Cirugía abdominal en prematuros con persistencia de ductus arterioso

(1)

www.analesdepediatria.org

ORIGINAL

Cirugía

abdominal

en

prematuros

con

persistencia

de

ductus

arterioso

Carlos

Hernández

Díaz

a,∗

,

Cristina

Ruiz

Hierro

a

,

Marta

Ortega

Escudero

a

,

Jacobo

Montero

García

a

_,

_Yaiza

_Galva˜

_n

_Felix

a

_,

_Sara

_Martínez

_Díaz

b

y

Joaquin

Suárez

Fernández

b

a_Servicio_de_Cirugía_Pediátrica,_Hospital_{Universitario}_de_Burgos,_Burgos,_Espa˜_na

b_Unidad_de_Cuidados_Intensivos_Neonatales,_Servicio_de_Pediatría,_Hospital_{Universitario}_de_Burgos,_Burgos,_Espa˜_na

Recibidoel20deseptiembrede2018;aceptadoel21dediciembrede2018 DisponibleenInternetel15defebrerode2019

PALABRASCLAVE Persistenciade ductusarterioso; Enterocolitis necrosante;

Mortalidadneonatal; Cardiopatíacongénita

Resumen

Introducción: Lapersistenciadeductusarterioso(PDA),seconsideraunfactorderiesgopara enterocolitisnecrosante(ECN)yotrascomplicacionesdigestivasenprematuros.Elobjetivodel presentetrabajoesanalizarsiexisteunmayorriesgodecirugíaabdominalymorbimortalidad asociadaenprematurosqueprecisarontratamientodebidoaunaPDAsignificativa.

Metodología: Estudio observacional,analítico y retrospectivo incluyendoprematuros meno-resde 37semanasdegestación, condiagnósticodePDA enlosúltimos10a˜nos.Enfunción deltratamientorecibido,lospacientesfuerondivididosen3grupos:tratamientomédico(A), tratamientomédicoyquirúrgico(B)ysintratamiento(C).Seanalizaronvariablesprey peri-natales,incidenciadecomplicacionesdigestivas(ECNynecesidaddecirugíaporestemotivo) ymortalidadglobal.

Resultados: Seobtuvounamuestrade144pacientes:91seasignaronalgrupoA,16alBy37 alC.Laedadgestacionalmediaporgruposfuede28,26,7y30,1semanas.Elpesomedioal nacerfuede1.083,9,909,3y1471,2g,respectivamente.EncuantoalaincidenciadeECN,se encontraronuntotalde21,5y5casosencadagrupo,precisandocirugíaabdominalun43,60 y35%,respectivamente.Lamortalidadporgruposfuedel12,19y3%.

Conclusiones:LospacientesqueprecisarontratamientoporPDA,presentaronunamayor inci-denciadecomplicacionesdigestivasyunamayormortalidadquelospacientesnotratados,sin embargo,noencontramosdiferenciasestadísticamentesignificativas.Enelgrupodepacientes querequirierontratamiento,lamenor edadgestacional ypesoalnacer,podríanexplicarel incrementodelamorbimortalidadencontradaenestospacientes.

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](C.HernándezDíaz).

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.12.014

(2)

KEYWORDS Patentductus arteriosus; Necrotising enterocolitis; Neonatalmortality; Congenitalheart disease

Abdominalsurgeryinprematureinfantswithpatentductusarteriosus

Abstract

Introduction:Patentductusarteriosus(PDA)isconsideredariskfactorfornecrotising entero-colitis(NEC)andothergastrointestinalcomplicationsinpreterminfants.Theaimofthisstudy istodeterminewhetherthereisahigherincidenceofabdominalsurgeryandtheassociated morbidityandmortalityinpreterminfantswhorequiretreatmentduetoasignificantPDA. Methods:Anobservationalstudywasconductedthatincludedpreterminfantswith<37weeks ofgestationalage,andadiagnosisofPDAinthelast10 years.Dependingonthetreatment received,thepatientsweredividedinto3groups:medical(A),medicalandsurgical(B),and notreatment(C).Ananalysiswasperformedonthepre-andperi-natalvariables,aswellas theincidenceofgastrointestinalcomplications(NEC,andneedforsurgeryforthisreason),and overallmortality.

Results:The study includedasample of144 patients, ofwhom91 were assignedto group A,16toB,and37toC.Themeangestationalagebygroups was28,26.7, and30.1weeks, respectively.The meanbirthweight was1083.9gr,909.3 gr,and1471.2gr,respectively.As regardstheincidenceofNEC,atotalof21,5,and5cases,respectively,werefoundineach group,with43%,60%and35%,respectivelyrequiringabdominalsurgery.Mortalitybygroups was12%,19%,and3%,respectively

Conclusion:Patientswhorequiredtreatmentfor asignificantPDAhadahigherincidenceof gastrointestinalcomplicationsandhighermortalitythanuntreatedpatients,withno statistica-llysignificantdifferencesbeingfound.Inthegroupofpatientsthatrequiredtreatment,lower gestationalageandbirthweight,couldexplaintheincreaseinmorbidityandmortalityfound inthesepatients.

Introducción

El ductus arteriosus persistente (DAP), es una enferme-dadfrecuenteenprematuros,conunaincidenciaquevaría entreun40-55%,según laserie. Dependiendo deltama˜no del ductus y de la magnitud del cortocircuito producido como consecuencia de la ausencia de cierre espontáneo del mismo, pueden aparecer alteraciones hemodinámicas importantes,lascualessemanifiestan,enlamayoríadelos casos,comounsíndromededistrésrespiratoriodelperiodo neonatal1---4_.

Fisiopatológicamente,elDAPpuedecondicionarla apa-rición de un cortocircuito izquierda-derecha significativo, elcual puedeincrementar elriesgo deapariciónde com-plicacionescomoenterocolitis necrosante (ECN),displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular y muerte. Diversosestudioshandemostradoqueelcierredelductus antes del desarrollo de un cortocircuito hemodinamica-mente significativo, se traduce en una mejoría en el pronóstico y mayores tasas de supervivencia para estos pacientes5,6_.

En cuanto al tratamiento del DAP, la mayoría de los protocolos actuales apoyan la utilización del tratamiento médico como primera opción terapéutica; si el trata-miento médico no es efectivo o el paciente presenta contraindicacionesy/oinestabilidadhemodinámicasevera, se plantea el cierre quirúrgico como segunda opción de tratamiento. En algunos pacientes también se plantea el tratamiento quirúrgico de entrada, y como primera opción terapéutica, como es el caso de prematuros con

una edad gestacional <26 semanas de gestación o un peso al nacer <750g que presentan grave compromiso hemodinámico y respiratorio, y existe una baja probabi-lidad de éxito del cierre farmacológico, según criterios ecocardiográficos7_.

En los últimos años, han surgido estudios analizando el perfil terapéutico y los efectos adversos de los fárma-cos utilizados parael manejo médicodelDAP, la mayoría pertenecientes a la familia de inhibidores de la enzima ciclooxigenasa(COX).Laindometacinafuedurantemuchos años el fármaco másutilizado. El ibuprofeno secomenzó a utilizar en unidades de cuidados intensivos neonatales europeas desde el año 2005 como alternativa a la indo-metacina,teniendo unaefectividadyespectrode efectos adversosmuy similares. EnEspaña seutilizadesdeel año 2010porlafaltadedisponibilidaddeindometacina intrave-nosa.Existenestudiosenlosquesehademostradoqueeste grupodefármacos,especialmentelaindometacina,pueden condicionarfenómenosdevasoconstricciónehipoperfusión a nivel de diversos territorios vasculares, entre ellos el intestinal. Esta reducción adicional del flujo mesentérico podríacomprometer aúnmáslaperfusión intestinalenun paciente conuncortocircuito hemodinámicamente signifi-cativo, incrementando la incidencia de complicaciones a nivelgastrointestinalcomoECNyperforacionesintestinales aisladas8---11_.

(3)

Metodología

Serealizóunestudioobservacional, analítico y retrospec-tivo,enelqueseincluyeronalatotalidaddereciénnacidos pretérmino,conedadgestacional<37semanasycon diag-nóstico de DAP, entre el a˜no 1997-2017. Se revisaron las historiasclínicasyserecogieronvariablesepidemiológicas yclínicas.

Enfuncióndeltratamientorecibido,lospacientesfueron asignadosaunode3gruposdistintos:tratamientomédico (A),tratamientomédicoyquirúrgico(B)ysintratamiento (C).Seanalizaronvariablespreyperinatales,incidenciade complicacionesdigestivas(ECNynecesidad decirugíapor este motivo) ymortalidad global. Para realizar el análisis estadísticose utilizaron, deacuerdo conel tipo de varia-ble, la prueba de Chi-cuadrado o de Fisher, así como la pruebade«U»deMann-WhitneyyeltestdeKruskal-Wallis.

Seconsiderócomoestadísticamentesignificativounvalorde p≤0,05.

EncuantoalaECN,estasedefiniódeacuerdoala cla-sificacióndeBellmodificadaporKliegmanyWalsh,que la divideen6grados dependiendodeloshallazgosclínicosy radiológicos15_.

EldiagnósticodeDAPserealizómedianteecocardiografía doppler a pie de cama y este se consideró hemodinami-camente significativo según la clasificación propuesta por McNamaraySehgal,lacualtomaencuentadiversos crite-rios,tantoclínicoscomoecocardiográficos,paraestratificar alospacientessegúnlagravedaddelcompromiso hemodi-námicoproducidoporelductus16_.

El tratamiento delDAPsellevó acabo segúnel proto-colovigenteenlaunidaddecuidadosintensivosneonatales denuestrocentro,queconsideraelmanejomédicocomola primeraopciónterapéutica.Dichomanejoincluyemedidas generalescomoelmantenimientodeunniveladecuadode oxigenación,restricciónhídrica ylautilizaciónde ventila-ción con presión positiva continua (CPAP-PEEP), fármacos

vasoactivos y diuréticos. Como segundo escalón terapéu-tico seutilizó el manejo farmacológico, inicialmente con indometacinaintravenosaaunadosis inicialde0,2mg/kg seguido por 2 dosis adicionales de entre 0,1-0,25mg/kg dependiendodelaedadposnataldelpaciente.Apartirdel a˜no2010 secomenzóa utilizaribuprofeno,administrando unprimerciclode3dosisporvíaintravenosaenperfusión continuadurante30minyespaciadasporunperiodode24h (dosisinicialde10mg/kgydosisposterioresa5mg/kg).En casodefracasodelprimerciclooreaperturadelductusse administróunsegundociclosiguiendolamismapautay dosi-ficación,pasadas24-48hdelaúltimadosisdelprimerciclo. Despuésdeltratamientomédico,elcierreexitosodel duc-tussecomprobómedianteecocardiografíadopplerapiede cama.En casosde fracasodel manejo médico,presencia decontraindicacionespara la administracióndelmismo o inestabilidadhemodinámicasevera, seutilizódeentrada, eltratamientoquirúrgicomedianteligaduradelductuscon clipsmetálicos,lacual serealizóentodosloscasosenla unidaddecuidadosintensivosneonatalesdenuestrocentro porcirujanoscardiacosinfantiles.

Resultados

Seobtuvo una muestra de 144 pacientes que cumplieron criteriosdeinclusiónalolargodeladuracióndelestudio: 91seasignaronalgrupoA,16alBy37alC.

Laedadgestacionalmediaporgruposfuede28,26,7y 30,1semanas,mientrasqueelpesomedioalnacerfuede 1083,9,909,3y1471,2g,respectivamente.

Serecogieronvariablesclínicasyepidemiológicas proce-dentesdelashistoriasclínicas(tabla1).Lascaracterísticas encuantoalapuntuacióndeAPGARalprimerminuto, nece-sidad de tratamiento prenatal con corticoides y posnatal confactorsurfactanteylanecesidaddesoporterespiratorio fueronsimilaresenlos3gruposdepacientes.Sinembargo,

Tabla1 Característicasclínicasdelospacientesdeacuerdoaltipodetratamientorecibido

A(Txmédico) n=91

B(Txmédico+QX) n=16

C(NoTx) n=37

Valordep

Sexo

Varón,(%) 45(49) 6(38) 15(41) 0,36

Mujer,(%) 46(51) 10(63) 22(59)

Edadgestacional(sem) 27,98±2,6 26,75±1,2 30,19±3,5 0,001*

Pesoalnacer(g) 1.083,97±359,7 909,38±285,6 1.471,22±623,7 0,001*

APGAR(1min) 5±1 5±1 6±2 0,157

Txcorticoides,(%) 85(93) 15(94) 29(78) 0,24

Txsurfactante,(%) 82(90) 16(100) 25(68) 0,35

Soporterespiratorio,(%) 90(99) 16(100) 33(89) 0,30

HemorragiaintraventriculargradoIII/IV

Sí,(%) 9(10) 3(19) 1(3) 0,279

No,(%) 82(90) 13(81) 36(97)

Enfermedadmaterna

Sí,(%) 33(36) 5(31) 18(49) 0,194

No,(%) 58(64) 11(69) 19(51)

QX:quirúrgico;Tx:tratamiento.

Losdatosestánexpresadoscomomedia±DEonúmerototaldepacientes(%).

(4)

Tabla2 Complicacionesgastrointestinalesymortalidaddelospacientesdeacuerdoaltipodetratamientorecibido

A(Txmédico) n=91

B(Txmédico+QX) n=16

C(NoTx) n=37

Valordep

ECN,(%) 21(23) 5(31) 5(14) 0,14

EdadECN(ddv) 17,6±11,4 26,9±8,2 9,8±3,5 0,096

Alimentaciónprev,(%) 20(95) 4(80) 5(100)

PerforaciónasociadaaECN,(%) 6(29) 3(60) 1(20) 0,30

QXporECN,(%) 9(43) 3(60) 2(40) 0,63

MuerteasociadaaECN,(%) 7(33) 2(40) 2(40) 0,91

Mortalidad,(%) 11/91(12) 3/16(19) 1/37(3) 0,17

ECN:enterocolitisnecrosante;QX:quirúrgico;Tx:tratamiento.

Losdatosestánexpresadoscomomedia±DEonúmerototaldepacientes(%).

laedadgestacionalyelpesoalnacimientofueron significati-vamentemayoresenelgrupodepacientesquenorecibieron ningúntratamiento(C)conunvalordep<0,001.

EncuantoalaincidenciadeECN(tabla2),se encontra-ronuntotalde21, 5y5casosencadagrupo,precisando cirugía abdominal un 43, 60 y 35%, respectivamente. Sin embargo,trasrealizarelanálisisestadístico,nose encontra-rondiferenciasestadísticamentesignificativasencuantoala mayorincidenciadeECNynecesidadesdecirugíapordicho motivoencontradaenelgrupoAyBconrespectoalgrupo depacientesnotratados(p0,14y0,63,respectivamente). Lamortalidadglobalporgruposfuedel12,19y3%.Al efectuar el análisisestadístico, nuevamente nose encon-trarondiferenciasestadísticamentesignificativasentrelos 3gruposdepacientes.

Discusión

El DAP es una entidad frecuente en recién nacidos pre-término. Dependiendo de la gravedad del cortocircuito sistémicoproducidocomoconsecuencia delmismo,puede favorecerlaaparicióndecomplicacionesyunaumentode lamorbimortalidad1---6_.

Actualmentenoexisteconsensorespectoaquépacientes sedebentratar,cuándoeselmomentoidealparatratarlosy quétipodetratamientoeselidóneo.Sinembargo,la mayo-ríadelosprotocolosactualesestablecenquesedebentratar pacientescon ductushemodinámicamente significativos y queelmanejomédicoeseltratamientoinicialdeelección, reservandoeltratamientoquirúrgicoparaaquelloscasosde fracasoterapéutico17,18_.

Diversos estudios han analizado los efectos adversos potencialesdelosinhibidores dela enzimaCOXutilizados enel tratamientodelDAP.Entrabajospublicados por dis-tintos autores como Grosfeld et al., Fujii et al., Pezzati etal.yHavraneketal.,sedemostróque laindometacina producíavasoconstricciónehipoperfusiónanivelcerebral, cardiaco,intestinalyrenal,incrementandoelriesgo poten-cialdecomplicacionesadichosniveles8---11_._En_otros_estudios

sehademostradoquelaterapiaconestegrupodefármacos seconsideraunfactorderiesgoparael desarrollode per-foraciones intestinales aisladas, especialmente cuando se utilizanconjuntamenteconcorticoides19,20_._Por_este_motivo,

a partir del 2005 se comenzó a utilizar ibuprofeno en la mayoría delosprotocolos europeos,ya que este fármaco poseíaunmecanismodeacciónyefectividadmuysimilares,

pero con menor cantidad de efectos adversos. Asimismo, debidoal potencial riesgodenefrotoxicidad queposee el ibuprofeno,actualmenteseestánrealizandoestudiospara analizar la eficacia y la seguridad del paracetamol como alternativaparaelmanejodeestospacientes21,22_.

Respecto al cierre quirúrgico del ductus, existe evi-dencia de que puede asociarse con una mayor incidencia de complicaciones tanto a corto como a largo plazo. La ligaduratemprana delductusesunfactor deriesgo inde-pendienteparaeldesarrollodedisplasiabroncopulmonary tambiénpodríaincrementarelriesgodeaparicióndeotras complicacionescomoretrasopsicomotor,retinopatíadela prematuridad,parálisis decuerdasvocales einestabilidad cardiorrespiratoria,encomparaciónconprematuros trata-dos médicamente23---26_._Asimismo, _en_un _estudio_publicado

por elgrupo deMirea etal., sedemostró que laligadura quirúrgicadelductusenprematurosseasociaconun incre-mento delamorbimortalidadalrealizaranálisisajustados paraeliminarfactoresdeconfusión27_.

Ennuestro estudio, al realizar el análisis de variables clínicas y epidemiológicas encontramos que el grupo de pacientes que no precisó de ningún tipo de tratamiento, tuvo unaedadgestacionalyunpesoal nacimiento signifi-cativamentemayores, respectoalgrupo depacientesque precisarondetratamientomédicosolooasociadoa trata-miento quirúrgicoposterior. Hay quetenerencuenta que el peso bajo al nacer y la prematuridad son por sí mis-mos,factoresderiesgoindependientesparalaapariciónde diversas complicacionesyunincrementodelamortalidad neonatal28_._Debido_a_lo_anterior,_sería_interesante_realizar

estudiosqueanalicenpoblacionescomparables,encuanto altipodetratamientorecibido,conlafinalidaddeeliminar elpotencialfactordeconfusiónderivadodelasdiferencias encuantoalaedadgestacionalyalpesoalnacer.

Conrespectoalamorbilidadgastrointestinaly mortali-dad,encontramosunamayorincidenciadeECN,necesidad decirugíapordichomotivoyunamayormortalidadglobal enelgrupodepacientesquerecibierontratamientomédico ymédico-quirúrgico.Sinembargo, trasrealizar el análisis estadístico,estasdiferenciasencontradas,conrespectoal grupodepacientesnotratados,nofueronestadísticamente significativas.Dichoshallazgoscontradicenestudiosprevios en lo que se demostraba que existíaun mayor riesgo de ECN y otras complicaciones gastrointestinales en pacien-tes tratadoscon indometacina8---11_._Por _otro_lado,_también

(5)

demostradoqueexistaunamayorincidenciadeECN,otras complicaciones gastrointestinales y mayor mortalidad en pacientestratadosporunDAPsignificativo.O´Donovanetal. analizaronunamuestra de224 reciénnacidos pretérmino condiagnósticodeDAP,unaedadgestacionalmediade26,2 semanasyunpeso medioalnacerde870g.Los pacientes fuerondivididosen3gruposdependiendodeltipode trata-miento recibido(médico,quirúrgicoymédico-quirúrgico). Endichoestudionoseencontrarondiferenciassignificativas encuantoalaincidenciadeECN,necesidaddecirugíapor estemotivoymortalidadglobalalcompararlos3gruposde pacientes14_.

Creemos que se requieren de más estudios, quizá con tama˜nosmuestralessuperioresydise˜nosdetipoprospectivo aleatorizado o metaanálisis, para descartar que el trata-miento del DAP, se asocie con una mayor incidencia de complicacionesanivelgastrointestinalyconunamayor mor-talidadglobal.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Bibliografía

1.LemonsJA,BauerCR,OhW,KoronesSB,Papile LA,StollBJ, etal.VerylowbirthweightoutcomesoftheNationalInstitute ofChildhealthandhumandevelopmentneonatalresearch net-work,January1995throughDecember1996. NICHDNeonatal ResearchNetwork.Pediatrics.2001;107:E1.

2.HackM,FriedmanH,FanaroffAA.Outcomesofextremelylow birthweightinfants.Pediatrics.1996;98:931---7.

3.OstlieDJ,SpildeTL,StPeterSD,SextonN,MillerKA,SharpRJ, etal.Necrotizingenterocolitisinfull-terminfants. JPediatr Surg.2003;38:1039---42.

4.PickardSS,FeinsteinJA,PopatRA,HuangL,DuttaS.Shortand long-termoutcomesofnecrotizingenterocolitisininfantswith congenitalheartdisease.Pediatrics.2009;123:e901---6.

5.CassadyG,CrouseDT,KirklinJW,StrangeM,JoinesC,GodoyG. Arandomized,controlledtrialofveryearlyprophylactic liga-tionoftheductusarteriosusinbabieswhoweighed1000gor lessatbirth.NEnglJMed.1989;320:1511---6.

6.DudellGG,GersonyWM.Patentductusarteriosusinneonates withsevererespiratorydisease.JPediatr.1984;104:915---20.

7.PolinRA,PollackPF,BarlowB, WiggerHJ,SlovisTL,Santulli TV,etal.Necrotizingenterocolitisinterminfants.JPediatr. 1976;89:460---2.

8.GrosfeldJL,ChaetM,MolinariF,EngleW,EngumSA,WestKW. Increasedriskofnecrotizingenterocolitisinprematureinfants withpatentductusarteriosustreatedwithindomethacin.Ann Surg.1996;224:350---5.

9.Fujii AM, Brown E, Mirochnick M, O’Brien S, Kaufman G. Neonatalnecrotizingenterocolitiswithintestinal perforation in extremely premature infants receiving early indometha-cin treatment for patent ductus arteriosus. J Perinatol. 2000;22:535---40.

10.PezzatiM,VangiV,BiagiottiR,BertiniG,CianciulliD,Rubaltelli FF.Effectsofindomethacinand ibuprofenonmesentericand renalbloodflowinpreterminfantswithpatentductus arterio-sus.JPediatr.1999;135:733---8.

11.HavranekT,RahimiM,HallH,ArmbrechtE.Feedingpreterm neonateswithpatentductusarteriosus(PDA):Intestinalblood flowcharacteristicsandclinicaloutcomes.JMaternFetal Neo-natalMed.2014;29:1---5.

12.Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight (or both) infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015, http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD003481.pub6. CD003481.

13.JohnstonPG,Gillam-KrakauerM,FullerMP,ReeseJ. Evidence-based use of indomethacin and ibuprofen in the neonatal intensivecareunit.ClinPerinatol.2012;39:111---36.

14.O’Donovan D, Bactiong A, Adams K, Chen A, Smith EO, AdamsJM,etal.Necrotizingenterocolitisandgastrointestinal complicationsafterindomethacintherapyandsurgicalligation inprematureinfantswithpatentductusarteriosus.JPerinat. 2003;23:286---90.

15.KliegmanRM,WalshMC.Neonatalnecrotizingenterocolitis: Pat-hogenesis, classification, and spectrumof illness.Curr Probl Pediatr.1987;17:213---88.

16.McNamara P, Sehgal A. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease sta-ging. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92:F424---7,

http://dx.doi.org/10.1136/adc.2007.118117.

17.Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. Patent ductus arteriosus in preterm infants: Do we have the right answers? Biomed Res Int. 2013. 2013:676192,

http://dx.doi.org/10.1155/2013/676192.

18.Hundscheid T, Onland W, van Overmeire B, Dijk P, van Kaam AHLC, Dijkman KP, et al. Early treatment versus expectative managementof patent ductusarteriosus in pre-terminfants:Amulticentre,randomised,non-inferioritytrial in Europe (BeNeDuctus trial). BMC Pediatr. 2018;18:262,

http://dx.doi.org/10.1186/s12887-018-1215-7.

19.Sharma R, Hudak ML, TepasJJ 3 rd, Wludyka PS,Teng RJ, Hastings LK,et al.Prenatalorpostnatalindomethacin expo-sureandneonatalgutinjuryassociatedwithisolatedintestinal perforationandnecrotizingenterocolitis.JPerinatol.2010;30: 786---93.

20.PaquetteL,FriedlichP,RamanathanR,SeriI.Concurrentuseof indomethacinanddexamethasoneincreasestheriskof sponta-neousintestinalperforationinverylowbirthweightneonates. JPerinatol.2006;26:486---92.

21.Bardanzellu F, Neroni P, Dessì A, Fanos V. Paraceta-mol in Patent Ductus Arteriosus Treatment: Efficacious and Safe? Biomed Res Int. 2017. 2017:1438038,

http://dx.doi.org/10.1155/2017/1438038.

22.Dani C, Poggi C, Mosca F, Schena F, Lista G, Ramenghi L, et al. Efficacy and safety of intravenous paraceta-mol in comparison to ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: Study pro-tocol for a randomized control trial. Trials. 2016;17:182,

http://dx.doi.org/10.1186/s13063-016-1294-4.

23.MandhanP,BrownS,KukkadyA,SamarakkodyU.Surgical clo-sureofpatentductusarteriosusinpretermlowbirthweight infants.CongenitHeartDis.2009;4:34---7.

24.TeixeiraLS,ShivanandaSP,StephensD,vanArsdellG,McNamara PJ.Postoperativecardiorespiratoryinstabilityfollowingligation ofthepretermductus arteriosusis relatedto earlyneed for intervention.JPerinatol.2008;28:803---10.

25.BenitzWE,CommitteeonFetusandNewborn,American Aca-demyofPediatrics.PatentDuctusArteriosusinPretermInfants. Pediatrics.2016;137.

26.VettukattilJJ.Patentductusarteriosusinextremelypremature neonates.2016;12:78---82.

27.MireaL,SankaranK,SeshiaM,OhlssonA,AllenAC,AzizK. Cana-dianNeonatalNetwork.Treatmentofpatentductusarteriosus andneonatalmortality/morbidities:adjustmentfortreatment selectionbias.JPediatr.2012;161:689e1---94e1.