EL CARIOTIPO NORMAL
Los cromosomas son cuerpos observables al microscopio óptico durante la división celular. Constituidos por ADN empaquetado y proteínas, contienen el material genético presente en todas las cé-lulas nucleadas del organismo. Solamente aparecen en el núcleo celular durante la división de la célula, en el estadio llamado de metafase, como resultado de la condensación del material que for-ma el núcleo celular, la crofor-matina. En el cromosofor-ma metafásico pueden distinguirse dos cromátides hermanas idénticas unidas por el centrómero o constricción primaria (fig. 1). El centrómero está formado por ADN muy repetitivo y divide el cromosoma en dos brazos: el corto (p) y el largo (q). Según la posición del centróme-ro, los cromosomas se clasifican en metacéntricos, submetacéntri-cos y acrocéntrisubmetacéntri-cos. Los cromosomas acrocéntrisubmetacéntri-cos pueden pre-sentar en el brazo corto unas estructuras de longitud polimórfica, los satélites, que corresponden a regiones organizadoras del nu-cléolo (NOR). Los telómeros o extremos de los cromosomas tam-bién están formados por secuencias repetitivas y desempeñan un papel importante en el envejecimiento celular.
El cariotipo es la disposición ordenada de todos los cromosomas de una célula, clasificados según su tamaño. En la especie humana, el cariotipo normal consta de 46 cromosomas, distribuidos en 22 pares de autosomas (1 a 22) y un par de cromosomas sexuales (XX en la mujer, XY en el varón). En cada individuo, uno de los cromosomas de cada par procede del padre y otro de la madre. En un principio, los 46 cromosomas se ordenaron en 7 grupos (A a G), puesto que los cromosomas de tamaño y forma similar no se po-dían distinguir entre sí. El estudio del cariotipo se limitaba inicial-mente a detectar anomalías cromosómicas numéricas o bien alte-raciones estructurales grandes, visibles al microscopio óptico. A partir de los años setenta, el desarrollo de las técnicas de bandeo cromosómico permitió el reconocimiento individual de cada cro-mosoma y el estudio detallado de su estructura, posibilitando la detección de anomalías estructurales más sutiles. La tinción con bandas G es la utilizada en el estudio citogenético de rutina, y otros tipos de bandas (C, NOR, Q) se reservan para estudios más específicos (centrómeros, satélites, heterocromatina).
La fórmula cromosómica es una nomenclatura utilizada para describir el cariotipo de un individuo, que indica el número de cromosomas presentes en la célula, el complemento sexual (XX o XY) y la descripción de la anomalía en su caso. Las normas interna-cionales de nomenclatura cromosómica se describen en el ISCN 19951.
ALTERACIONES DEL CARIOTIPO
El cariotipo de un individuo puede estudiarse a partir de células en división, por lo cual es necesario establecer un cultivo celular. Por su facilidad de obtención y cultivo, la sangre periférica se
utili-Citogenética
E. Margarit, A. Soler, A. Carrió, D. Costa y F. Ballesta
Servicio de Genética. Centro de Diagnóstico Biomédico. Hospital Clínic. Barcelona.
za generalmente para la obtención de preparaciones cromosómi-cas, aunque el análisis citogenético se puede realizar a partir de cualquier tipo celular que contenga núcleo, dependiendo del tipo de estudio que interese: células fetales del líquido amniótico, vello-sidades coriales, médula ósea, tejidos, etc.
La incidencia total de anomalías cromosómicas en los recién na-cidos vivos es de 6/1.000 (tabla I)2. Las alteraciones del cariotipo
pueden ser debidas a una variación en el número normal de cro-mosomas o a cambios en su estructura. Si la alteración implica un exceso o un defecto de material genético se denomina desequili-brada, y produce malformaciones congénitas, frecuentemente Obtención del cariotipo a partir de una célula en división. En el panel superior (derecha) se indica la nomenclatura de las dis-tintas regiones cromosómicas.
Figura 1 Núcleo Célula Cromosoma Metafase Telómero Brazo largo (q) Cromátides Centrómetro Brazo corto (p) Cariotipo
Alteraciones cromosómicas más frecuentes
Fórmula Frecuencia cromosómica en recién nacidos
Alteraciones numéricas
Síndrome de Down (trisomía 21) 47,XY,+21 1/700 Síndrome de Edwards (trisomía 18) 47,XX,+18 1/3.000 Síndrome de Patau (trisomía 13) 47,XY,+13 1/5.000 Síndrome de Klinefelter 47,XXY 1/1.000 varones
Doble Y 47,XYY 1/1.000 varones
Triple X 47,XXX 1/1.000 mujeres
Síndrome de Turner 45,X 1/10.000 mujeres Alteraciones estructurales
Traslocaciones equilibradas 1/500 Traslocaciones desequilibradas 1/2000
Inversiones pericéntricas 1/100
Incidencia total de alteraciones
cromosómicas en recién nacidos vivos 6/1.000
TABLA I
acompañadas de retraso mental. Una alteración equilibrada no produce, en principio, enfermedad en el individuo portador, aun-que sí hay riesgo para su descendencia.
Dentro de las alteraciones numéricas, podemos distinguir entre las aneuploidías, cuando sobra o falta uno o más cromosomas, y las euploidías o variaciones en el número de juegos completos de 23 cromosomas. Ejemplos: 47,XY,+21 (un cromosoma 21 en exceso o trisomía 21); 45,X (falta un cromosoma del par sexual, monosomía X); 69,XXY (triploidía). En ocasiones, se detecta la presencia de un fragmento o marcador cromosómico extra, de origen desconocido.
Las anomalías cromosómicas estructurales son variadas y pue-den llegar a ser muy complejas, precisando en ocasiones de técni-cas específitécni-cas para ser caracterizadas. Las más frecuentes son las traslocaciones (intercambio de fragmentos entre distintos cromo-somas), en especial las llamadas robertsonianas, que consisten en la fusión céntrica de dos cromosomas acrocéntricos. En las dele-ciones falta un fragmento de cromosoma, mientras que en las du-plicaciones se detecta un fragmento repetido. Las inversiones su-ponen la rotura de un fragmento que gira 180º y vuelve a unirse al cromosoma en orientación invertida, y se denominan pericéntricas o paracéntricas según el fragmento contenga o no el centrómero. Un isocromosoma es un cromosoma anómalo, compuesto sola-mente de dos brazos cortos o de dos brazos largos. Un cromosoma dicéntrico contiene dos centrómeros. El anillo cromosómico se produce por rotura y pérdida de los extremos de un cromosoma, seguido de la unión de los extremos que han quedado libres3.
Los mosaicos presentan dos o más líneas celulares con distinta dotación cromosómica, todas ellas procedentes de un mismo zigo-to. Con cierta frecuencia se puede encontrar una línea celular anó-mala combinada con otra de cariotipo normal. Ejemplos: 47,XY,+21/46,XY; 45,X/46,XY. En las quimeras, en cambio, las dis-tintas líneas celulares en el individuo derivan de zigotos iniciales diferentes.
Polimorfismos
Otras variaciones del cariotipo constituyen rasgos polimórficos no patológicos presentes en la población normal. Los más frecuentes son la inversión de los cromosomas 9 y 16 –inv(9), inv(16)–, así co-mo variaciones en la longitud de la heterocromatina del croco-moso- cromoso-ma Y (Yqh+, Yqh–).
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN INDIVIDUOS INFÉRTILES
La formación de gametos haploides (n cromosomas) en un indivi-duo diploide (2n cromosomas) implica una reducción del número
cromosómico a la mitad. Este proceso tiene lugar a través de la meiosis, que a partir de una célula somática con 46 cromosomas da lugar a dos gametos de 23 cromosomas, uno solo de cada par.
En un individuo portador de una anomalía cromosómica, el apareamiento entre cromosomas homólogos que tiene lugar nor-malmente durante la meiosis no puede producirse correctamente, con lo cual al dividirse la célula para producir los gametos es pro-bable que los cromosomas no se separen bien (segregación anó-mala). El fallo en el proceso de disyunción cromosómica conlleva la formación de gametos desequilibrados, con exceso o con defecto de material genético, y que son incapaces o poco capaces de pro-ducir un embrión viable4.
Aproximadamente un 10% de las parejas presentan infertilidad. En estos casos, es aconsejable realizar el estudio cromosómico de la pareja para descartar posibles alteraciones cromosómicas que in-terfieran en la reproducción. Las principales anomalías cromosó-micas presentes en individuos infértiles son:
– Translocaciones equilibradas. El individuo presenta un inter-cambio de dos fragmentos cromosómicos, sin pérdida ni ganancia de material genético.
– Translocaciones robertsonianas. Es un tipo especial de traslo-cación, frecuente en individuos infértiles, en la cual dos cromoso-mas acrocéntricos están unidos por el centrómero, impidiendo su segregación a gametos distintos durante la meiosis. Los gametos resultantes son disómicos o nulisómicos con respecto a los cromo-somas implicados en la translocación, dando lugar a zigotos trisó-micos o monosótrisó-micos. Es especialmente frecuente la transloca-ción robertsoniana entre los cromosomas 13 y 14 (fig. 2D).
– Alteraciones en el número de cromosomas sexuales. Es relati-vamente frecuente la alteración conocida como síndrome de Kli-nefelter, en la cual el individuo infértil presenta dos cromosomas X y un cromosoma Y (47,XXY) (fig. 2A). La presencia de dos cromo-somas X produce atrofia testicular en estos individuos, y la esper-matogénesis no tiene lugar. En el síndrome de Turner (45,X) (fig. 2B), la ausencia de uno de los cromosomas sexuales produce dis-genesia ovárica. También existen individuos mosaico, con una lí-nea celular normal y otra anómala.
– Microdeleciones en el brazo largo del cromosoma Y. Son de-leciones submicroscópicas que incluyen genes implicados en la es-permatogénesis masculina. Aunque en algunos casos las delecio-nes son visibles al microscopio óptico, la mayoría sólo pueden de-tectarse a través del estudio molecular5.
– Otra alteración detectada en individuos azoospérmicos, aun-que menos frecuente, consiste en la translocación del gen SRY, de-terminante sexual masculino específico del cromosoma Y, al cro-mosoma X. El resultado es un individuo de sexo masculino y cario-tipo 46,XX incapaz de producir gametos6.
EL CARIOTIPO EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL En determinadas situaciones puede estar indicada la obtención del cariotipo fetal durante la gestación (tabla II). Existen en la actuali-dad diversas técnicas para el diagnóstico prenatal citogenético.
La biopsia corial se realiza en el primer trimestre de la gestación (preferentemente entre las semanas 10 y 13) y consiste en la extrac-ción de una muestra de vellosidades coriales. El cariotipo puede obtenerse en pocos días si se aprovechan las células trofoblásticas que presentan una gran actividad mitótica espontánea (método di-recto) o más tarde si se cultivan las células del interior de las vellosi-dades (método de cultivo largo). El inconveniente principal es la existencia de mosaicos confinados a la placenta (1-1,5%), que
obli-Indicaciones para diagnóstico prenatal citogenético Edad materna superior a 37 años
Cribado bioquímico en suero materno positivo Marcadores ecográficos de aneuploidía Anomalías de la morfología fetal Aneuploidía en gestación previa
Progenitor portador de anomalía cromosómica
TABLA II
gan en determinados casos a comprobar el cariotipo de las vellosi-dades en otros tejidos fetales, pero permiten el estudio de una pato-logía como la disomía uniparental (véase más adelante) y el diag-nóstico de una posible causa de problemas perinatales como el re-traso de crecimiento intrauterino. Las muestras de vellosidades son el material más adecuado para los estudios moleculares prenatales.
La amniocentesis se realiza generalmente en el segundo trimes-tre de gestación (preferentemente a las 15-16 semanas) y consiste en la obtención, por punción transabdominal, de una muestra de líquido amniótico; las células presentes en el líquido deben ser cul-tivadas hasta obtener el crecimiento necesario para la realización del cariotipo. El inconveniente principal es el tiempo de cultivo re-querido, que puede oscilar entre 10 días y 3 semanas, dependien-do de la viabilidad de los tipos celulares contenidependien-dos en cada mues-tra. El líquido sobrenadante puede ser utilizado para estudios bio-químicos como el análisis de la alfafetoproteína y la acetilcolinesterasa para el diagnóstico prenatal de defectos abiertos del tubo neural.
La cordocentesis se puede realizar a partir de las 20 semanas de gestación y consiste en la obtención de una muestra de sangre fetal por punción del cordón umbilical. El cariotipo se obtiene a partir de un cultivo semejante a los de sangre periférica7.
El cariotipo fetal también puede obtenerse mediante otras técni-cas muy especializadas, como la biopsia de tejidos fetales o la punción para obtener líquidos biológicos fetales como orina o exudados8.
En la gran mayoría de los casos el cariotipo prenatal obtenido es normal. Las anomalías cromosómicas más frecuentes son el sín-drome de Down, las trisomías 18 y 13 y las aneuploidías sexuales, y están relacionadas con la indicación del procedimiento (edad
ma-terna avanzada, cribado positivo, anomalías de la morfología fetal). Cuando la indicación del estudio es la presencia en un progenitor de una alteración cromosómica estructural equilibrada, el feto puede presentar el cariotipo normal, la misma alteración equilibra-da o con desequilibrio (aumento o pérdiequilibra-da de material genético), en cuyo caso comportará alteraciones fenotípicas.
La disomía uniparental consiste en la presencia de dos cromoso-mas homólogos procedentes sólo de un progenitor y la ausencia del cromosoma correspondiente del otro progenitor9. Para algunos
cromosomas humanos, como el 7, 11, 14 y 15, es necesaria la con-tribución paterna y materna para el correcto funcionamiento de al-guno de sus genes; la disomía uniparental de estos cromosomas es una causa establecida de enfermedad como los síndromes de Beckwith-Wiedermann, Prader-Willi y Angelman. Se ha demos-trado que con cierta frecuencia un zigoto inicialmente trisómico puede mantener la trisomía en el tejido placentario pero perder el tercer cromosoma en la línea celular que conduce al feto, con lo cual un diagnóstico prenatal en biopsia corial puede presentar una trisomía y el feto presentar un cariotipo normal, pero con riesgo de presentar una disomía uniparental para el cromosoma inicialmente trisómico10,11.
Anomalías cromosómicas detectadas en células procedentes de sangre periférica (A, B), líquido amniótico (C), y vellosidades coriales (D). A: sín-drome de Klinefelter (47,XXY); B: sínsín-drome de Turner (45,X); C: sínsín-drome de Down o trisomía 21 (47,XX,+21); D: traslocación robertsoniana 13;14 (45, XY, t(13;14)(q10;q10)).
Neoplasias hematológicas, alteraciones cromosómicas asociadas, genes implicados y valor pronóstico de las anomalías cromosómicas
Anomalías
Neoplasia hematológica cromosómicas (%) Anomalías cromosómicas Genes Pronóstico
MIELOIDE
Síndromes mielodisplásicos (SMD) 20-60% del(5q),–Y,del(20q), Bueno
+8,+11,del(11q),i(17q), Intermedio
7,del(7),inv/t(3q),complejos Malo Síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) 1q,del(5q),7,+8,+9,t(9;22)(q34;q11)
del(13q),i(17q),del(20q)
Leucemia mieloide crónica (LMC) t(9;22)(q34;q11) ABL;BCR
Leucemia mieloide aguda (LMA) 60-80%
M2 t(8;21)(q22:q22) ETO; AML 1 Bueno
M3 t(15;17)(q22;q11) PML;RARA Bueno
M4 inv(16)(p13q22) MYH11;CBFB Bueno
M5 t(9;11)(p21;q23) AF9;MLL Intermedio
LINFOIDE
Leucemia linfoblástica aguda (LLA) 60-90%
L1-L2 (B prematura) t(4;11)(q12;q23) AF4;MLL Malo
t(9;22)(q34;q11)Ph+ ABL; BCR Malo
L1-L2 (LLA común) hiperploidia, casi haploide, del(6)
(q14q27),del(12p)
L1-L2 (pre-B) t(1;19)(q23;p13) PBX1;E2A Malo
t(1;11)(p32;q23) AF1P;MLL Intermedio L3 (B) t(8;14)(q24;q32) MYC;IGH Malo t(2;8)(p12;q24) IGK;MYC t(8;22)(q24;q11) MYC; IGL t(9;22)(q34;q11)Ph+ ABL;BCR Malo L1-L2 (T prematura) del(9)(p21)
(T común) t(10;14)(q24;q11) HOX11;TCRD Malo
t(11;14)(p13;q11) RBTN2;TCRD Malo
(T) t(8;14)(q24;q11) MYC;TCRA/TCRD
Síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC)
Línea B reorganizaciones 14q32 (14q+) IGH
Leucemia linfocítica crónica (B-LLC) 40-100% +12,14q+,del/t(13q),del(6q)
Otras 14q+,del(6q), reorganizaciones I
Línea T reorganizaciones 14q11 TCR
Leucemia linfocítica crónica (T-LLC) inv(14)(q11q32), IGH;TCR
t(14,14)(q11;q32) del/t(14)(q11)
Otras del(6q),del/t(7q3436),del/t(2p)
LINFOMAS
Linfoma no hodgkiniano (B-LNH)
Linfoma de Burkitt t(2;8) (p12;q24) IGK;MYC
t(8;14)(q24;q32) MYC;IGH
t(8;22)(q24;q11) MYC;IGL
Linfoma folicular t(14;18)(q32;q21) IGH;BCL-2 Bueno
Linfoma de células del manto t(11;14)(q13;q32) BCL-1;IGH
Linfoma difuso de células grandes t(3;14)(q27;q32) BCL-6;IGH
Linfoma anaplásico de células grandes t(2;5)(p23;q35) ALK;NPM
Linfoma de Hodgkin reorganización: 1pq,3q,del(6q),
7q,12p,13q,14q32
TABLA III
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ASOCIADAS A NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
Las neoplasias hematológicas presentan en su mayoría anomalías cromosómicas clonales, específicas en algunos casos, de un tipo concreto de neoplasia. La mejora de las técnicas citogenéticas, que ha permitido la obtención de cromosomas bandeados de buena ca-lidad, ha incrementado en los últimos años los estudios citogenéti-cos en neoplasias y, lo que es más importante, ha permitido la ca-racterización de anomalías cromosómicas concretas. Los registros de citogenética de los diferentes tipos de tumores son regularmente publicados en el Catalog of Chromosome Aberrations in Cancer, que en su quinta edición12describía las anomalías cromosómicas de
más de 22.000 neoplasias. Las neoplasias hematológicas engloban el 73% de todas las anomalías cromosómicas descritas.
Los estudios citogenéticos son necesarios para establecer el diag-nóstico y prodiag-nóstico de las hemopatías malignas, así como para reali-zar el seguimiento del paciente y valorar la eficacia del tratamiento13.
Las anomalías cromosómicas permiten en algunos casos localizar y caracterizar los posibles genes implicados en la patogenia de la en-fermedad y desarrollar terapias específicas. Existen principalmente dos clases de genes implicados en el cáncer: los oncogenes y los ge-nes supresores de tumores, ambos reconocidos como principales
“dianas patogénicas” de las anomalías citogenéticas asociadas al cán-cer. Se han descrito diferentes mecanismos para activar oncogenes e inactivar los genes supresores de tumores. Diferentes tipos de ano-malías cromosómicas producen diferentes efectos génicos; así, una deleción parcial o total de un cromosoma puede producir la pérdida de genes supresores de tumores produciendo un efecto canceríge-no. La ganancia de material genético debido a duplicaciones o tripli-caciones añadiría uno o más alelos de oncogenes activos que serían patogénicamente importantes en algunas neoplasias. Por último, anomalías cromosómicas, como traslocaciones, inserciones e inver-siones, producirían una relocalización del material genético, pudién-dose destruir un gen, crearse un gen nuevo de fusión o bien interfe-rir el control de regulación de genes determinados14.
En la tabla III se especifica el porcentaje de anomalías cromo-sómicas encontrados en cada tipo de hemopatía maligna, las ano-malías cromosómicas más frecuentes, los genes implicados y el va-lor pronóstico de la alteración citogenética15.
CITOGENÉTICA MOLECULAR
Actualmente, se utiliza esta terminología para englobar aquellas técnicas que combinan la biología molecular y la citogenética. Se
basan en la unión específica de dos secuencias de ácidos nucleicos complementarias, la sonda marcada y la secuencia de ADN diana a la que va dirigida, en preparaciones cromosómicas.
La hibridación in situ fluorescente (FISH) utiliza sondas con un marcado fluorescente que se aplican a una preparación cro-mosómica problema. Para aplicar esta técnica se precisa de una sospecha de alteración cromosómica que nos permita realizar la elección de la sonda, y sólo se descartan aquellas alteraciones pa-ra las que se ha aplicado la sonda. Las sondas centroméricas (se-cuencias de ADN satélite de los centrómeros cromosómicos) permiten la detección de aneuploidías en interfase, por lo cual son idóneas en muestras sin cultivar o con bajo índice mitótico, y la identificación de cromosomas marcadores. Las sondas de se-cuencia única (específicas del locus) evidencian microdeleciones cromosómicas que escapan a la citogenética convencional. Es la técnica de elección para el diagnóstico de síndromes microdele-cionales (Williams, Di George) y de traslocaciones o inversiones
conocidas, como la t(9;22) o la inv(16), por su rapidez diagnósti-ca. El análisis puede realizarse tanto en metafase como en inter-fase (fig. 3). Las sondas de pintado (librerías de ADN que tiñen de manera más o menos uniforme un determinado cromosoma) se aplican para la identificación de desequilibrios cromosómicos
de novo, cromosomas marcadores, reordenamientos crípticos16y
reordenamientos complejos. Este tipo de sondas sólo puede ser analizada en metafase.
La hibridación genómica comparada (CGH) permite la detec-ción de pérdidas (deleciones) y/o ganancias (amplificaciones) de regiones cromosómicas, a partir de una muestra de ADN. Se basa en la hibridación competitiva entre el ADN problema y el ADN control, marcados diferencialmente, sobre una metafase control. La CGH es de gran utilidad en el estudio del cáncer, de anomalías cromosómicas desequilibradas en productos abortivos y en la identificación de cromosomas marcadores. Su gran ventaja radica en que el estudio puede realizarse a partir de una pequeña muestra de ADN y, a diferencia de la técnica de FISH, no precisa una sospecha previa de determinada alteración cromosómica. Por tanto, es una técnica idónea para aquellas muestras que presentan dificultades para la obtención de cromosomas. No obstante, pre-senta ciertas limitaciones respecto a la citogenética convencional, como la imposibilidad de detectar alteraciones cromosómicas es-tructurales o cambios presentes sólo en menos el 20% de las célu-las. Precisa un sistema de análisis de imagen con un software espe-cífico.
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Marcaje de los cromosomas mediante sondas fluorescentes. Parte superior: síndrome de Williams (microdeleción de la región crítica en el cromosoma 7). Parte inferior: reordenamiento 9;22 (bcr/abl).
