma o mancha central en el campo visual. Este tipo de pérdida visual dificulta tareas tan cotidianas como leer, escribir, conducir o reconocer caras. No hay un síntoma visual patog-nomónico de una u otra forma de DMAE, pero sí existen síntomas visuales que nos deben hacer sospechar de la presencia de una u otra, y, por tanto, las mencionamos aquí.
Clínica de la degeneración macular asociada a la edad seca
Como ya hemos comentado, la DMAE seca es, sin duda, la forma más común de DMAE, por lo que esta es la más frecuen-temente diagnosticada y la que siempre debemos sospechar.
Existe una línea muy fina entre lo que son los cambios reti-nianos fisiológicos asociados a la edad y una maculopatía asociada a la edad incipiente. En general, podemos consi-derar que hay enfermedad cuando los cambios que vemos en la mácula producen algún tipo de trastorno visual o bien ya cumplen criterios clínicos de DMAE seca.
Cuando exploramos el fondo de ojo de un paciente con sos-pecha de DMAE, es importante examinar con detalle la má-cula. En esta zona encontraremos las lesiones típicas que se consideran marcadores de la enfermedad, que son:
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Drusas (figura 3): se trata de pequeños depósitos amarillentos, de tamaño y número variable, que se localizan subretinianamente. En la exploración oftal-mológica se ven como puntos o manchas amarillentas agrupadas en la mácula (en ocasiones se ven también por fuera de la mácula). Las drusas son engrosamien-tos focales de la membrana de Bruch y, como se ha explicado previamente, pueden estimular una reacción inflamatoria local que contribuye al daño progresivo dela retina. Las drusas se consideran, sin duda, el marcador por excelencia de la DMAE seca; pero además de ser un marcador diagnóstico, existe una relación patente entre el tamaño y número de las drusas y la tasa de progresión de la enfermedad13.
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Alteraciones pigmentarias focales: se trata, sobre todo, de acúmulos focales de pigmento (figura 3D) que proceden de las células del EPR en fase de degeneración (se ven como un punteado oscuro, poco homogéneo, en la mácula).•
Atrofia del EPR (figura 4): a medida que van muriendo las células del EPR, se van formando pequeñas áreas de atrofiadel EPR, que le dan un aspecto más deslustrado a la retina, transparentándose la coroides, que está justo debajo. Según avanza la enfermedad, estas áreas van confluyendo hacia la atrofia geográfica, que es la fase final de la DMAE seca. En la fase de atrofia geográfica, ya no queda EPR viable en el área macular y, por tanto, se produce una degeneración secundaria de los fotorreceptores en esa zona, con la consiguiente pérdida de visión.
En lo que atañe a la visión, los pacientes referirán síntomas progresivos en función de la gravedad de la DMAE. Los síntomas que pueden mostrar los pacientes son:
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Pérdida de visión: la pérdida de visión, constatada mediante la toma de la agudeza visual, es el principal síntoma y en lo que se basa el control evolutivo de la enfermedad. Es importante no sobrevalorar este dato, ya que a menudo no refleja la incapaci-dad visual de estos pacientes. La agudeza visual suele serun reflejo de la presencia de fotorreceptores aún viables en la zona más central de la mácula, la fóvea. Sin embargo, no hay que olvidar que estos pacientes tienen alteraciones que afectan al resto de la mácula, por lo que, aunque la «cantidad» de visión puede ser aceptable, la calidad visual suele ser mala.
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Deslumbramiento: es un síntoma muy inespecífico, pero relativamente frecuente en la DMAE. En fases pre-coces de la enfermedad, cuando la agudeza visual toda-vía está conservada, síntomas como el deslumbramiento y la falta de sensibilidad al contraste dificultan ver de for-ma nítida en días muy soleados o cuando se tienen luces de cara (por ejemplo, al conducir de noche).•
Metamorfopsia: se ven los objetos deformados o las líneas torcidas. La metamorfopsia es un síntoma másFigura 3. Cuatro casos de pacientes con degeneración macular
asociada a la edad seca que presentan drusas en el fondo de ojo. Como se puede ver, la distribución y el tamaño de las drusas puede ser muy variable. D) Se ven, además, otros signos asociados, como las alteraciones pigmentarias (mancha marrón en el centro).
Figura 4. Atrofia geográfica. Esta es la fase final de la degeneración
macular asociada a la edad seca, cuando se ha atrofiado el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y los fotorreceptores maculares. A) Retinografía normal a color. B) Retinografía con filtro de autofluorescencia del mismo caso: al desaparecer las células del EPR, se ve una mancha negra en el centro (no quedan células del EPR; por tanto, no hay autofluorescencia).
específico de la DMAE neovascular, pero algunos pacientes con DMAE seca también refieren metamorfopsia leve. Es importante señalar que en estos casos la metamorfopsia suele ser leve y de aparición más progresiva.
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Escotoma (o mancha central en el campo visual): es más frecuente en fases avanzadas de la enfermedad, cuando existe ya una atrofia geográfica extensa.Clínica de la degeneración macular asociada a la edad neovascular
Como ya hemos mencionado, una gran parte de los pacientes que desarrollan una DMAE neovascular ya tiene grados varia-bles de DMAE seca previa, por lo que los síntomas anteriores son aplicavaria-bles también a este grupo de pacientes. La DMAE neovascular se diferencia de la DMAE seca precisamente por la aparición de la NVC, y esto se puede asociar a unos síntomas específicos, que son:
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Metamorfopsia: es el síntoma más característico de la DMAE neovascular y consiste en ver los objetos deformados o las líneas torcidas. Si hay buena visión en el ojo contralateral, puede pasar desapercibida hasta fases avanzadas. La metamorfopsia se debe a la deformación de la retina que provoca la NVC (al deformarse la retina, se deforma también la imagen que se produce en ella). Al contrario que en la DMAE seca, la metamorfopsia de la DMAE neovascular suele ser marcada y de aparición brusca (en pocos días), y progresa rápidamente a una pérdida de agudeza visual si no se trata.•
Pérdida de visión: es posible que se deba a la DMAE seca previa que pueda presentar el paciente, pero tambiénsecun-daria a la propia NVC. En este último caso, la pérdida se producirá de forma rápida.
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Escotoma: la NVC está formada principalmente por vasos sanguíneos, los cuales, al ser vasos inmaduros, son frágiles y poco impermeables, por lo que tienden a sangrar. Si se produce una hemorragia subretiniana de suficiente entidad, el paciente puede notar una mancha o escotoma central.En cuanto al fondo de ojo, podemos ver los típicos hallazgos de la DMAE seca (drusas, alteraciones pigmentarias, atrofia del EPR) y, además, los signos específicos de la DMAE neovascular:
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Membrana neovascular subretiniana o NVC: es la lesión principal, y a menudo se puede ver como una lesión grisá-cea, mal definida y subretiniana. No siempre es fácil de observar, y habitualmente nos tenemos que basar en los signos asociados (hemorragia, fluido) para sospechar de su presencia.•
Hemorragia subretiniana: puede estar presente en grados variables siempre y cuando la NVC haya sangrado. Cuando existe hemorragia, esta suele ser leve-moderada, pero hay casos graves en los que la hemorragia puede llegar a ser tan grave que desprende la retina e incluso la atraviesa, con lo que produce una hemorragia vítrea (figura 5).•
Fluido subretiniano: los neovasos son vasos inmaduros y poco impermeables, por lo que es habitual que exuden plasma hacia la retina y el espacio subretiniano. Es precisamente este fluido (junto con la propia NVC) lo que provoca la deformación de la retina y la consiguiente metamorfopsia. La presencia o ausencia de fluido es, asimismo, uno de los prin-cipales marcadores para monitorizar el tratamiento de laDMAE neovascular, como veremos más adelante.
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Fibrosis subretiniana: del mismo modo que la fase finalde la DMAE seca es la atrofia geográfica, la fase final de la DMAE neovascular (si no se trata) es, en muchas ocasio-nes, la cicatriz disciforme (figura 6). La cicatriz disciforme no es más que una fibrosis subretiniana grave, secundaria a la transformación del tejido neovascular en tejido cicatricial fibroso, que sustituye al tejido retiniano normal. Esta fase, al igual que la atrofia geográfica, es totalmente irreversible. La pérdida de visión (tanto en agudeza visual como en ca-lidad visual) de los pacientes con DMAE conlleva una difi-cultad progresiva para realizar tareas cotidianas como leer, tareas manuales (pintar, coser, etc.), conducir e incluso salir a la calle. Hay que tener en cuenta que esta pérdida de visión se produce a edades avanzadas, y la capacidad de
adap-Figura 5. Atrofia geográfica. Degeneración macular asociada a la
edad neovascular. A) En el fondo de ojo se aprecia una hemorragia moderada-grave en el área macular secundaria a neovascularización coroidea. B y C) Cortes tomográficos (realizados mediante tomografía de coherencia óptica) en los que se observa la neovascularización coroidea y fluido asociado debajo de la retina.
tación es más limitada. Esto conduce a tasas más altas de desmotivación y depresión en ancianos con DMAE que en la población mayor sin trastorno visual. Por otro lado, la dificul-tad visual también conlleva un mayor riesgo de accidentes domésticos, quemaduras, fracturas, etc., con el consiguien-te aumento del gasto sociosanitario.
Diagnóstico de la degeneración macular
asociada a la edad
El diagnóstico de la DMAE es clínico, es decir, se basa en la ex-ploración del fondo de ojo y, por norma general, no suelen ser ne-cesarias más pruebas para diagnosticarla. Ahora bien, para una mejor clasificación, para monitorizar el tratamiento y, sobre todo, para aquellos casos de duda en los que hay sospecha de DMAE neovascular, existen una serie de técnicas diagnósticas de apo-yo. Entre las técnicas de imagen que más se emplean están:
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Angiografía fluoresceínica: se trata de una prueba deimagen en la que se usa un contraste endovenoso con propiedades fluorescentes (fluoresceína). La principal indi-cación de la prueba es detectar la presencia de NVC en la DMAE neovascular (los neovasos, al ser tejido vascular, se llenan con el contraste y se detectan fácilmente en la an-giografía). Aunque sigue siendo imprescindible para diag-nosticar ciertos casos de DMAE neovascular (figura 7), ha quedado muy relegada por la tomografía de coherencia óptica, ya que es más rápida, cómoda y no invasiva.
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Tomografía de coherencia óptica (OCT, delin-glés optical coherence tomography): se trata de una
técnica de adquisición de imágenes basadas en la in-terferometría óptica (principio comparable con la eco-grafía: en vez de usar la señal de rebote del ultrasonido, la OCT emplea la señal de rebote tras aplicar un haz de luz. Según la reflectividad lumínica del tejido, estos se verán con intensidades variables). La OCT nos da imágenes tomográficas de la retina de resolución casi
histológica, lo cual nos permite medir el grosor de la retina, observar la distribución e integridad de sus capas, observar las drusas (figura 8) y la NVC y, en especial, monitorizar el fluido existente en la retina (figuras 5 y 7). Es precisamente este el fundamental uso de la OCT en la actualidad, ya que la presencia o ausencia de fluido es uno de los principales marcadores de tratamiento de la DMAE neovascular, como veremos más adelante.
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Retinografía con filtro de autofluorescencia: consiste en una retinografía (fotografía del fondo de ojo) tomada con unfiltro especial que permite detectar la autofluorescencia de las células de la retina. El grado de autofluorescencia depende del acúmulo de lipofuscina en las células del EPR (sustancia que se acumula con la edad): cuanto mayor es el acúmulo, más hiperfluorescente se ve el tejido. Esta técnica es útil para monitorizar la atrofia del EPR, ya que las placas de atrofia se ven hipofluorescentes (negras), lo que nos permite controlar su crecimiento (figura 4).
Puntos clave
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La DMAE seca produce una pérdida de agudeza visual que tiende a ser lentamente progresiva en los estadios iniciales, por lo que a menudo pasa desapercibida.Figura 6. Cicatriz disciforme. A y B) Dos casos de fibrosis subretiniana
grave o cicatriz disciforme en el área macular secundaria a degeneración macular asociada a la edad neovascular. C) En la imagen tomográfica correspondiente al caso A se observa el abundante tejido fibroso subretiniano, que altera la arquitectura normal de la retina.
Figura 7. Retinografía en la que se evidencian hemorragias (flecha) y
un área de fluido bajo la mácula (puntas de flecha). B y C) Tomografía de coherencia óptica en la que se observa la neovascularización coroidea debajo de la retina (flecha) y el fluido subretiniano acompañante (asterisco). D y E) Angiografía fluoresceínica en la que se aprecia cómo se va llenando progresivamente de contraste la neovascularización coroidea (asterisco).
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La presencia de drusas en la mácula es el signo clínico principal. Las drusas pueden ser de tamaño, número y distribución variable, y algunos pacientes pueden incluso no presentar drusas.•
La progresión en el número o tamaño de las drusas es un marcador pronóstico en la DMAE seca.•
La DMAE neovascular produce una alteración visual rápi-damente progresiva, con metamorfopsia como síntoma clave.•
La fase final de ambas formas de DMAE (la atrofia geo-gráfica en el caso de DMAE seca y la fibrosis o cicatriz disciforme en el caso de la DMAE neovascular) suele pro-ducir un defecto visual grave, con un escotoma central en el ojo afectado.TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD
Tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad seca
En la actualidad, existen tratamientos para paliar la pérdida de visión en DMAE neovascular, pero no existen tratamientos para detener la progresión de la forma seca de la enfermedad.
Es primordial eliminar o modular factores de riesgo que puedan empeorar la enfermedad, como el tabaco, la tensión arterial, cifras de colesterol, etc., pero no hay que olvidar que la principal causa de la enfermedad es genética. A falta de tratamientos específicos que puedan detener la degeneración de la mácula, hay tratamientos que pueden enlentecer la progresión: los antioxidantes. El estudio AREDS I (Age-Related Eye Disease Study I) demostró que suplementos dietarios que contengan zinc, β-caroteno y vitaminas C y E lograban reducir, en un 25 %, el riesgo de progresión entre la DMAE intermedia y la avanzada durante más de cinco años13. Por este motivo, en la actualidad se suele recomendar el uso de formulaciones de
antioxidan-tes específicas para los pacienantioxidan-tes que presentan formas incipienantioxidan-tes o moderadas de DMAE seca. Asimismo, otros estudios preliminares sugieren que factores como la luteína, la zeaxantina, los ácidos grasos omega 3 y la vitamina B también confieren efectos protectores sobre el riesgo de desarrollar DMAE neovascular29. Sin embargo, recientemente el estudio AREDS II llegó
a la conclusión de que la adición de sustancias como la luteína, la zeaxantina y los ácidos grasos omega 3 no producían mayor reducción de la progresión que la formulación original30.
Tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular
Varias modalidades terapéuticas se han empleado en el tratamiento de la DMAE neovascular a lo largo de los años con resul-tados variables. Desde la fotocoagulación láser, la termoterapia transpupilar y la radioterapia hasta procedimientos quirúrgicos como la extracción directa del tejido neovascular. En el mejor de los casos, estos tratamientos lograban frenar la evolución de la NVC, pero a cambio se producía un daño yatrogénico importante, dejando a menudo cicatrices maculares extensas que causaban al paciente un escotoma central31,32.
El primer tratamiento que logró detener la progresión de la NVC sin provocar daños significativos en la retina fue la terapia fotodinámica (TFD). La TFD emplea una sustancia fotosensible (el verteporfin) que se administra de forma endovenosa para luego ser activada, en la retina, mediante un haz de luz de una determinada longitud de onda. Al activarse la sustancia, se genera una reacción fotoquímica que conduce a un daño endotelial localizado, lo que provoca la trombosis y la consiguiente inactivación de la NVC33. Con este tratamiento se consigue frenar la pérdida visual e incluso ganar visión durante las primeras
semanas, pero, irremediablemente, el paciente terminaba perdiendo visión durante el primer año de tratamiento. Al ser la NVC un proceso a menudo crónico (en especial aquella NVC asociada a DMAE), se requieren varios tratamientos, ya que la NVC tiende a reactivarse al desaparecer el efecto del tratamiento.
Figura 8. A) Fondo de ojo en el que se aprecian drusas en la
zona macular. B y C) En las tomografías de coherencia óptica correspondientes se observan las drusas como pequeñas
irregularidades en la línea que correspondería al complejo membrana de Bruch-epitelio pigmentario de la retina-fotorreceptores.
La revolución en el tratamiento de la DMAE neovascular vino, curiosamente, de la mano de los trabajos sobre angiogénesis y cáncer que publicó a principios del año 2000 Napoleone Ferrara28,34. El desarrollo de anticuerpos monoclonales
(bevacizu-mab) contra el VEGF (los denominados fármacos antiangiogénicos) fue un pilar fundamental para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y se descubrió, de forma casual, que este mismo tratamiento podía ser beneficioso para tratar la NVC secundaria a DMAE.
Mientras tanto, entre los años 2004 y 2005 se comercializó el pegaptanib, un aptámero que inactiva una isoforma del VEGF. Este fármaco, que se inyectaba de forma intravítrea (inyección directa del fármaco en la cavidad vítrea) cada seis semanas, permitía reducir la progresión de la pérdida visual en comparación con la evolución natural de la enfermedad y mejorando los resultados de la TFD. Aun así, el tratamiento con pegaptanib no conseguía mejorar la agudeza visual previa ni estabilizarla a corto-largo plazo35.
En la misma época en la que se comercializó el pegaptanib, se empezó a probar, en estudios no controlados, el uso del beva-cizumab endovenoso para el tratamiento de la DMAE neovascular36. Los resultados fueron tan prometedores que se empezó
a utilizar el mismo anticuerpo monoclonal (bevacizumab) directamente intraocular, tal y como se hacía con el pegaptanib. Paralelamente a estos primeros estudios con bevacizumab intravítreo, se inició el proceso de desarrollo del ranibizumab, mo-dificando levemente la molécula del bevacizumab37. El ranibizumab se aprobó para el tratamiento de la DMAE neovascular en
el año 2006 y fue el primer fármaco con indicación para DMAE que fue capaz no solo de frenar la pérdida de agudeza visual, sino también de mejorar la agudeza visual durante los primeros tres meses de tratamiento y, a partir de ahí, mantenerla estable durante el primer año de tratamiento38.
Cabe señalar que el ranibizumab es un fragmento (Fab) del anticuerpo que bloquea el VEGF-A, a diferencia del bevacizumab, que es el anticuerpo completo. El ranibizumab se desarrolló a partir del bevacizumab, por lo que su mecanismo de acción es prácticamente el mismo, al igual que su efecto terapéutico en la DMAE neovascular, tal como demostró el estudio CATT39.
De todos modos, a pesar de la similar eficacia clínica, solo el ranibizumab tiene indicación para el tratamiento de la DMAE neovascular, y ahí radican las diferencias entre los dos fármacos.
En el año 2011 se aprobó en Estados Unidos un nuevo fármaco para el tratamiento de la DMAE neovascular: el aflibercept40,41.
La principal diferencia con el ranibizumab es que el aflibercept (también un anticuerpo monoclonal) bloquea, además del VEGF-A, el VEGF-B y el placental growth factor (o factor de crecimiento placentario), con lo que produce un bloqueo más
amplio de la angiogénesis. Esto permite un régimen de tratamiento más espaciado, ya que su efecto en el ojo dura unas ocho semanas, comparado con el ranibizumab o el bevacizumab, que duran cuatro semanas dentro del ojo. Los ensayos clínicos multicéntricos internacionales VIEW-1 y VIEW-2
demostra-ron que el aflibercept no fue inferior al ranibizumab en cuanto a agudeza visual, con la ventaja de su administración bimen-sual. Ya está disponible en la mayoría de países europeos, incluido España.
Por tanto, existen en la actualidad tres fármacos antiangiogéni-cos para el tratamiento de la DMAE neovascular: ranibizumab, bevacizumab (se usa fuera de indicación) y aflibercept (figura 9). El tema que más controversia genera actualmente es cuál es el régimen terapéutico idóneo, tanto desde el punto de vis-ta del paciente como desde el punto de visvis-ta sociosanivis-tario y econónomico. La DMAE neovascular es una enfermedad que tiende a cronificarse y a requerir múltiples tratamientos, ya que en ningún momento se está tratando la causa pri-mordial de la DMAE (mayoritariamente de causa genética y por ahora poco conocida), sino que solo se trata uno de sus efectos, que es, precisamente, la neovascularización. Por eso, una vez desaparece el efecto del fármaco que se ha in-yectado en el ojo, la NVC puede volver a activarse y producir
Figura 9. Procedimiento de inyección intravítrea de un fármaco
antiangiogénico para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular. El proceso se suele hacer en un quirófano o en una consulta especialmente habilitada y con anestesia tópica (en gotas).
de nuevo metamorfopsia y pérdida de visión, lo cual requerirá un nuevo tratamiento. Es clave señalar que la DMAE neovas-cular es una enfermedad que progresa rápidamente. El pronóstico visual final, por tanto, dependerá de la visión con la que se inicia el tratamiento, y esto dependerá en gran medida del tiempo de evolución de la enfermedad. Por este motivo, es im-portante diagnosticar la enfermedad ante la sospecha con el objetivo de instaurar el tratamiento lo más precozmente posible. En los estudios pivotales previos a la aprobación del ranibizumab, se demostró que el régimen terapéutico que mejores resul-tados visuales lograba eran las inyecciones mensuales durante los dos primeros años de tratamiento38. Dados los costes del
fármaco más los costes que generan los controles mensuales de estos pacientes, se han propuesto regímenes de tratamiento más flexibles: inyecciones trimestrales, controles mensuales e inyección solo cuando se demuestre actividad de la NVC, inyec-tar más a menudo durante los primeros meses y luego ir espaciando tanto las visitas como las inyecciones, etc. A pesar de que algunos de estos regímenes logran buenos resultados visuales, ninguno logra resultados tan buenos como las inyecciones mensuales. A pesar de esto, las inyecciones mensuales raramente se aplican en la actualidad, y uno de los regímenes más aceptados y que mejor perfil coste-beneficio presenta, siempre y cuando se realice de forma estricta, es la dosificación «según necesidad» o a discreción (se suele emplear el acrónimo PRN, del latín pro re nata). Este régimen propone tres inyecciones
mensuales de carga al inicio de tratamiento (al mes de la tercera inyección se obtiene, por norma general, la mejor agudeza visual potencial del paciente, y después se debe intentar mantenerla estable). A partir de la tercera inyección, se suelen hacer visitas mensuales con control mediante OCT, lo cual nos permite detectar, con mucha fiabilidad, si la NVC está inactiva o si hay signos de actividad (figura 10). Con aflibercept, los controles pueden ser bimensuales tras la fase de carga, lo cual reduce el número de inyecciones necesarias, así como la carga asistencial en las consultas.
Los signos de actividad que se tienen que detectar son variables, pero se suele basar en la aparición de fluido nuevo o per-sistente en la OCT, crecimiento de la NVC en la OCT, hemorragia nueva en el fondo de ojo o aumento de la metamorfopsia o pérdida de agudeza visual.
En este sentido, puede aportar una cierta ventaja el afliber-cept. A pesar de que se administra de forma mensual los tres primeros meses (esta recomiendación es aplicable a todos los fármacos antiangiogénicos), luego puede administrarse cada dos meses, ya que sus efectos sobre la NVC duran más tiempo que los del ranibizumab o el bevacizumab.
Conviene recordar que cualquier tratamiento, independiente-mente de los costes que genera, también asocia ciertos efec-tos adversos potenciales. En el caso de las inyecciones intrao-culares, solo el mismo proceso de inyección asocia un riesgo de infeción intraocular o de hemorragia o desprendimiento de retina (este riesgo es muy bajo, generalmente por debajo del 0,1 %). Los efectos adversos oculares de los fármacos antian-giogénicos a largo plazo son poco conocidos. Sí se conoce que este tipo de moléculas antiangiogénicas, si bien pasan en cantidades muy limitadas al torrente sanguíneo, pueden in-crementar levemente el riesgo de accidente vascular cerebral.
Puntos clave
•
No existen tratamientos para la DMAE seca. Los antioxi-dantes pueden enlentecer la progresión hacia formas más graves, pero no tratan la causa de la enfermedad.•
La DMAE neovascular se trata en la actualidad confár-macos antiangiogénicos (ranibizumab, bevacizumab o aflibercept) que se inyectan directamente en el interior de la cavidad vítrea.
Figura 10. Imágenes tomográficas seriadas obtenidas mediante
tomografía de coherencia óptica durante el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular. Se trata del mismo ojo del mismo paciente durante un año. En la primera imagen se aprecia la neovascularización coroidea junto con fluido intrarretiniano (los espacios quísticos negros representan fluido) y la segunda imagen corresponde al aspecto de la mácula tras tratamiento con una inyección intravítrea de antiangiogénico. Las imágenes 3 y 5 corresponden a reactivaciones de la neovascularización coroidea, mientras que las imágenes 4 y 6 corresponden al aspecto tras el tratamiento.
•
De los fármacos antiangiogénicos disponibles, los únicos que tienen indicación para el tratamiento de la DMAE neovas-cular son el ranibizumab y el aflibercept (el bevacizumab no tiene indicación para este uso y, por tanto, se usa fuera de indicación).•
Dado que la NVC tiende a recidivar, suelen ser necesarias varias inyecciones durante el curso de la enfermedad.•
El pronóstico visual final de la DMAE neovascular depende en muy alto grado de la visión al iniciar el tratamiento, por lo que estos deben iniciarse de forma precoz.BIBLIOGRAFÍA
1. Gehrs KM, Anderson DH, Johnson LV, Hageman GS. Age-related macular degeneration-emerging pathogenetic and therapeutic concepts. Ann Med 2006;38:450-71.
2. Klein R, Chou CF, Klein BE, Zhang X, Meuer SM, Saaddine JB. Prevalence of age-related macular degeneration in the US population. Arch Ophthalmol 2011;129:75-80.
3. Jonasson F, Arnarsson A, Eiriksdottir G, Harris TB, Launer LJ, Meuer SM, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in old persons: Age, Gene/Environment Susceptibility Reykjavik Study. Ophthalmology 2011;118:825-30.
4. Vingerling JR, Hofman A, Grobbee DE, De Jong PT. Age-related macular degeneration and smoking. The Rotterdam Study. Arch Ophthalmol 1996;114(10):1193-6.
5. Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Smoking and age-related maculopathy. The Blue Mountains Eye Study. Arch Ophthalmol 1996;114(12):1518-23.
6. McCarty CA, Mukesh BN, Fu CL, Mitchell P, Wang JJ, Taylor HR. Risk factors for age-related maculopathy: the Visual Impairment Project. Arch Ophthalmol 2001;119:1455-62.
7. Tomany SC, Wang JJ, Van Leeuwen R, Klein R, Mitchell P, Vingerling JR, et al. Risk factors for incident age-related macular degeneration: pooled findings from 3 continents. Ophthalmology 2004;111:1280-7.
8. Espinosa-Heidmann DG, Suner IJ, Catanuto P, Hernández EP, Marin-Castano ME, Cousins SW. Cigarette smoke-related oxidants and the development of sub-RPE deposits in an experimental animal model of dry AMD. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:729-37.
9. Klein R, Cruickshanks KJ, Myers CE, Sivakumaran TA, Iyengar SK, Meuer SM, et al. The relationship of atherosclerosis to the 10-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam studies. Ophthalmology 2013;120(5):1012-9.
10. Van Leeuwen R, Klaver CC, Vingerling JR, Hofman A, Van Dujin CM, Stricker BH, et al. Cholesterol and age-related macular degeneration: is there a link? Am J Ophthalmol 2004;137(4):750-2.
11. Seddon JM, Cote J, Davis N, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration: association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio. Arch Ophthalmol 2003;121(6):758-92.
12. Adams MK, Simpson JA, Aung KZ, Makeyeva GA, Giles GG, English DR, et al. Abdominal obesity and age-related macular degeneration. Am J Epidemiol 2011;173(11):1246-55.
13. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta-carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417-36.
14. Heiba IM, Elston RC, Klein BE, Klein R. Sibling correlations and segregation analysis of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Genetic epidemiology 1994;11:51-67.
15. Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol 1997;123:199-206.
16. Klaver CC, Wolfs RC, Assink JJ, Van Duijn CM, Hofman A, De Jong PT. Genetic risk of age-related maculopathy. Population-based familial aggregation study. Arch Ophthalmol 1998;116:1646-51.
17. Swaroop A, Branham KE, Chen W, Abecasis G. Genetic susceptibility to age-related macular degeneration: a paradigm for dissecting complex disease traits. Hum Mol Genet 2007;16(2):R174-82.
18. Newman AM, Gallo NB, Hancox LS, Miller NJ, Radeke CM, Maloney MA, et al. Systems-level analysis of age-related macular degeneration reveals global biomarkers and phenotype-specific functional networks. Genome Med 2012;4:16.
19. Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science 2005;308:421-4.
20. Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, Hancox LS, Taiber AJ, Hardisty LI, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:7227-32.
21. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, GAllins P, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science 2005;308:419-21.
22. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science 2005;308:385-9.
23. Baird PN, Robman LD, Richardson AJ, Dimitrov PN, Tikellis G, McCarty GA, et al. Gene-environment interaction in progression of AMD: the CFH gene, smoking and exposure to chronic infection. Hum Mol Genet 2008;17:1299-305.
24. Seddon JM, Reynolds R, Maller J, Fagerness JA, Daly MJ, Rosner B. Prediction model for prevalence and incidence of
advanced age-related macular degeneration based on genetic, demographic, and environmental variables. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:2044-53.
25. Gibson J, Cree A, Collins A, Lotery A, Ennis S. Determination of a gene and environment risk model for age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2010;94:1382-7.
26. Spencer KL, Olson LM, Schnetz-Boutaud N, Gallins P, Agarwal A, Iannaccone A, et al. Using genetic variation and environmental risk factor data to identify individuals at high risk for age-related macular degeneration. PLoS One 2011;6:e17784.
27. Ramrattan RS, van der Schaft TL, Mooy CM, de Bruijn WC, Mulder PGH, de Jong PTVM. Morphometric analysis of Bruch’s membrane, the choriocapillaris and the choroid in aging. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:2857-64.
28. Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 2005:438(7070):967-74.
29. Olson JH, Erie JC, Bakri SJ. Nutritional supplementation and age-related macular degeneration. Semin Ophthalmol 2011;26:131-6.
30. Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA 2013;309(19):2005-15.
31. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser
photocoagulation for neovascular maculopathy: five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1991;109:1109-14.
32. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation for juxtafoveolar choroidal neovascularization: five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1994;112:500-9.
33. Bressler NM; Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results
of 2 randomized clinical trials-TAP report 2. Arch Ophthalmol 2001;119:198-207.
34. Ferrara N, Mass RD, Campa C, Kim R. Targeting VEGF-A to treat cancer and age-related macular degeneration Annu Rev Med 2007;58:491-504.
35. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, Feinsod M, Guyer DR; for the Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004;351(27):2805-16.
36. Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, Marcus EN, Venkatraman AS. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology 2005;112(6):1035-47.
37. Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26(8):859-70.
38. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al.; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-31.
39. The CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011;364(20):1897-908.
40. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119(12):2537-48.
41. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, Brown DM, Chong V, Nguyen QD, et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies. Ophthalmology 2014;121(1):193-201.
