La microbiota y su influencia en diabetes y obesidad

(1)

La microbiota y su influencia en diabetes y obesidad

D.C. Rodolfo Guardado Mendoza

Endocrinólogo / Diabetólogo

Profesor Investigador S.N.I. II Universidad de Guanajuato

Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío

(2)

Desarrollo de la microbiota normal en el humano

(5-10 %)

Bifidobacteriae 5-10%

E. coli, Streptococci

Lactobacilli

Clostridiae

Bacteroides, Eubacteriae, Peptococcaceae

RN infantes niños adolescentes adultos vejez

Mitsuoka T. Nutr. Rev. 1992. 50:438-446

(3)

Propiedades de la microbiota gastrointestinal

Al menos 10¹⁴ bacterias en el tgi

Composición difiere por sección

Anaerobios más comunes:

•Bacteroides

•Bifidobacterium

•Eubacterium

•Fusobacterium

•Clostridium

•Lactobacillus Gram (-)

Escherichia coli Gram (+)

•Enterococcus

•Staphylococcus

•Streptococcus

(4)

La microbiota intestinal está constituida por dos phylum principales

Turnbaugh et al; Cell Host Microbe, 2008 17;3(4):213-23.

(5)

PRINCIPALES BACTERIAS PROBIÓTICAS

Lactobacillus

L. acidophilus L. bulgaricus L. casei

L. paracasei L. rhamnosus L. amylovorus L. johnsonii L. plantarum L. reuteri L. salivarius

Bifidobacterium

B. longum

B. infantis (lactis) B. breve

B. bifidum

B. adolescentis B. animalis

Otros

Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Lactococcus lactis

(6)

Felix Sommer & Fredrik Bäckhed (2013) Nature Reviews Microbiology 11, 227-238

Microbiota - Regulación

(7)

Microbiota - Microbioma

REFERENCES

1. Khanna S, Tosh PK. A clinician’s primer on the role of the microbiome in human health and disease. Mayo Clin Proc. 2014;89:107–114. doi:

10.1016/j.mayocp.2013.10.011. [PubMed] [Cross Ref]

2. Borre YE, O’Keeffe GW, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends Mol Med. 2014;20:509–518. doi: 10.1016/j.molmed.2014.05.002. [PubMed] [Cross Ref]

3. de Vos WM, de Vos EA. Role of the intestinal microbiome in health and disease: from correlation to causation. Nutr Rev. 2012;70(Suppl 1):S45–S56. doi:

10.1111/j.1753-4887.2012.00505.x. [PubMed] [Cross Ref]

4. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220–230.

doi: 10.1038/nature11550. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

• 90 % de los artículos sobre microbiota fueron publicados en los últimos 5 años .(1,2)

• Hay 10

¹⁴

microorganismos en el instestino, 10 veces más que el número de células humanas

• Estos microorganismos contienen 150 veces más genes que el genoma humano. (3,4)

• Fenotipo metabólico - interacción:

• Genética

• Medio ambiente

• Microbiota intestinal

• Dieta

(8)

Importance of balanced nutrition and gut microbiota, and consequences of gut dysbiosis.

MetS, metabolic syndrome; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic

steatohepatitis; IBD, inflammatory bowel disease; IBS, irritable bowel syndrome; CVD,

cardiovascular diseases.

(9)

(10)

(11)

Metabolismo microbiano en el huésped y efecto sobre la función cerebral

Thakur et al., J Pharmacol Clin Toxicol. 2014. 2(1):1016

(12)

Bidirectional communications between Gut-Microbiota and Gut-Brain Axis (GBA) in the modulation of the stress response. Microbiota communicate with the gut-brain-axis through different mechanisms viz. direct interaction with mucosal cells (endocrine message), via immune cells (immune message), and via contact to neural endings (neuronal message) to influence brain development and behavior.

Stress through GBA effect on Gut-Microbiota which is responsible for functional GI disorders and dysbiosis. Similarly dysbiosis effect synthesis of several microbial by-product and precursor that gain access to the brain via the bloodstream and the area postrema, via cytokine release from mucosal immune cells, via the release of gut hormones such as 5-hydroxytryptamine (5-HT) from entero- endocrine cells, or via afferent neural pathways, including the enteric nervous system.

(13)

La mucosa del colon de pacientes con riesgo de CCR está colonizada por patógenos del género Bacteroides (B. fragilis) de la familia Enterobacteriaceae u otras bacterias que pueden funcionar como controladores del CCR.

Inflamación

↑ Proliferación celular Sust. genotóxicas

Ruptura de tejido canceroso Alteración de microambiente Presión selectiva

Cambio gradual de bacterias nativas por transitorias (patógenas oportunistas) La evolución del tumor podría detenerse por probióticos transitorios

O promoverse por patógenos transitorios

(14)

(15)

Microbiota – efecto sistémico

(16)

(17)

Speculated health implications of gut microbiota. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease;

NASH, non-alcoholic steatohepatitis; HS, hepatic steatosis; IBD, inflammatory bowel

disease; IBS, irritable bowel syndrome; UC, ulcerative colitis.

(18)

Microbioma - Enfermedad

(19)

ENSANUT 2016

(20)

ENSANUT 2016

(21)

(22)

0 20 40 60 80 100 DaQuing Study

FDPS DPP DMed

Reducción riesgo DM 2 (%)

Riesgo remanente: 50%¡¡¡

Alternativa: Prevención

(23)

Prevención???

(24)

IN D EX O F IN SU LI N SEN SI TI VI TY

( Glucose MCR ml.kg-1.min-1 )

INDEX OF INSULIN SECRETION

(Basal + stimulated C-peptide pmol.l^-1)

12 10 8 6

4 2

1000 1500 2000 2500 3000

Normal glucose tolerance

Obese T2DM

Obese IR 75-80%

Obese IR IS

Obese IR IS Obese

No IR (25%)

Obese IR

IS

(25)

Microbiota-obesidad

Estudio Resultado

Gordon et al.

(2006)

Obesos

• Programa de perdida de peso

• Dieta restringida (1 año)

< Bacteroides

> Firmicutes

Duncan et al.

(2008)

Obesos vs Delgados No diferencias entre proporciones de microbiota intestinal

Jumpertz et al.

(2011)

Obesos vs Delgados No diferencias entre proporciones de microbiota intestinal

Flint HJ. The impact of nutrition on the human microbiome. Nutr Rev 2012 Aug;70 Suppl 1:S10-S13.

(26)

Investiga dor

Sujetos Resultado

Larsen y cols.

(2010)

Género: Masc

• NGT (n = 18)

• DM2 (n = 18) Edad: 31 – 73 años

 Reducción: Firmicutes , incluyendo Clostridia

 Reducción: Bacteroidetes - Firmicutes

 C (+) con concentración de glucosa en plasma.

 No correlación con el IMC.

Wu y cols.

(2010)

Género: Fem y Masc

• NGT (n = 12)

• DM2 (n = 16) Edad:48 y 62 años

• DM2 mostraron una disminución notable en perfiles de las especies.

• No diferencias significativas entre los grupos

• Composición bacteriana del grupo con DM2 era diferente de la del grupo sano.

• Género Bifidobacterium y Bacteroides vulgatus están reducidos en la MI del DM2.

• MI en DM2 podría ser cambiada debido al estado de la diabetes.

Zhang y cols.

(2013)

Género: Fem y Masc

• NGT (n = 12)

• Pre-DM2 (n = 64)

• DM2 (n = 16)

Edad:46 y 64 años

 Pre- DM y DM2: Disbiosis, ↓ bacterias productoras de butirato y ↑ patógenos oportunistas.

 NGT vs pre-DM:

 NGT tenía una abundancia mayor bacterias productoras de butirato, que en el grupo pre-DM.

 DM2 vs NGT y Pre-DM:

 A nivel de género, la abundancia de Bacteroides fue sólo la mitad de los grupos NGT y Pre-DM.

Investigaciones microbiota-prediabetes y DM2

Wu X, Ma C, Han L, Nawaz M, Gao F, Zhang Xu, Yu P, Zhao C, Li LA. Molecular Characterisation of the Faecal Microbiota in Patients with Type II Diabetes, Curr Microbiol, 2010; 61:69–78.

Zhang X, Shen D, Fang Z, Jie Z, Qiu X, Zhang C, Chen Y, Ji LHuman Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance Xiuying. PLoS ONE, 2013; 8(8).

(27)

Microbiota – Inflamación – Resistencia a la insulina

Membrana externa

Receptor

↓ sensibilidad a la insulina

Fermentación Bacterias en el colon

Acetato y propion ato

Sustratos

Butirato

Mejora la sensibilidad a la insulina

Producidas por el hígado

Intestino

Células L enteroendoc rinas

Mejor sensibilidad a la insulina

Allin KH, Nielsen T and Pedersen O. Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus. European Society of Endocrinology 2015, 172: 4 R167–

R177.

Receptor Receptor

(28)

(29)

Microbiota???

(30)

Depósito IC Amiloide

NORMAL PREDIABETES DM2

Masa de Células Beta

Masa de

Células Alpha Secreción Glucagon Masa de

Células delta Secreción Amilina Secreción Insulina

Efecto incretina

Microbioma?

(31)

<18 18 - 24.9 25 - 29.9 > 30 0

1 2 3 4

IMC

Insulin resistance

<18 18 - 24.9 25 - 29.9 > 30 0

3 6 9 12

IMC

Insulin resistance

Guardado-Mendoza R, et al. Unpublished data

Resistencia a la insulina en normoglucémicos con diferente IMC

0 5 10 15 20 25

10 20 30 40 50

Insulin sensitivity

IMC

(32)

NG IFG IGT IFG+IGT T2DM 0

5 10 15 20 25

Beta cell function

NG IFG IGT IFG+IGT T2DM 0

20 40 60 80 100 200 300 400

Beta cell function

Guardado-Mendoza R, et al. Unpublished data

Función de la célula β en pacientes con

diferentes fenotipos bioquímicos

(33)

Experimento de ratones «Joslinizados»

(34)

Experimento de ratones «Joslinizados»

(35)

Microbiota y colesterol

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Lactobacillus Enterococcus

NC HC

Gómez- Navarro, C; Guardado-Mendoza R, Reyes- Escogido L; Submitted

(36)

Disminuyen de niveles de colesterol en suero

Remoción del colesterol por asimilación

Unión del colesterol a la pared celular bacteriana

Conversión de colesterol a coprostanol

Incorporación del colesterol a la membrana citoplasmática

MECANISMOS PROPUESTOS PARA LA REDUCCIÓN DE COLESTEROL EN SUERO

Int. Dairy J. 2010, 20:169-175 J. Dairy Sci. 2006, 89:1390-1399 J. Dairy Sci. 2005, 88:55-66

Appl. Env. Microbiol. 2008, 74:4719-4726 Appl. Env. Microbiol. 2002, 68:4689-4693