REVISIÓN
Usos no contraceptivos de SIU-LNG: revisión
Sílvia Agramunt1 Sergio Haimovich2 Gemma Mancebo2 Raquel Muñoz2 Ramón Carreras3
1Médico Residente del Servicio de Ginecología y Obstetricia
2Médico Adjunto del Servicio de Ginecología y Obstetricia
3Jefe del Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital del Mar. Barcelona
Resumen
Son ampliamente conocidas las ventajas del uso de SIU-LNG (sistema intrauterino liberador de levonorgestrel) por la combinación de su eficacia contraceptiva con su perfil favorable de efectos indeseados. Además, desde hace unos años y a partir del seguimiento de las usuarias del SIU-LNG, se han observado una serie de efectos no contraceptivos relacionados con su efecto sobre el endometrio.
Por el momento sólo hay evidencia sólida para el tratamiento con SIU-LNG de patología endometrial benigna como la hemorragia uterina disfuncional (HUD), metrorragia secundaria a miomatosis y protección endometrial en pacientes en tratamiento con terapia hormonal sustitutiva (THS). Están en marcha varios estudios que evalúan su papel en el tratamiento en estadios preneoplásicos (hiperplasias) o neoplásicos iniciales del endometrio, que incluirían el uso del dispositivo a favor del tratamiento conservador de estas enfermedades. Esto sería especialmente útil en pacientes con deseos genésicos no cumplidos (deseo de preservar órganos genitales) o deterioro grave del estado general (alto riesgo quirúrgico).
En este artículo se realiza una revisión de los trabajos más recientes que evalúan la eficacia del SIU-LNG para los usos no contraceptivos más comunes, teniendo en cuenta el grado de evidencia disponible hasta el momento para cada una de las indicaciones.
Palabras clave: SIU-LNG liberador de progestágenos. protección endometrial. Usos no contraceptivos del SIU-LNG. Metrorragia. Hiperplasia endometrial.
Summary
LNG-IUD (levonorgestrel intrauterine device) is currently a well-known contraceptive method with low incidence of side effects. Since it has been used in the last years, new protective endometrial effects have been suggested.
At this time, there is only evidence to treat with LNG-IUD some benign endometrial pathologies like disfunctional uterine hemorrhage, uterine miomas or endometrial protection of patients treated with hormone therapy. There are some clinical assays currently going on trying to demonstrate the positive role of LNG-IUD in endometrial hyperplasia and stage I endometrial neoplasia, which could be an effective way to treat patients who need conservative treatment, such as high surgical risk patients or nulliparous women.
This article is a review of the most recent papers published about non-contraceptive uses of LNG- IUD, focusing on scientifical evidence present at this time for each possible indication.
Key words: LNG-IUD. Endometrial protection. Non-contraceptive uses of LNG-IUD. Menorr- hage. Endometrial hyperplasia.
Correspondencia:
Silvia Agramunt
Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital del Mar
Passeig Maritim, 25-29. 08003 Barcelona E-mail: [email protected]
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Introducción
El sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU- LNG) libera 20 μg de levonorgestrel diarios, realizando una acción directa sobre las células diana y produciendo atrofia endometrial. Este efecto directo sobre el endometrio es utilizado principalmente como anticonceptivo, pero su uso también se ha aprobado en España para las menometrorragias. Asimismo, en otros países, como Reino Unido, su uso ha sido aprobado para la protección endometrial en pacientes perimenopáusicas en tratamiento con THS (terapia hormonal sustitutiva).
En este artículo se revisan estos y otros usos no con- traceptivos relacionados con este tipo de dispositivo, como la hiperplasia endometrial, la endometriosis, la dismenorrea o la protección endometrial en pacientes tratadas con ta- moxifeno. Recientemente se ha iniciado la discusión sobre su posible uso en el tratamiento conservador del cáncer endometrial precoz.
Material y métodos
Se ha realizado una amplia revisión de la bibliografía publicada en el periodo entre enero 2006 y marzo 2009 mediante los buscadores Medline y Science Direct. Las pa- labras clave utilizadas para la búsqueda han sido “IUS-LNG”
e “intrauterine treatment levonorgestrel”, seleccionando los artículos más representativos por su diseño.
Resultados
Efecto sobre la HUD
La hemorragia uterina disfuncional (HUD) es una pato- logía frecuente, causando más de un 10% de las consultas ginecológicas. Se basa en el sangrado uterino abundante sin ninguna patología estructural subyacente, disminuye la calidad de vida de las pacientes y en ocasiones puede ser amenazante para sus vidas. Clásicamente se ha tratado con gestágenos orales, análogos de GnRh e histerectomía.
Múltiples estudios han demostrado una disminución no- table del sangrado uterino menstrual con el uso del SIU-LNG, que llegaría a conseguir una mejoría del 90%1,2. Asimismo, en estudios donde se compara el uso de SIU-LNG con el uso de noretisterona cíclica (del día 5 al 26) se ha demostrado una disminución significativamente mayor del sangrado3,1. En un ensayo con pacientes con indicación quirúrgica, se comparó el tratamiento con gestágenos orales o con SIU- LNG, y muchas de las pacientes portadoras de dispositivos intrauterinos rechazaron la histerectomía después de 6 me- ses de tratamiento1. En otro ensayo clínico en pacientes con HUD evaluó parámetros objetivos en pacientes portadoras de SIU-LNG, objetivándose un aumento significativo del 1,06 (±1.7) g/dL para las cifras de hemoglobina y un descenso
significativo de 3,4 (±3,53) mm para el grosor endometrial4. En todos los estudios destaca la gran tolerabilidad del SIU- LNG y la alta tasa de continuidad.
Efecto sobre la miomatosis uterina
En la literatura publicada hasta ahora se ha objetivado que los efectos contraceptivos del SIU-LNG restarían intactos en pacientes con miomatosis uterina. Asimismo, este trata- miento reduciría el sangrado menstrual y la dismenorrea5. Aun así, no se ha podido demostrar una disminución en las dimensiones uterinas5,6. Se ha evidenciado que SIU-LNG inhibe la proliferación y estimula la apoptosis del mioma sin afectar a las células miometriales adyacentes7.
Efecto sobre la dismenorrea
El uso de SIU-LNG se ha demostrado altamente eficaz en el tratamiento de la dismenorrea primaria y secundaria a hipermenorrea, con efectos secundarios mínimos y gran aceptación por parte de las pacientes. En 2001, Wilde- meersch realizó un estudio prospectivo con 18 pacientes entre 16 y 52 años con dismenorrea, a las que administró SIU-LNG y realizó un seguimiento de 12 meses. Los resul- tados sugieren que SIU-LNG es un método eficaz y seguro para el tratamiento de la dismenorrea primaria y secundaria, pues fue eficaz en todas las pacientes (en algunas de ellas el dolor menstrual desapareció por completo). Además, el efecto en la reducción del sangrado menstrual y la anti- concepción eficaz sumarían motivos para la utilización de SIU-LNG para esta indicación8.
Efecto sobre la hiperplasia endometrial Uno de los primeros estudios fue realizado por Scarselli9 en 1988 con 31 pacientes con diagnóstico histológico de hiperplasia endometrial; simple en 11 de ellas, y compleja en 20 (con atipias en 4). Se les introdujo un SIU-LNG a todas, realizando seguimiento cada 2 meses el primer año y cada 6 meses hasta la extracción. Se observó una regresión com- pleta en todos los casos, independientemente de la lesión original. El año anterior, Perino10 ya había apuntado resul- tados similares para 14 pacientes con hiperplasia simple.
El ensayo clínico de 2003 de Wildemeersch11 se eviden- ció la regresión completa (confirmada por biopsia) de 12 pacientes con hiperplasia con y sin atipias. El mismo autor realizó de nuevo un estudio de características similares en 2007 con 20 pacientes (12 de ellas con hiperplasia simple y compleja sin atipias, 8 con hiperplasia compleja con atipias), hallando regresión completa después de un seguimiento de 32 meses de media12.
Vereide realizó 2 trabajos comparando los efectos de SIU-LNG con medroxiprogesterona oral cíclica en pacien-
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tes con hiperplasia endometrial. Objetivó regresión completa de las lesiones endometriales en las 26 pacientes con SIU-LNG y en 16 de las 31 pacientes en tratamiento oral13. Asimismo, observó una regulación hormonal con disminución prácticamente absoluta de los receptores de progestágenos y estrogénicos tanto en el estroma como en las glándulas endometriales14.
En un estudio realizado por Haimovich en Barcelona en 2007, se observó la regresión completa y cese absoluto del sangrado en 15 pacientes peri y post- menopáusicas con hiperplasia endometrial sin atipias después de un seguimiento de 24 meses15.
En la Tabla 1 se presenta la comparativa con los trabajos previamente des- critos y sus respectivos grados de evidencia.
El nivel de evidencia al que se llegó analizando estos estudios como conjunto fue de II,III, y el grado de recomendación C, siguiendo los criterios aceptados comunmente16.
Efecto en la endometriosis
La endometriosis es una entidad muy compleja para la que se han propuesto múltiples tratamientos, dirigidos a disminuir el estímulo estrogénico y con objetivo de disminuir los síntomas (algias pélvicas) y las repercusiones funcionales en los órganos intraabdominales.
Se han realizado varios estudios que comparan el tratamiento con SIU-LNG con los clásicos análogos GnRH. En el ensayo clínico comparativo aleatorizado de Petta17 de 2005, no se objetivaron diferencias entre los dos tratamientos en cuanto al dolor pélvico crónico asociado a endometriosis. Aun así, sí se objetivó un mejor perfil de efectos secundarios para SIU-LNG, pues permite un tratamiento a largo plazo hasta 5 años, evitando los efectos secundarios derivados del hipoes- trogenismo de los análogos de GnRH.
Bahamondes tambien apuntó las mismas conclusiones en su revisión de 2007. Los hallazgos sugieren que SIU-LNG sería una alternativa aceptable y con pocos efectos secundarios para el tratamiento del dolor pélvico y la dismenorrea asociadas a endometriosis18.
Existen algunos marcadores séricos, como el CA 125, que se utilizan para el seguimiento de las pacientes con endometriosis. A partir de esta premisa,
se realizó un estudio que objetivó la disminución de este marcador en pa- cientes tratadas con SIU-LNG19.
Una revisión de Cochrane de 2006 revela que algunos estudios sugieren que SIU-LNG sería útil en el tratamien- to de pacientes con dolor persistente después de ser intervenidas por en- dometriosis avanzada20. Aun así, des- taca la necesidad de ensayos clínicos randomizados y con tamaño muestral mayor para apoyar esta evidencia.
Por su parte, en su guía de reco- mendaciones de 2006, el Royal Colle- ge of Obstetricians and Gynaecologists del Reino Unido apunta la evidencia de control del dolor en pacientes con endometriosis durante 3 años con SIU- LNG21, con un nivel de evidencia Ia y recomendación de grado A.
Efecto en la THS
Después de 5 años de seguimien- to de 102 mujeres postmenopáusi- cas en tratamiento con THS, Wilde- meersch evidenció una supresión completa del efecto estrogénico sobre el endometrio en pacientes tratadas con SIU-LNG. Dada su alta eficacia y ausencia de efectos sistémicos en otros órganos como la mama, el tratamiento con gestágenos tópicos debería ser valorado siempre en pa- cientes en THS22.
Efecto en las pacientes en tratamiento con tamoxifeno
Se ha demostrado la utilidad del SIU-LNG en la protección endometrial de las pacientes en tratamiento con ta- moxifeno en dos estudios hasta ahora.
Uno de los primeros fue publicado por Gardner23, que estudió a 122 pacientes en tratamiento con tamoxifeno en un ensayo clínico comparativo aleatoriza- do. Se realizaron histeroscopias con biopsias a todas las pacientes antes y después de realizar el tratamiento, y en las pacientes tratadas con SIU-LNG no se observó ninguna aparición de patología endometrial.
Autor Año Tipo Tamaño Comparativa Seguimiento Publicación estudio muestral
Perino, et al. 1987 Prospectivo 14 No comparativa 60 días Scarselli, et al. 1988 Prospectivo 31 No comparativa 16 meses Wildemeersch, et al. 2003 Prospectivo 12 No comparativa 12 meses Wildemeersch, et al. 2007 Prospectivo 20 No comparativa 14-90 meses Vereide, et al. 2003 Cohorte 57 SIU-LNG vs MPA 3 meses
retrospectivo
Vereide, et al. 2006 Prospectivo 50 SIU-LNG vs MPA 3 meses Haimovich, et al. 2008 Prospectivo 15 No comparativa 24 meses Tabla 1. Comparación de trabajos
REVISIÓN En el caso del ensayo clínico comparativo aleatorizado
de Chan24, se estudiaron 113 pacientes con histeroscopia y biopsia antes del tratamiento, con seguimiento durante 12 meses. Se observaron un 1,8 versus 15,5% (p=0,017) de aparición de pólipos endometriales en el grupo de SIU-LNG en comparación con el grupo control. No se pu- dieron demostrar diferencias en la aparición de miomas submucosos.
Actualmente se está desarrollando por parte de la Co- chrane un protocolo dirigido por el grupo de Chin sobre el uso de SIU-LNG en pacientes con neoplasia de mama en tratamiento adyuvante con tamoxifeno25.
Otros usos del SIU-LNG
Se ha demostrado la eficacia y buena tolerabilidad del uso de SIU-LNG para la preparación prequirúrgica de las pacientes que van a ser sometidas a histeroscopia26. Esta opción se debería considerar siempre que sea posible, pues se evitarían los efectos secundarios del clásico uso de análogos GnRh para esta indicación.
Algunos estudios de seguimiento han demostrado una mejoría significativa de la dismenorrea en pacientes diag- nosticadas de adenomiosis en tratamiento con SIU-LNG27. Destaca el estudio prospectivo del grupo de Sheng, en el que se incluyó a 94 pacientes con dismenorrea moderada o severa con adenomiosis (diagnosticada por ecografía transvaginal). El seguimiento fue a los 3, 6, 12, 24 y 36 meses con una escala análoga visual para evaluar la dismenorrea, el CA 125 y el volumen uterino. La escala de dismenorrea disminuyó de forma continua y significativa desde el momen- to de la inserción hasta los 36 meses. El volumen uterino y CA 125 iniciaron una disminución significativa a partir de los 6 meses de uso. La satisfacción global del tratamiento fue del 72,5%.
Nuevas líneas de investigación y controversias
En cuanto al uso de SIU-LNG en pacientes con cáncer de mama, existe gran controversia. Se realizó un estudio retrospectivo (nivel evidencia III) publicado en Fertility and Sterility 28, donde se reclutaron 79 pacientes con cáncer de mama que utilizaban SIU-LNG, divididas en 2 subgrupos (pacientes que continuaron usando SIU-LNG después del diagnóstico y pacientes que empezaron su uso después de tratarse). Se seleccionaron 120 pacientes sin historia de uti- lización de SIU-LNG cuidadosamente apareadas por edad de diagnóstico, grado tumoral, estadío de la enfermedad y modalidad de tratamiento. No se objetivó un riesgo au- mentado de recurrencia de cáncer de mama asociado con
el uso de SIU-LNG, pero se halló un subgrupo (pacientes que continuaron usando el dispositivo) con un aumento del riesgo de recurrencia de significancia estadística borderline.
Queda por responder la pregunta sobre si los bajos niveles sanguíneos de levonorgestrel relacionados con SIU-LNG podrían afectar la historia natural del cáncer de mama o si interfiere de alguna forma en la hormonoterapia.
El uso de SIU-LNG en adolescentes ha sido estudiado en algunos trabajos, de los que destaca el de Paterson29, que se basa en la descripción y seguimiento de 179 adolescentes portadoras del DIU en Nueva Zelanda. Se observó que en el 94% de los casos la indicación había sido menorragia, con una tasa de continuidad de 85%. Dado que en el segmento de población adolescente cabrían muchas de las indicacio- nes de SIU-LNG y existe una alta tasa de continuidad, sería pertinente investigar estas nuevas indicaciones en adoles- centes (dismenorrea, endometriosis o ataxia menstrual) con estudios experimentales.
Paralelamente a todas las indicaciones expuestas, existen diferentes ensayos en desarrollo que merecen ser mencionados. Por una parte, en la Universidad de Vermount (USA), se está realizando un ensayo para valorar los po- sibles efectos de SIU-LNG en comparación con el DIU de cobre en relación al riesgo protrombótico. El objetivo es descartar que SIU-LNG aumente dicho riesgo para poder plantear su uso en pacientes con riesgo aumentado de trombosis.
Por otra parte, la universidad de New Jersey inició en marzo de 2005 un ensayo clínico randomizado con 44 mu- jeres de 40 a 50 años con un índice de masa corporal (IMC) superior a 40. Un grupo ha sido sometido a intervención (introducción de SIU-LNG) mientras que el otro es el con- trol. El objetivo es demostrar que en pacientes con riesgo aumentado de cáncer de endometrio, el uso de SIU-LNG podría protegerlas.
Por último, existe un ensayo en el Anderson Cancer Center que estudia la eficacia de SIU-LNG en el tratamiento de hiperplasia compleja con atipias y en cáncer de endome- trio tipo endometrioide grado I, definiéndola como regresión completa de la lesión.
Conclusiones
La evidencia actual sugiere que el uso de SIU-LNG puede ser una alternativa –incluso en adolescentes- en el tratamiento de metrorragia asociada a útero miomatoso, dismenorrea, endometriosis/adenomiosis, tamoxifeno e hiperplasia simple sin atipias. No obstante, a pesar de los prometedores resultados, se aconseja la realización de nuevos ensayos más amplios y con un mejor diseño.
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Bibliografía
1. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progeste- rone or progesteron-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding.
Cochrane Database System Review Oct 2005:(4):CD002126.
2. Luukkainen T, Toivonen J. Levonorgestrel- releasing IUD as a method of contraception with therapeutic properties. Contraception.
1995;52(5):269-76.
3. Bahamondes L, Bahamondes MV, Monteiro I. Levonorgestrel-releasing intrauterine system: uses and controversies. Expert Rev Med Devices 2008;(4):437-45.
4. Kriplani A, Singh BM, Lal S, Agarwal N.
Efficacy, acceptability and side effects of the levonorgestrel intrauterine system for menhorragia. Int J Gynaecol Obstet.
2007;97(3):190-4.
5. Kaunitz AM. Progestin-releasing intrauterine systems and leiomyoma. Contraception 2007;75:130-3.
6. Wildemeersch D, Schacht E. The effect on menstrual blood loss in women with uterine fibroids of a novel “frameless” in- trauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study. Eur J Obs- tet Gynecol Reprod Biol 2002;102(1):74- 9.
7. Maruo T, Ohara N, Matsuo H, Xu Q, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson EDB. Effects of levonorgestrel-releasing IUS and proges- terone receptor modulator PRM CDB-2914 on uterine leiomyomas. Contraception 2007;
(75):99-103.
8. Wildemeersch D, Schacht E, Wildemeersch P. Treatment of primary and secondary dysmenorrheal with a novel “frameless”
intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study. Eur J Con- tracept Reprod Health Care 2001;(4):192- 8.
9. Scarselli, et al. Levo-norgestrel-nova-T and precancerous lesions of the endometrium.
Eur J Gynaecol Oncol 1988;9(4):284-6.
10. Perino A, Quartararo P, Catinella E, Genova G, Cittadini E. Treatment of endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing intrauterine devices. Acta Europea Fertilatis 1988;18(2).
11. Wildemeersch D, Dhont M. Treatment of nonatypical and atypical hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system.
Am J Obstet Gynecol 2003;188:1297-8.
12. Wildermeersch D, Jansens D, Pylyser K, De Wever N, Verbeek G, Dhont M, Tjalma W. Management of patients with non- atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: Long-term follow-up. Maturitas 2007;(57):210-3.
13. Vereide AB, Arnes M, Straume B, Maltau JM, Orbo A. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endome- trial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecologic Onco- logy 2003;(91):526-33.
14. Vereide AB, Kaino T, Sager G, Arnes Mm, Orbo A. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ER-
and ER-) in human endometrial hyperpla- sia. Gynecologic Oncology 2006;(101):214- 23.
15. Haimovich S, Checa MA, Mancebo G, Fuste P, Carreras R. Treatment of endometrial hyperplasia without atypia in peri- and postmenopausal women with a levonorges- trel intrauterine device. Menopause 2008;15 (5):1002-4.
16. RCOG. Clinical Governance Advice No. 1. Gui- dance for the Development of RCOG Green- top Guidelines. London, UK: RoyalCollege of Obstetricians and Gynaecologists, 2000.
Disponible en: http://www.rcog.org.uk/
womens-health/clinical-guidance/develo- pment-rcog-green-top-guidelines-policies- and-processes.
17. Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D:
Randomized clinical trial of a levonorgestrel- releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis.
Hum Reprod 2005;(10):1093.
18. Bahamondes L, Petta CA, Fernandes A, Monteiro I. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system with endometriosis, chronic pelvic pain and dysmenorrhea.
Contraception 2007;(75):134-35.
19. Rosa e Silva AC, Rosa e Silva JC, Nogueira AA, Petta CA, Abrao MS, Ferriani RA. The levonorgestrel-releasing intrauterine device reduces CA-125 serum levels in patients with endometriosis. Fertility and Sterility 2006;
(86):742-4.
20. Abou-Setta AM, Al-Inany HG, Farquhar C.
Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery (Review). Cochrane Data- base of Systematic Reviews, Issue 1, 2009.
21. RCOG. Clinical Governance Advice No. 24.
Guidance for the Development of RCOG Green- top Guidelines. London, UK: RoyalCollege of Obstetricians and Gynaecologists, 2006.
22. Wildemeersch D, Pylyser K, De Wever N, Pauwels P, Tjalma W. Endometrial safety after 5 years of continuous combined trans- dermal estrogen and intrauterine levonor- gestrel delivery for postmenopausal hormo- ne substitution. Maturitas 2007;(57):205-9.
23. Gardner FJE, Konje JC, Brown LJR, Khanna S, Bell SC, Taylor DJ. Endometrial protec- tion from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system: a randomized controlled trial. The Lancet 2000;(356):1711-7.
24. Chan SSC, Tam WH, Yu MMY, Wong AWY, Kwan WH, Yuen PM. A randomised con- trolled trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine system in tamoxifen-treated women. BJOG 007;(114):1510-5.
25. Chin J, Hickey M, Konje J. Levonorgestrel in- trauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1, 2009.
26. Römer T, Schmidt T, Foth D. Pre and posto- perative hormonal treatment in patients with hysteroscopic surgery. Contrib Gynecol Obstet 2000;20:1-12.
27. Sheng J, Zhang WY, Zhang JP, Lu D. The LNG-IUS study on adenomyosis: a 3-year follow-up study on the efficacy and side effects of the use of levonorgestrel intrau- terine system for the treatment of dysme- norrhea associated with adenomyosis.
Contraception 2009;(79):189-93.
28. Trinh XB, Tjalma WAA, Makar AP, Buytaert G, Weyler J, Van Vam PA. Use of the levonor- gestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients. Fertil Steril 2008;90 (1):17-22.
