EL PROCESO ATEROSCLERÓTICO DESDE EL PERIODO FETALA
LA EDAD ADULTA BASADO EN EL TRANSPORTE DEL
COLESTEROL ENDOGENO
THE ATHEROSCLEROTIC PROCESS FROM FETAL PERIOD TO
ADULTHOOD BASED ON THE TRANSPORT OF ENDOGENOUS
CHOLESTEROL
José Henry Osorio*, Nelsy Loango Chamorro** Patricia Landázuri***
*Grupo de Investigación Biosalud. Laboratorio de Patología Molecular. Departamento de Ciencias Básicas de la Salud. Universidad de Caldas.
**Facultad de Ciencias Básicas, Programa de Biología. Universidad del Quindío. ***Grupo de Investigación en Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas. Laboratorio de Bioquímica y Genética. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Quindío.
RESUMEN
De acuerdo al metabolismo lipídico, las diferentes especies se incluyen dentro de dos grandes patrones, con base en el tipo de lipoproteína encargada del transporte del colesterol al interior del organismo. El patrón LDL (LDL>HDL) se caracteriza por altos niveles de C-LDL, por lo que exhiben mayor riesgo aterogénico y el patrón HDL (HDL > LDL) que involucra a las especies donde la mayor parte del colesterol es transportado por las lipoproteínas de alta densidad, con menor riesgo de presentar aterogénesis. Se ha postulado que los humanos evolucionan del patrón HDL al nacimiento al patrón LDL en la edad adulta. La presente revisión analiza la evolución en la formación de la lesiones ateroscleróticas, su relación con el tipo de transporte del colesterol sérico y los factores medioambientales implicados.
Palabrasclave:
Metabolismo, Lípidos, Lipoproteínas, Colesterol.ABSTRACT
According to lipid metabolism the several species are included into two big groups, based on the type of lipoprotein in charge of the transportation of cholesterol into the body. The LDL pattern (LDL>HDL) is characterized by an increased C-LDL, exhibiting a mayor risk for atherosclerosis, and the HDL pattern (HDL > LDL) which include the species with cholesterol transportation mediated by HDL with less risk of atherogenesis. It has been postulated that humans present HDL pattern when born and LDL pattern during adulthood. The present review analyzes the evolution for the formation of atherosclerotic lesions, its relationship with the pattern of transport for blood cholesterol and environmental factors implicated.
Keywords
Metabolism, Lipids, Lipoproteins, Cholesterol.
Abreviaturas:
LDL; lipoproteína de baja densidad; HDL, lipoproteína de alta densidad; CT, colesterol total; C-LDL, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; C-HDL, colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; C-VLDL, colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad.colesterol asociado (C–LDL), por lo q u e e x h i b e n m a y o r r i e s g o aterogénico. El patrón HDL (HDL > LDL) involucra a los animales donde la mayor parte del CT es transportado por HDL (bovinos, equinos, caninos, felinos, ratones, ratas y quizás también los pollos). Se postula que el ser humano recién nacido respondería al patrón HDL, el cual evolucionaría hasta el patrón LDL en la edad adulta (1). El colesterol es un componente necesario de las membranas celulares de los mamíferos, pero la síntesis en exceso de esta molécula se traduce en u n r i e s g o i n c r e m e n t a d o d e enfermedades cardiovasculares. La acumulación de depósitos de ésteres de colesterol en las arterias provoca
Introducción
aterosclerosis (del griego athere, papilla, sclerosis, endurecimiento)(2). La aterosclerosis es el proceso mediante el cual el lumen de una arteria es gradualmente reducido por áreas focales de deposición de lípidos, proliferación de células musculares lisas, mejoramiento en la formación de c o l á g e n o , y a l g u n a s v e c e s calcificación (3). Uno de los hallazgos más interesantes en el proceso aterosclerótico es que involucra primariamente la capa íntima de la arteria, la cual en estado normal contiene una sola capa de células endoteliales, además de células musculares lisas ocasionales (4). Como los ésteres del colesterol y el colesterol son los componentes mayoritarios de las lesiones ateroescleróticas, es importante la interacción de las lipoproteínas portadoras de colesterol en el plasma con las células de la pared arterial. Un valor elevado de colesterol plasmático total y un incremento de la principal lipoproteína portadora de colesterol, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), están asociados con riesgo más elevado de sufrir enfermedad cardiovascular aterosclerótica. El c o l e s t e r o l d e l a s p l a c a s a t e r o e s c l e r ó t i c a s d e r i v a principalmente de las LDL (5). El fenómeno de la ateroesclerosis puede empezar a generarse desde edades muy tempranas del desarrollo con la formación de estrías grasas en el tejido arterial las cuales han sido encontradas después del tercer año de vida y
comenzando la segunda década (6). Existen factores de riesgo ambientales como la hiperlipidemia, hipertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes mellitus, la inactividad física y la disminución de lipoproteínas de alta densidad en el plasma.
Orígen y Transporte del
C olest er ol E xógen o y
Endogeno:
condiciones el colesterol, los monoglicératos y los ácidos grasos pueden atravesar la delgada membrana luminal del duodeno y del primer metro del yeyuno, mientras que los ácidos biliares son absorbidos exclusivamente en el ileon. Sin la presencia de los ácidos biliares la absorción del colesterol sería imposible (7). El colesterol endógeno, o sea el que se genera dentro del organismo, se origina de su síntesis (cerca de 500 mg/día) y el resto es proporcionado por una alimentación promedio. El hígado sintetiza más o menos 50% del total, el intestino cerca
del 15% y la piel una gran proporción del resto. Prácticamente todos los tejidos que contienen células nucleadas son capaces de sintetizar colesterol (8).
La figura 1 muestra el transporte de los lípidos exógenos, a cargo de los quilomicrones provenientes del intestino. Así mismo ilustra el destino de los lípidos endógenos producidos en el hígado y transportados inicialmente por las VLDL. Por su parte las HDL se producen en el hígado y en el intestino y llegan a la sangre a través de la linfa.
También surgen de la superficie de los quilimicrones y de las VLDL (HDL nacientes), cuando la lipoproteína lipasa extrae triglicéridos de éstas. Las HDL son las encargadas del denominado “transporte reverso del colesterol”, estas lipoproteínas r e c o g e n a p o l i p o p r o t e í n a s y lipoproteínas degradadas, así como colesterol de los diferentes tejidos y transfieren ésteres de colesterol a los productos del metabolismo de los quilomicrones y las VLDL durante la extracción hidrolítica de triglicéridos de estas partículas (9). Se estima que el recambio de colesterol en esta vía equivale a alrededor de 1.100 mg/día y el hígado toma alrededor de 500 mg (10). Por lo tanto las HDL juegan un papel importante en la transferencia de colesterol desde los tejidos a las partículas que quedan de las lipoproteínas, manteniendo así un recambio, no solo de triglicéridos, sino de colesterol. Por lo tanto, una baja cantidad de HDL puede disminuir la capacidad corporal para extraer colesterol de los diferentes tejidos (11).
La figura 1 muestra el transporte de los lípidos exógenos, a cargo de los quilomicrones provenientes del intestino. Así mismo ilustra el destino de los lípidos endógenos producidos en el hígado y transportados inicialmente por las VLDL. Por su parte las HDL se producen en el hígado y en el intestino y llegan a la sangre a través de la linfa. También surgen de la superficie de los quilimicrones y de las VLDL (HDL nacientes), cuando la lipoproteína lipasa extrae triglicéridos de éstas. Las
HDL son las encargadas del denominado “transporte reverso del colesterol”, estas lipoproteínas r e c o g e n a p o l i p o p r o t e í n a s y lipoproteínas degradadas, así como colesterol de los diferentes tejidos y transfieren ésteres de colesterol a los productos del metabolismo de los quilomicrones y las VLDL durante la extracción hidrolítica de triglicéridos de estas partículas (9). Se estima que el recambio de colesterol en esta vía equivale a alrededor de 1.100 mg/día y el hígado toma alrededor de 500 mg (10). Por lo tanto las HDL juegan un papel importante en la transferencia de colesterol desde los tejidos a las partículas que quedan de las lipoproteínas, manteniendo así un recambio, no solo de triglicéridos, sino de colesterol. Por lo tanto, una baja cantidad de HDL puede disminuir la capacidad corporal para extraer colesterol de los diferentes tejidos (11).
ElProceso Aterosclerótico
la superficie endotelial y exponiendo las células del músculo liso subyacente a los lípidos séricos y a las plaquetas, permitiendo el depósito de lípidos, la proliferación celular del músculo liso y la formación de estrías grasas. Esta proliferación celular, proceso clave en la aterogénesis, es estimulada por las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (12).
La aterogénesis es un proceso complejo que involucra numerosos factores dentro y fuera de la pared arterial. Estos factores pueden dividirse en aquellos derivados de la circulación (monocitos, plaquetas, lipoproteínas y hormonas) y aquellos relacionados con la pared arterial (endotelio, células musculares lisas y fibroblastos). Las citoquinas, los factores de crecimiento, los eicosanoides, las moléculas de adhesión y las hormonas vasoactivas, son producidas por todas estas células y juegan un papel múltiple en pro y en contra del proceso aterogénico (13). Las lesiones ateroscleróticas pueden clasificarse como estrías grasas, placas fibrosas y lesiones complejas. Las estrías grasas aparecen en la pared arterial como áreas planas de color amarillo grisáceo y están compuestas principalmente de células espumosas, conformadas estas células a su vez por macrófagos, células T y un pequeño número de células musculares lisas (14). Aunque su relación con la aterosclerosis madura no está clara, varias investigaciones sugieren que las estrías grasas son las precursoras de lesiones más complejas. En humanos,
las estrías grasas han sido encontradas e n l o s m i s mo s s i ti o s d o n d e posteriormente se desarrollaron lesiones complejas (15,16, 17). Las placas fibrosas están conformadas por un centro rico en lípidos, conformado principalmente por colesterol y ésteres de colesterol rodeados por una capa externa de t e j i d o c o n e c t i v o c o m p u e s t o principalmente por células musculares lisas, linfocitos, macrófagos, colágeno, elastina y polisacáridos complejos cubiertos por una capa fibrosa (18). En contraste con las lesiones tempranas, las placas fibrosas característicamente protruyen dentro del lumen arterial y tiene un color típico gris perlado, de apariencia irregular, del cual se deriva el término ateroma (19).
Las lesiones complejas o lesiones avanzadas o complicadas, las cuales causan comúnmente estrechamiento crítico de la arteria, pueden surgir después de que la placa se fisura, lo que conlleva a hemorragia y formación de trombos (20,21) o como una simple progresión de lesiones pequeñas. Las lesiones complicadas poseen menos lípidos que las placas fibrosas y son metabólicamente menos activas. (22).
las LDL.
Los niveles de colesterol, y en particular, los de C-LDL, en sangre de cordón umbilical en humanos recién nacidos son mucho más bajos que los niveles en los humanos adultos (27,28, 29), sin embargo, los niveles de c o l e s t e r o l e n p l a s m a , s u b e n rápidamente durante las primeras semanas de vida postnatal (30, 31, 32) y c o n t i n ú a n s u b i e n d o
Transporte de Colesterol en el
HumanodesdeelPeriodoFetal
a la EdadAdulta
Estudios de perfil lipídico en sangre de cordón umbilical, muestran valores promedio en mg/dl para CT de 56,9; C-HDL 10,3; C-VLDL de 7,4; C-LDL 38,3 y triglicéridos 37,5 (25,26), presentándose el transporte de colesterol principalmente mediado por
Figura 2.
Papel central de las LDL oxidadas en el proceso de la aterogénesis. Modificada de Steinberg 1989 (56))Altos niveles de plasmáticos de LDL
Infiltración de la íntima con las LDL
LDL oxidadas más macrófagos
Células espumosas
Estrías grasas
Lesión en dotelial
Adherencia de plaquetas
Liberación de factor de crecimiento derivado de plaquetas
Proliferación celular Otros factores
de crecimiento
progresivamente a través de la vida adulta (Tabla 1) (33). Los niveles de colesterol después del nacimiento se elevan por efecto del consumo de alimentos siendo atribuible al colesterol dietario. Presumiéndose que los niveles de colesterol sérico en la vida intrauterina son mucho más bajos que al nacimiento. Sin embargo, Ginsburg y Zetterstrom (30)
Tabla 1.
Valores promedio de las concentraciones de colesterol sérico desde el nacimiento hasta la edad adultaAdaptado y traducido de la referencia 82
p a r t i c u l a r m e n t e dehidroisoandrosterona sulfato (DS) el cual sirve a al vez como precursor de estrógenos placentarios (34). Una de las mayores fuentes de precursor para la esteroidogénesis adrenal fetal humana parece ser el colesterol LDL del plasma fetal (35, 36, 37, 38). Ha sido demostrado que existe una relación inversa entre la actividad esteroidogénica de las adrenales fetales y la concentración de colesterol total y C-LDL en el plasma fetal de infantes a término de embarazos normales y complicados (39), además existe relación directa entre las elevaciones de colesterol postnatal y la rápida involución de la zona de la c o r t e z a a d r e n a l f e t a l ( 4 0 ) . Es posible entonces que la tasa de esteroidogénesis por las glándulas adrenales fetales humanas sea un determinante importante de los niveles de colesterol en el plasma fetal humano (41). Ohashi y Carr mostraron que varios órganos en el feto humano, el hígado y las adrenales, pueden sintetizar colesterol a altas tasas, siendo la glándula adrenal la que utiliza el colesterol LDL en cantidad mayor que otros tejidos (42) Las altas
EDAD EN
AÑOS n MASCULINOmg/dl FEMENINOmg/dl C-LDL %
0-4 424 155 156 60
5-9 2371 160 164 60
10-14 4365 158 160 60
15-19 4059 150 158 62
concentraciones de colesterol en plasma fetal son entonces el resultado de la producción por parte del hígado de grandes cantidades de lipoproteínas ricas en colesterol, el cual, como la glándula adrenal, es extremadamente activo en la síntesis de colesterol (43, 44), dichos niveles séricos van descendiendo entonces a medida que crece la glándula adrenal, como se ha comprobado, al encontrar niveles séricos altos de colesterol al nacimiento de niños anencefálicos, los cuales mostraban atrofia de adrenales (41). Al nacimiento se presenta una caída del colesterol sérico, lo que concuerda con una elevación sérica del estriol materno, el cual es sintetizado en la placenta a partir de la 16-α hidroxidehidroisoandrosterona sulfato del plasma fetal, la que a su vez es sintetizada a partir de DS secretada de las adrenales fetales (34).
la edad, hipertensión materna, uso de esteroides antenatales (46, 47, 48). Entre los factores que no influyen en los niveles de colesterol están el estrés al nacimiento (49), el peso al nacimiento y el status socioeconómico (26)
Evolucion de la Lesiones
At er oscler ót ica s en la s
DiferentesEtapasdela Vida
Después de 1930 (50,51) se postuló que la aterosclerosis podría ocurrir a cualquier edad. Se planteó que el proceso aterogénico se origina en la infancia, el reporte de necropsias de 526 individuos entre 1 y 40 años, mostró que todos los pacientes mayores de 3 años de edad, presentaban al menos mínimos depósitos lipídicos en la íntima. El porcentaje de superficie lesionada de la íntima crecía muy lentamente hasta la edad de los 10 años, para luego crecer las lesiones rápidamente en los individuos de raza negra; en los individuos blancos la estrías grasas también crecían, pero a menor velocidad y sin alcanzar un pico tan alto como en los de raza negra (52). En humanos, las estrías grasas han sido encontradas en los mismos sitios donde posteriormente se desarrollaron lesiones complejas (53,54,55), además la prevalencia de estrías grasas en jóvenes se relacionó directamente con los niveles de LDL e inversamente con los niveles de HDL (56).
Para otros investigadores, después de evaluar las arterias coronarias en 548
necropsias de individuos cuyas edades estaban comprendidas entre 1 y 69 años, las estrías grasas fueron raramente detectadas antes de los 10 años de edad, pero fueron frecuentes después de esta edad y se encontraban prácticamente en todos los mayores de 20 años. Las placas fibrosas fueron detectadas en la segunda década de la vida y se incrementaron en frecuencia y extensión en la tercera y cuarta décadas (57).
años. Las estrías grasas aórticas se encontraron correlacionadas con los n i v e l e s d e C T y C - L D L independientemente de la raza, la edad y el sexo y se encontraron negativamente correlacionados con la relación C-HDL/C-LDL+C-VLDL. Las estrías grasas en las arterias coronarias fueron positivamente correlacionadas con los niveles de C-LDL. La frecuencia y extensión de las lesiones ateroscleróticas en jóvenes varían grandemente entre diferentes poblaciones, pero esas diferencias se encuentran altamente asociadas con la cantidad de aterosclerosis encontrada en los adultos en esas poblaciones.
Interacciones Culturales y su
Relación con el Pr oceso
Aterosclerótico
Alrededor del mundo, los niveles de CT y LDL varían grandemente entre las poblaciones de adultos y las de los jóvenes. Se presentan poblaciones con valores promedio de CT alrededor de 130 a 140 mg/dl en escolares, los cuales están asociados a valores entre 180 y 190 mg/dl en adultos. En estas poblaciones, la enfermedad coronaria es poco común, mientras que en otras poblaciones , donde los niveles de CT entre los escolares oscilaron entre 160 y 180 mg/dl, se encuentran asociados con valores en adultos entre 213 y 230 mg/dl, presentando altos niveles de enfermedad coronaria. En algunos países como Finlandia esta relación es dramática, presentando los escolares niveles promedio de 200 mg/dl, los que se elevan en los adultos a niveles
entre 250 y 260 mg/dl (60,61).
Filipinas y Ghana, incorporando la variables de peso y talla corporal, en niños de 9 años de edad, encontrando valores de CT mayores en Finlandia (190 mg/dl) y menores en Ghana (128 mg/dl), los cuales se encontraron directamente relacionados con los valores de peso (135 vs 126 cm) y talla (30 vs 24 kg) respectivamente (67). Se encontró relación directa entre la dieta y los valores encontrados de lípidos séricos, peso y talla corporal. Existe variación en los niveles de colesterol total para todos los países estudiados, antes o durante la pubertad (68). Dentro de los factores que pueden influir en los niveles de lípidos séricos están los factores fisiológicos durante la adolescencia, debidos a la maduración sexual, los niveles de hormonas y los cambios de talla y peso corporal (69, 70, 71, 72, 73). La disminución significativa en los niveles de HDL en los varones parece ser debida a un incremento en el nivel de testosterona (74). El uso de anticonceptivos orales puede modificar los niveles de lípidos en sangre, sin embargo en promedio, los cambios son mínimos y dependen de la cantidad y el tipo de estrógenos y p r o g e s t e r o n a i n c l u i d a e n l a composición de los contraceptivos (75,76), causando un leve incremento en los niveles de C-LDL y t r i g l i c é r i d o s , a s í c o m o u n a disminución en los niveles de C-HDL. El consumo de cigarrillo se encuentra directamente asociado a niveles séricos significativamente altos de triglicéridos, C-VLDL, C-LDL y niveles bajos de C-HDL (77,78). La
obesidad y la distribución de la grasa c o r p o r a l e s t á n d i r e c t a m e n t e relacionados con niveles séricos s i g n i f i c a t i v a m e n t e a l t o s d e triglicéridos, C-VLDL, C-LDL y niveles bajos de C-HDL (79), la distribución troncal del tejido adiposo, independientemente del grado de obesidad se encuentra asociado a altos niveles de C-LDL, y triglicéridos, así como a niveles bajos de C-HDL (79), por otra parte, está demostrado que el ejercicio físico produce un incremento en los niveles de C-HDL y disminución en los niveles de triglicéridos, C-LDL y C-VLDL (80,81), pero a pesar de que los niveles de colesterol sérico pueden ser afectados por dieta, talla, maduración y ejercicio físico, los valores fueron uniformes en las poblaciones estudiadas.
Conclusión
del nacimiento, con una posterior disminución y elevación antes y d e s p u é s d e l a a d o l e s c e n c i a respectivamente. Quiere decir esto entonces que existe un continuo gradiente biológico que se mantiene en cada población, y que las variaciones en niveles y patrones se p r e s e n t a n e n t r e d i f e r e n t e s poblaciones, dependiendo de su d i s t r i b u c i ó n g e o g r á f i c a . L a s diferencias poblacionales en los lípidos y lipoproteínas sanguíneas, así como los niveles de presión arterial son principalmente determinados por el ambiente, como lo ilustran las comparaciones culturales y estudios e n p o b l a c i o n e s q u e m i g r a n . Es difícil creer con base en el análisis de la información aquí presentada, que los humanos tengan un patrón HDL al nacimiento, el cual pueda cambiar a LDL en la edad adulta, si se ha demostrado que la mayoría del colesterol es transportado en todas las edades por las LDL y se presentan estrías grasas desde los períodos más tempranos del desarrollo humano, por esta razón, los humanos deben ser clasificados dentro del patrón LDL.
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