Los criterios para la elección de la segunda droga
que debe ser asociada no están claramente
estable-cidos. De una manera general, se intenta asociar
fármacos que tengan mecanismos de acción
distin-tos para que los efecdistin-tos colaterales no se sumen y
para que se tenga un espectro de acción más
amplio
2. Además de eso, se deben tomar en
consi-deración otros factores como efectos colaterales,
conveniencia de la posología, interacción con el
primer fármaco antiepiléptico u otros
medicamen-tos que el paciente pueda estar tomando.
Idealmente sería una droga que, además de
eficien-te para controlar las crisis del pacieneficien-te, tuviera un
mínimo de efectos adversos, baja interacción con
otros fármacos y perfil farmacodinámico favorable,
con cinética lineal, rápida absorción, distribución y
una media de vida que permita pocas tomas al día.
Zonisamida (ZNS) es una droga antiepiléptica
(DAE) aprobada desde el año 2000 en EE.UU. y
desde 2005 en Europa como terapia adyuvante
para el tratamiento de crisis epilepticas parciales
en adultos
3. En Japón está aprobada desde 1989 y
en Corea desde 1992 y en estos países es utilizada
en monoterapia o en asociación para tratar crisis
parciales o generalizadas en adultos y niños,
inclu-sive para síndromes epilépticos infantiles como el
síndrome de Ohtahara, el síndrome de West y el
síndrome de Lennox-Gastaut
4.
Esta revisión busca ver el rol que ZNS puede tener
como fármaco antiepiléptico usado en combinación.
José Víctor Martínez de Sousa
Juan Jesús Rodríguez Uranga
USP Clínica Sagrado Corazón. Sevilla
De modo general, siempre se intenta controlar las crisis
epilépticas de un paciente con una única droga. Si esta
primera tentativa de monoterapia no funciona, se intenta
otro fármaco en monoterapia
1
. En caso de que no se
obtengan resultados satisfactorios, las posibilidades de éxito
con una tercera monoterapia son reducidas. En situaciones
así está indicada la politerapia
1
en primera
Farmacodinámica y farmacocinética
ZNS es una sulfonamida variante del 1,2
benziso-xazol, sintetizado por primera vez en 1972 y
es-tructuralmente distinto de los otros FAE
5.
Estu-dios en modelos animales, en cultivos neuronales
y estudios clínicos han demostrado que la
activi-dad anticonvulsiva de ZNS se debe a varios
me-canismos de acción
6.
Se ha demostrado que ZNS es capaz de bloquear dos
tipos de canales dependientes de voltaje: los
cana-les de calcio tipo T (de manera similar al efecto de
etosuximida) y los canales de sodio dependientes
de voltaje (similar a fenitoína, lamotrigina y
carba-mazepina)
7,8. El bloqueo de estos canales por la
ZNS produce la disminución de la frecuencia de
dis-paros rápidos de las neuronas, estabilizando las
membranas neuronales y suprimiendo la
hipersin-cronización neuronal. Esto puede explicar los
efec-tos anticonvulsivos de ZNS en crisis de ausencia
9y
en crisis generalizadas tónico-clónicas y parciales
10.
ZNS produce elevación de los niveles del ácido
γ-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso
central (SNC), tanto por el aumento directo de la
liberación de este neurotransmisor
11como por el
aumento de la acción del transportador neuronal
de glutamato (EAAC-1) y la disminución de la
pro-ducción del transportador de GABA (GAT-1)
12.
Ciertos estudios han revelado que ZNS modula la
liberación de otros neurotransmisores en el SNC;
por ejemplo, reduce la liberación de glutamato
dependiente de calcio y potasio, reduciendo así la
epileptogénesis
13y exhibe una acción bifásica y
dosis-dependiente sobre la neurotransmisión
dopaminérgica y serotoninérgica
14. Eso puede
es-tar relacionado con los efectos anticonvulsivantes
y estabilizadores del humor, así como el efecto
adverso de sedación de ZNS
15. Debido a la
varie-dad de mecanismos de acción, se está empezando
a emplear ZNS en otras patologías como la
enfer-medad de Parkinson
16, la migraña
17, la neuropatía
diabética
18y el trastorno bipolar
19, precisándose a
pesar de ello de más estudios para definir su perfil
terapéutico. ZNS también actúa disminuyendo la
actividad de los radicales de óxido nítrico y
pro-porcionando una protección de las neuronas
con-tra los daños provocados por los radicales libres
20.
ZNS exhibe un débil efecto inhibidor de la
anhidra-sa carbónica (100-200 veces menos potente el
efec-to de la acetazolamida), pero no se cree que eso
contribuya a su acción anticonvulsiva
21,22.
Además de este amplio y variado efecto
farmacoló-gico, ZNS presenta una rápida absorción, buena
biodisponibilidad y una larga vida media (t1/2) de
aproximadamente 63 horas, lo cual permite la
co-modidad y flexibilidad de una a dos dosis diarias
6.
Una de las ventajas del uso de ZNS como la
se-gunda droga para ser asociada en casos de crisis
epilépticas refractarias a la monoterapia es que
este FAE no afecta clínicamente a la
farmacociné-tica de otros FAE como carbamazepina, fenitoína,
ácido valproico y lamotrigina
23-26. Como ZNS es
metabolizada en parte por el citocromo P-450, la
administración conjunta con otra droga inductora
o inhibidora del citocromo P-450 puede alterar su
perfil farmacocinético. Sin embargo, de manera
general, la combinación de ZNS con fenitoína o
carbamazepina es bien tolerada
25. Además, la
tolerabilidad de ZNS mejora con el uso de
peque-ños y progresivos aumentos de la dosis hasta
con-seguir la dosis terapéutica, reduciendo así los
efectos adversos
27.
Eficacia
Estudios multicéntricos, doble-ciego,
randomiza-dos y controlarandomiza-dos con placebo en pacientes con
epilepsia focal y utilizando ZNS como medicación
añadida demuestran que este fármaco en
combina-ción es eficaz para disminuir la frecuencia de las
crisis; estos estudios han demostrado un buen
per-fil de seguridad
27-30. Los resultados igualmente
de-muestran que las dosis entre 300 y 500 mg al día
son eficaces; uno de los estudios sugiere que las
dosis de 100 o 200 mg tienen un efecto superior al
placebo
27. Los efectos secundarios fueron en
gene-ral leves, con apenas un 19,3% de abandonos
debi-dos a ellos. En pacientes que tomaron placebo la
tasa de abandonos fue del 8,6 %.
Si bien estos estudios tienen limitaciones, la
dura-ción de ellos fue de hasta seis meses, por lo tanto no
muestran efectos secundarios o efectividad a largo
plazo. Las dosis utilizadas en algunos de ellos no son
las mismas que las empleadas en la práctica clínica.
Un metaanálisis reciente ha evaluado estas
cues-tiones
31. Se han revisado series de estudios que
han seguido a los pacientes durante al menos seis
meses y se han evaluado los siguientes
paráme-tros: pacientes que continuaron en el estudio, que
se quedaron libres de crisis por lo menos durante
seis meses, que obtuvieron una mejoría en la
fre-cuencia de crisis de por lo menos el 50% y que
abandonaron el estudio debido a efectos
colatera-les. El primer parámetro valora la tolerabilidad del
paciente al fármaco, así como la eficacia de éste.
Los dos siguientes miden la eficacia y el último la
seguridad. Estos estudios fueron con pacientes
portadores de epilepsia con crisis parciales y ZNS
fue un fármaco añadido a su tratamiento de base.
El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en
los estudios de ZNS durante un año fue entre un
60% y un 70%. Un estudio semejante con otros
FAE demostró que la tasa de retención de
gaba-pentina fue bastante baja (25%), de lamotrigina
fue entre 40% y 60%, de topiramato fue del 55% y
de levetiracetam entre 60% y 80%. Así, en este
parámetro ZNS se compara con las drogas más
efectivas. Cerca del 9% de los pacientes
permane-cieron sin crisis durante más de seis meses
32,aun-que sólo había un 2% de los pacientes sin crisis en
los últimos seis meses del estudio. En los estudios
de otros FAE el porcentaje de pacientes libres de
crisis varía mucho. Por ejemplo, para gabapentina
y lamotrigina menos de 4% de los pacientes
queda-ron sin crisis, topiramato 8% y levetiracetam 16%.
Los autores creen que el método de cálculo del
periodo libre de crisis influye en los resultados de
eficacia de los FAE
31.
Con respecto a los pacientes que tuvieron que
abandonar los estudios debido a los efectos
inde-seados de ZNS, el porcentaje estuvo entre el 10% y
el 25%. En análisis similares comparando varios
fármacos
33, la proporción de pacientes que
aban-donaron los estudios con otros fármacos por los
efectos adversos fue del 18% para gabapentina, el
15% para lamotrigina y el 13% para levetiracetam.
Otro estudio retrospectivo comparó la retención
de pacientes utilizando nuevos FAE con
segui-miento de hasta 104 semanas. La droga con mayor
retención de pacientes con dos años de
seguimien-tos fue lamotrigina, con un 74,1%, seguida por ZNS
(60,2%), oxcarbazepina (58,8%), levetiracetam
(53,6%) y topiramato (44,4%). Zaccara y Specchio
31especulan si la velocidad de introducción de ZNS
no pudiera ser un factor que llevase a esta
diferen-cia entre los resultados.
Efectos adversos
Los efectos adversos vistos con más frecuencia
con el uso de ZNS fueron somnolencia y vértigo
34.
Otro efecto bastante común fue anorexia, llevando
a pérdida de peso. La tabla I muestra los efectos
adversos identificados en tres series recientes con
seguimiento prolongado de los pacientes.
Las drogas que contienen radicales de sulfamida,
como ZNS, se asocian a erupción cutánea.
En ensayos controlados con placebo en
combina-ción con ZNS la incidencia de la erupcombina-ción como
efec-to adverso fue del 3%, aunque un estudio adicional
indicó que menos de la mitad de los casos de
erup-ción cutánea fueron debidos a ZNS
6. No se ha visto
ninguna relación evidente entre la dosis de ZNS y la
presentación de erupción. La experiencia del
fárma-co en el mercado japonés ha presentado pofárma-cos
ca-sos de reacción cutánea seria, como síndrome de
Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica
6.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica están
asociados a un riesgo de cálculos renales, y puesto
Tabla I. Selección de los efectos adversos más importantes
en algunos de los ensayos clínicos de ZNS
Efectos adversos Leppik35* Wroe
et al.
32* Shinnaret al.
36**Número de pacientes incluidos N = 1207 N = 318 N = 109 Somnolencia 263 (21,8%) 47 (14,8%) 22 (20,2%) Vértigo 247 (20,5%) 54 (17%) 4 (3,7%) Anorexia e inapetencia 201 (16,7%) 20 (18,3%) Fatiga o astenia 182 (15,1%) 39 (12,3%) 5 (4,6%) Náuseas 159 (13,2%) 35 (11%) Cefalea 145 (12%) 74 (23,3%) Trastorno de atención 145 (12%) Lentitud mental 138 (11,4%) Pensamiento anormal 5 (4,6%) Alteración del comportamiento o psicosis, irritabilidad, agitación 133 (11%) 9 (8,3%) Hostilidad 9 (8,3%) Labilidad emocional 6 (5,5%) Diplopia 131 (10,9%) Dificultad de memoria 125 (10,4%) Pérdida de peso 43 (13,5%) Diarrea 33 (10,4%) Oligohidrosis 8 (7,3%)
* Efectos adversos descritos por ≥10% de pacientes ** Efectos adversos descritos por ≥2% de pacientes Tabla modificada de: Zaccara, Specchio 2009.
que ZNS es un inhibidor débil de la actividad de la
anhidrasa carbónica in vitro
22,
es posible que esta
droga se asocie con cálculos renales. Sin embargo,
no se describe ningún caso de cálculo renal en los
ensayos controlados europeos ni en los
estadouni-denses
27-29. Una revisión de 1.008 pacientes en las
fases II y III de los ensayos en Japón demostró que
únicamente dos pacientes presentaron cálculos
6.
La incidencia total de cálculos renales, calculada
de estudios clínicos y de vigilancia posterior a la
comercialización, se divulga como infrecuente y
ocurre en menos del 1% de pacientes que reciben
ZNS
6. Aunque los cálculos renales tengan una
inci-dencia más alta con el tratamiento con esta droga
que en la población en general, cuidados como una
hidratación adecuada reducen el riesgo.
Oligohidrosis y fiebre secundaria, efectos
adver-sos raros pero que se observan con fármacos
inhi-bidores de la anhidrasa carbónica, se presentaron
en algunos pacientes. En pacientes japoneses se
estima una incidencia de 1/10.000 pacientes
pediá-tricos al año. En EE.UU. se reporta esta incidencia
de 1 caso por cada 4.590 pacientes-año de
exposi-ción
4. La población con riesgo para este efecto
son niños pequeños durante el verano o que viven
en climas cálidos
6.
Eficacia en pacientes pediátricos
ZNS todavía no está autorizada para uso
pediátri-co en Europa y EE.UU. En Japón hay una larga
experiencia con el tratamiento en epilepsia
infan-til con ZNS. En un análisis postcomercialización
del fármaco de 729 niños con ZNS en mono o
poli-terapia, con dosis entre 2 y 10 mg/kg/día, se
obser-vó, en los niños intelectualmente normales, una
reducción de hasta un 50% de las crisis parciales
en el 77% de ellos y del 82% de las crisis
generali-zadas. En niños con algún grado de encefalopatía
o afectación cognitiva las mejorías fueron más
modestas, 50% para las crisis parciales y 36% para
las generalizadas
37.
Un estudio del uso de ZNS en niños como
fárma-co añadido
38demuestra que 79 de los 163
pacien-tes del estudio (48,5%) experimentaron una
reduc-ción en la frecuencia de las crisis de más del 50%
y 25 pacientes (15,3%) quedaron libres de crisis.
El índice de reducción de las crisis parciales fue
del 40,5% (17/42) y de crisis generalizadas del
51,2% (62/121). De 36 pacientes que manifestaron
principalmente crisis mioclónicas, 20 pacientes
(55,6%) tuvieron una reducción de más del 50% de
sus crisis y 9 pacientes (25%) quedaron libres de
crisis. La dosis de mantenimiento de la droga fue
de 8,2 mg/kg/día (entre 5,0 y 16,0mg/kg/día). Los
efectos adversos fueron documentados en 15
ni-ños (9,2%), incluyendo somnolencia (8 pacientes),
fatiga y anorexia; todos fueron transitorios. Un
paciente tuvo que interrumpir el tratamiento
debi-do a pancreatitis aguda.
Síndromes específicos infantiles
• Síndrome de West: en seis estudios realizados
en Japón con un total acumulado de 122
pacien-tes con síndrome de West utilizando ZNS en
mono o politerapia, 35 niños (29%)
respondie-ron al tratamiento con control de los espasmos
y de la hipsarritmia. No se registró ningún
efec-to adverso grave
4.
• Síndrome de Lennox-Gastaut: combinando
va-rias series japonesas se ha observado que en
tor-no a un 35% de los pacientes con síndrome de
Lennox-Gastaut obtienen una disminución de al
menos el 50% de las crisis
4.
• Epilepsias generalizadas: aunque se estudie y se
utilice ZNS con más frecuencia en las epilepsias
focales, su actividad farmacológica sugiere que
también puede ser efectiva en las epilepsias
generalizadas
10.. Una serie retrospectiva
9de 45
pacientes con epilepsia generalizada y crisis de
ausencia típicas y atípicas mostró que el 51% de
los pacientes quedaron libres de crisis. El
estu-dio tiene limitaciones, como el tamaño de la
muestra, el carácter retrospectivo y la pobreza
de datos clínicos, pero indica que ZNS puede ser
efectiva contra las crisis de ausencia.
En otras dos series
35,36que incluyeron pacientes
con distintos tipos de crisis generalizadas se
obser-vó que ZNS es efectiva en todos los tipos de crisis
generalizadas (ausencias, tónicas, atónicas,
mio-clonicas y tónico-clónicas). En estos estudios los
pacientes podrían estar en mono o politerapia, pero
este dato no fue evaluado de manera específica.
Kothare et al.
39,
investigaron de forma
retrospecti-va la utilidad de ZNS en la epilepsia mioclónica
juvenil en un pequeño grupo de pacientes. De los
15 pacientes 13 fueron tratados solamente con
ZNS. El 80% de los pacientes en monoterapia con
ZNS demostraron un buen control (reducción de
las crisis en más del 50%), un 69%, un 62% y un 38%
de pacientes estaban libre de crisis GTC,
mioclóni-cos y de ausencia, respectivamente.
Vossler et al.
40,
realizaron un estudio abierto con
ZNS en combinación en el que incluyeron a 30
pa-cientes con epilepsia mioclónica progresiva (de
diversas etiologías) con seguimiento durante 16
semanas. Se le dio una especial atención a las crisis
mioclónicas. De una manera general, un 36% de
ellos tuvieron una mejora de más del 50% de las
cri-sis. Poco más de la mitad (53%) de los pacientes
tuvieron efectos adversos, que fueron disminución
del apetito (23%), somnolencia (17%), astenia (13%)
y nerviosismo (10%). Dos pacientes fueron
retira-dos del estudio en relación con efectos adversos.
Estos datos, aun tratándose de series pequeñas y
limitadas, sugieren que ZNS es efectiva en el
trata-miento de diversos tipos de crisis generalizadas.
En conclusión, podemos decir que ZNS posee
muchas de las características que se desean en un
fár-maco para ser utilizado en combinación. Es efectiva
contra crisis parciales y generalizadas, tiene pocas
interacciones con otros fármacos, su media vida es
prolongada, permitiendo una o dos tomas al día, y sus
efectos aversos son semejantes a los que se observan
con otros FAE, siendo, en general, bien toleradas.
1. Stein MA, Kanner AM. Management of Newly Diagnosed Epilepsy: a Practical Guide to Monotherapy. Drugs. 2009; 69(2): 199-222. 2. Kaminski RM, Matagne A, Patsalos PN, Klitgaard H. Benefit of
com-bination therapy in epilepsy: A review of the preclinical evidence with levetiracetam. Epilepsia. 2009; 50(3): 387-97.
3. Kluger G, Zsoter A, Holthausen H. Long-term use of zonisamide in refractory childhood-onset epilepsy. European Journal of Pediatric Neurology. 2008; 12(1): 19-23.
4. Ohtahara S. Zonisamide in the management of epilepsy-Japanese experience. Epilepsy Research. 2006; 68(suppl 2): S25-S33. 5. Baulac M. Introduction to zonisamide. Epilepsy Research. 2006;
68(suppl 2): S3–S9.
6. Baulac M, Leppik IE Efficacy and safety of adjunctive zonisamide therapy for refractory partial seizures. Epilepsy Research. 2007; 75: 75-83.
7. White HS. Comparative anticonvulsant and mechanistic profile of the established and newer antiepileptic drugs. Epilepsia. 1999; 40(suppl 5): S2–10.
8. Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med. 2004; 10: 685-92. 9. Wilfong A, Schultz R. Zonisamide for absence seizures Epilepsy
Research. 2005; 64: 31-4.
10. Leppik IE Zonisamide: chemistry, mechanism of action, and phar-macokinetics Seizure. 2004; 13S: S5-S9.
11. Kawai M, Hiramatsu M, Endo A, Kinno I, Endo Y, Suh M, Mori A. Effect of zonisamide on release of aspartic acid and gamma-aminobutyric acid from hippocampal slices of E1 mice. Neuro-sciences. 1994; 20, 115-9.
12. Ueda Y, Doi T, Tokumaru J, et al. Effect of zonisamide on molecu-lar regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Brain Res Mol Brain Res. 2003; 116: 1-6.
13. Okada M, Kawata Y, Mizuno K, et al. Interaction between Ca2+, K+, carbamazepine and zonisamide on hippocampal extracellular glutamate monitored with a microdialysis electrode. Br J Pharmacol. 1998; 124: 1277-85.
14. Kawata Y, Okada M, Murakami T, et al. Effects of zonisamide on K+ and Ca2+ evoked release of monoamine as well as K+ evoked intracellular Ca2+ mobilization in rat hippocampus. Epilepsy Res. 1999; 35: 173-82.
15. Okada M, Kaneko S, Hirano T, et al. Effects of zonisamide on dopa-minergic system. Epilepsy Res. 1995; 22: 193-205.
16. Murata M, Hasegawa K, Ichiro Kanazawa I. The Japan Zonisamide on PD Study Group. Zonisamide improves motor function in Parkinson disease. Neurology. 2007; 68: 45–50.
17. Bermejo PE, Dorado R. Zonisamide for Migraine Prophylaxis in Pa-tients Refractory to Topiramate Clin Neuropharm. 2009; 32: 103-6. 18. Tanabe M, Murakami T, Ono H. Zonisamide Suppresses Pain Symptoms of Formalin-Induced Inflammatory and Streptozotocin-Induced Diabetic Neuropathy J Pharmacol Sci. 2008; 107: 213-20. 19. Ghaemi SN, Shirzadi AA, Klugman J, Berv DA, Pardo TB, Filkowski MM. Is adjunctive open-label zonisamide effective for bipolar disorder? Journal of Affective Disorders, 2008; 105: 311-31. 20. Mori A, Noda Y, Packer L. The anticonvulsant zonisamide
scaven-ges free radicals. Epilepsy Res. 1998; 30: 153-8.
21. Masuda, et al. Masuda Y, Noguchi H, Karasawa T. Evidence against a significant implication of carbonic anhydrase inhibitory activity of zonisamide in its anticonvulsive effects. Arzneimittel-Forschung. 1994; 44: 267-9.
22. Sills GJ, Brodie MJ. Pharmacokinetics and Drug Interactions with Zonisamide Epilepsia, 2007; 48(3): 435-441.
23. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Brodie M, Smith D, Shah J, Grundy JS. Lack of pharmacokinetic interactions between steady-state zonisamide and valproic acid in patients with epilepsy. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44(5); 517-23.
24. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Bergen D, Garnett W, Rosenfeld W, Mather G, Shah J, Grundy JS. Carbamazepine pharmacokine-tics are not affected by zonisamide: in vitro mechanistic study and in vivo clinical study in epileptic patients. Epilepsy Res. 2004; 62: 1-11.
25. Levy RH, Ragueneau-Majlessi I, Garnett WR, Schmerler M, Rosen-feld W, Shah J, Pan WJ. Lack of a clinically significant effect of zoni-samide on phenytoin steady-state pharmacokinetics in patients with epilepsy. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 1230-4.
26. Levy RH, Ragueneau-Majlessi I, Brodie MJ, Smith DF, Shah J, Pan WJ. Lack of clinically significant pharmacokinetic interactions bet-ween zonisamide and lamotrigine at steady state in patients with epilepsy. Ther. Drug Monit. 2005; 27(2): 193-8.
27. Faught E, Ayala R, Montouris G, Leppik I. The Zonisamide 922 Trial Group, Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial-onset seizures. Neurology. 2001; 57: 1774-9. 28. Brodie MJ, Duncan R, Vespignani H, Solyom A, Bitenskyy V, Lucas
C. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomi-zed, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia. 2005; 46(1): 31-41. 29. Sackellares JC, Ramsay RE, Wilder BJ, Browne TR 3rd Shellenberger
MK. Randomized, controlled clinical trial of zonisamide as adjunc-tive treatment for refractory partial seizures. Epilepsia. 2004; 45(6): 610-7.
30. Schmidt D, Jacob R, Loiseau P, et al. Zonisamide for add-on
treat-Bibliografía
ment of refractory partial epilepsy: a European double-blind trial. Epilepsy Res. 1993; 15(1): 67-73.
31. Zaccara G, Specchio LM. Long-term safety and effectiveness of zonisamide in the treatment of epilepsy: a review of the literatu-re. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2009; 5 249-59. 32. Wroe SJ, Yeates AB, Marshall A. Long-term safety and efficacy of
zonisamide in patients with refractory partial-onset epilepsy. Acta Neurol Scand. 2008; 118(2): 87-93.
33. Zaccara G, Messori A, Cincotta M, Burchini G. Comparison of the effi-cacy and tolerability of new antiepileptic drugs: what can we learn from long-term studies? Acta Neurol Scand. 2006: 114: 157-68. 34. Zaccara G, Gangemi PF, Cincotta M. Central nervous system
adver-se effects of new antiepileptic drugs: A meta-analysis of placebo-controlled studies. Seizure. 2008; 17: 405-21.
35. Leppik IE. Practical prescribing and long-term effi cacy and safety of zonisamide. Epilepsy Res. 2006; 68S: S17–S24.
36. Shinnar S, Pellock JM, Conry JA. Open-label, long-term safety study of zonisamide administered to children and adolescents with epi-lepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2009; 13(1): 3-9.
37. Iinuma K, Hagynoya K. Clinical efficacy of zonisamide in childho-od epilepsy after long-term treatment: a postmarketing, multi-ins-titutional survey. Seizure. 2004; 13S: S34-S39.
38. Lee YJ, Kang HC, Seo JH, Lee JS, Kim HD. Efficacy and tolerability of adjunctive therapy with zonisamide in childhood intractable epilepsy. Brain Dev. 2009; 20.
39. Kothare SV, Valencia I, Khurana DS, Hardison H, Melvin JJ, Legido A. Efficacy and tolerability of zonisamide in juvenile myoclonic epi-lepsy: epileptic disord. 2004; 6(4): 267-70.
40. Vossler DG, Conry JA, Murphy JV, and the ZNS-502/505 PME Study Group. Zonisamide for the treatment of myoclonic seizures in pro-gressive myoclonic epilepsy: an open-label study. Epileptic Disord. 2008; 10(1): 31-4.
la dosis en intervalos de una semana, con incrementos de hasta 100 mg. En el caso de pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes que no reciban agentes inductores de CYP3A4, deberá considerarse el uso de intervalos de dos semanas (ver seccion 4.5). Zonegran podrá administrarse una o dos veces al día después de la fase de ajuste de la dosis. Pacientes de edad avanzada Hay que tener precaución al iniciar el tratamiento en los pacientes de edad avanzada ya que existe información imitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores deberán asimismo tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8). Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal Habrá que tener precaución al tratar a los pacientes que presentan insuficiencia renal, ya que existe información limitada sobre el uso en estos pacientes y puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran de forma más lenta. Ya que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, deberá interrumpirse el tratamiento en los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido clínicamente significativo en la creatinina sérica. En sujetos que presentan insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida presentó una correlación positiva con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con un aclaramiento de la creatinina < 20 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso en pacientes que presentan insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, y podrá ser necesario un ajuste más lento de Zonegran. Efecto de los alimentos Zonegran se puede tomar con o sin alimentos (ver seccion 5.2). Retirada de Zonegran Cuando vaya a interrumpirse el tratamiento con Zonegran, deberá retirarse paulatinamente. En estudios clínicos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg en intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a la zonisamida, a alguno de los excipientes o a las sulfonamidas. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se dan casos de exantemas graves asociados con la terapia con Zonegran, incluyendo
casos de síndrome de Stevens-Johnson. Hay que considerar la interrupción de Zonegran en pacientes que desarrollen un exantema que no se deba aparentemente a otras causas. Debe supervisarse muy de cerca a todos los pacientes que desarrollen exantema mientras tomen Zonegran,
con mayor precaución en el caso de los pacientes que reciban antiepilépticos concomitantes que podrían inducir de forma independiente exantemas cutáneos. Conforme a la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes epilépticos debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis, a fin de reducir la posibilidad de crisis al retirarlo. No hay datos suficientes para la retirada de las medicaciones antiepilépticas concomitantes una vez logrado el control de las crisis con Zonegran en el caso de terapia concomitante, a fin de llegar a la monoterapia con Zonegran. Por lo tanto, la retirada de los antiepilépticos concomitantes debe realizarse con cautela. Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales. Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información adecuada para valorar la relación, de existir, entre la dosis y la duración del tratamiento y la duración del tratamiento y estos acontecimientos. Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo en el caso de Zonegran. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Ha habido casos de cálculos renales en pacientes tratados con Zonegran. Deberá utilizarse Zonegran con precaución en pacientes con factores de riesgo de nefrolitiasis, incluyendo formación previa de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Dichos pacientes podrán tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados, tales como cólico nefrítico, dolor renal o dolor del costado. Además, los pacientes que tomen otras medicaciones asociadas con la nefrolitiasis podrán correr un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y de la expulsión de orina podrá ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban inhibidores de la anhidrasa carbónica concomitantemente, tal como topiramato, ya que no existe información suficiente para descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5). Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticaron cuadros de insolación que requirieron tratamiento hospitalario. La mayoría de los casos tuvieron lugar en períodos de calor. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores que tengan cuidado para mantener la hidratación y evitar la exposición a temperaturas excesivamente altas. Deberá tenerse precaución cuando se recete Zonegran con otros medicamentos que predispongan a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; éstos incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de la lipasa y la amilasa pancreáticas. Si se observa pancreatitis, sin que haya ninguna otra causa obvia, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciar el tratamiento apropiado. En pacientes que toman Zonegran y desarrollen dolor y/o debilidad muscular severos, tanto en presencia como en ausencia de fiebre, se recomienda valorar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatina-fosfocinasa y aldolasa en suero. En el caso que los niveles sean altos, en ausencia de otra causa obvia como trauma o crisis de gran mal, se recomienda considerar la interrupción del tratamiento con Zonegran e iniciarse el tratamiento apropiado. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados mientras dure el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6). Los médicos que traten a pacientes que toman Zonegran deberán asegurarse de que utilicen anticonceptivos adecuados y deberán seguir el juicio clínico al valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de la paciente individual. Zonegran 100 mg Cápsulas duras contienen un colorante amarillo llamado amarillo sunset FCF (E110), que podría producir reacciones alérgicas. Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. Por lo tanto, deberá tratarse con precaución a estos pacientes. Zonegran podrá producir una pérdida de peso. Podrá considerarse un aporte complementario dietético o aumentar la ingesta de alimentos si el paciente pierde peso o está bajo de peso mientras toma este medicamento. Si se produce una pérdida sustancial de peso no deseada, deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Zonegran. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efecto de Zonegran en las enzimas del citocromo P450 Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano muestran una inhibición pequeña o nula (<25%) de las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 del citocromo P450 con niveles de zonisamida de aproximadamente dos veces o más las concentraciones de suero sin fijar clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se espera que Zonegran afecte a la farmacocinética de otros medicamentos a través de los mecanismos mediados por el citocromo P450, como se demostró en el caso de la carbamazepina, la fenitoína, el etinilestradiol y la desipramina in vivo. Potencial de Zonegran para afectar a otros medicamentos Antiepilépticos En pacientes epilépticos, la administración en estado estacionario con Zonegran no dio lugar a ningún efecto farmacocinético clínicamente relevante en la carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína o en el valproato sódico. Anticonceptivos orales En estudios clínicos con sujetos sanos, la administración en estado estacionario con Zonegran no afectó a las concentraciones séricas del etinilestradiol ni de la noretisterona en un anticonceptivo oral combinado. Inhibidores de la anhidrasa carbónica No existen datos suficientes para descartar posibles interacciones farmacodinámicas con los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tal como el topiramato. Sustrato de la P-gp Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con una IC50 de 267 µmol( micromol)/L, y en teoría existe el potencial de que la zonisamida afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o terminar el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también reciban medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ej., digoxina, quinidina). Posibles interacciones con otros medicamentos que afecten a Zonegran En estudios clínicos, la coadministración de lamotrigina no tuvo ningún efecto aparente en la farmacocinética de la zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que podrían dar lugar a urolitiasis podría intensificar el riesgo de desarrollar cálculos renales, por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos. La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (descomposición reductora) y también por las N-acetil-transferasas y la conjugación con el ácido glucurónico; por lo tanto, las sustancias que puedan inducir o inhibir estas enzimas podrían afectar a la farmacocinética de la zonisamida: - Inducción enzimática: La exposición a la zonisamida es inferior en los pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. No es probable que estos efectos tengan significado clínico cuando se añada Zonegran a la terapia existente; sin embargo, podrán producirse cambios en las concentraciones de zonisamida si se retiran, se ajustan las dosis o se introducen otros medicamentos o antiepilépticos concomitantes que inducen CYP3A4, y podrá ser necesario ajustar la dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesaria la coadministración, se deberá monitorizar estrechamente al paciente y ajustar la dosis de Zonegran y de los otros sustratos de CYP3A4 según sea necesario. - Inhibición de CYP3A4: En función de los datos clínicos, los inhibidores de CYP3A4 específicos y no específicos conocidos no parecen tener ningún efecto clínicamente relevante en los parámetros de exposición farmacocinética de la zonisamida. La administración en estado estacionario de bien ketoconazol (400 mg/día) o de cimetidina (1200 mg/día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de una sola dosis de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, la modificación de la pauta posológica de Zonegran no debería ser necesaria cuando se coadministre con inhibidores de CYP3A4 conocidos. 4.6 Embarazo y lactancia Zonegran no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, en la opinión del médico, y sólo si se considera que el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. En pacientes que planeen quedarse embarazadas, deberá revisarse la necesidad del tratamiento antiepiléptico. Si se receta Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado a fin de considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y deben discutirse con la paciente los riesgos en relación con los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento incrementa de 2 a 3 veces en los recién nacidos de las madres tratadas con un antiepiléptico. Los efectos notificados con más frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con varios antiepilépticos podrá asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con Zonegran y hasta un mes después del tratamiento. No existen datos suficientes sobre la utilización de Zonegran en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe interrumpir de forma repentina la terapia con antiepilépticos ya que esto podría dar lugar a crisis convulsivas irruptivas, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la alimentación o la interrupción / abstención de la terapia con Zonegran. Ya que el tiempo de retención de la zonisamida en el cuerpo es prolongado, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de finalizar la terapia con Zonegran. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Algunos pacientes podrán experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al principio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Deberá informarse a los pacientes que tengan cuidado con las actividades que requieran un alto nivel de alerta, por ej., conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Se ha administrado Zonegran a más de 1.200 pacientes en estudios clínicos; más de 400 de éstos recibieron Zonegran durante al menos 1 año. Además, se ha llevado a cabo una farmacovigilancia postcomercialización extensa con zonisamida en Japón desde 1989 y en EE.UU. desde 2000. Debe tenerse en cuenta que Zonegran es un derivado benzisoxazólico, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de tipo inmunitario que se asocian a medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen: exantema, reacción alérgica y trastornos hematológicos importantes incluida anemia aplásica, que muy rara vez pueden resultar mortales (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con terapia concomitante fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas asociadas con Zonegran obtenidas de los estudios clínicos y de la farmacovigilancia poscomercialización se tabulan a continuación. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Muy frecuentes ≥1/10. Frecuentes ≥1/100, <1/10. Poco frecuentes ≥1/1.000, <1/100. Raras ≥1/10.000, <1/1.000. Muy raras <1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas. Clasificación de órganos del sistema (terminología de MedDRA): Infecciones e Infestaciones: Poco frecuentes: Neumonía, Infección en el tracto urinario. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Equimosis. Muy raras: Agranulocitosis, Anemia aplásica, Leucocitosis, Leucopenia, Linfadenopatía, Pancitopenia, Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Frecuentes: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Anorexia. Poco frecuentes: Hipocaliemia. Muy raras: Acidosis metabólica. Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes: Agitación, Irritabilidad, Estado de confusión, Depresión. Frecuentes: Inestabilidad afectiva, Ansiedad, Insomnio, Trastorno psicótico. Poco frecuentes: Furia, Agresión, Pensamientos suicidas, Intento de suicidio. Muy raras: Alucinación. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Ataxia, Mareos, Trastorno de la memoria, Somnolencia. Frecuentes: Bradifrenia, Trastorno de la atención, Nistagmo, Parestesia, Trastorno del habla, Temblor. Poco frecuentes: Convulsión. Muy raras: Amnesia, Coma, Convulsión de gran mal, Síndrome miasténico, Síndrome neuroléptico maligno, Estado epiléctico. Trastornos oculares: Muy frecuentes: Diplopía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Disnea, Neumonía por aspiración, Trastorno respiratorio. Trastornos
gastrointestinales: Frecuentes: Dolor abdominal, Estreñimiento, Diarrea, Dispepsia, Náuseas. Poco frecuentes: Vómitos. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Colecistitis, Colelitiasis. Muy raras: Lesión hepatocelular. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Exantema. Muy raras: Anhidrosis, Eritema multiforme, Prurito, Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy raras: Rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Nefrolitiasis. Poco frecuentes: Cálculos urinarios. Muy raras: Hidronefrosis, Insuficiencia renal, Anomalía en orina. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fatiga, Enfermedad pseudogripal, Pirexia. Exploraciones complemen-tarias: Muy frecuentes: Disminución del bicarbonato. Frecuentes: Pérdida de peso. Muy raras: Aumento de creatina-fosfocinasa en sangre, Aumento de creatinina en sangre, Aumento de urea en sangre, Anomalías en las pruebas de la función hepática. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Muy raras: Insolación. Además, se han dado casos aislados de muerte súbita sin explicación en pacientes que presentan epilepsia que tomaban Zonegran. Información adicional sobre poblaciones especiales La
revisión de los datos postcomercialización indica que los pacientes de 65 años o mayores presentan una mayor frecuencia que la población general en el caso de los siguientes acontecimientos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos. 4.9
Sobredosis Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con rapidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron
síntomas tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresión respiratoria. Aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara una sobredosis de Zonegran y clonazepam, se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 microgramos ml de zonisamida; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no presentó secuelas. Tratamiento No se dispone de ningún antídoto específico para una sobredosis con Zonegran. Tras sospechar una sobredosis reciente, podrá estar indicado el vaciado de estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de la emesis, observándose las precauciones habituales para proteger las vías respiratorias. Están indicados cuidados complementarios generales, incluyendo monitorización frecuente de las constantes vitales y observación estrecha. La zonisamida presenta una semivida de eliminación larga así que sus efectos podrán ser persistentes. Aunque no se haya estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la hemodiálisis redujo las concentraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal, y podrá considerarse como tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS La zonisamida es un derivado benzisoxazólico. Es un antiepiléptico que presenta una inhibición débil de la anhidrasa carbónica in vitro. No está químicamente relacionada con otros antiepilépticos. 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, código ATC: N03A X15. Se ha demostrado la eficacia de Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo, de períodos de hasta 24 semanas, administrándose la dosis una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reducción media en la frecuencia de crisis parciales está relacionada con la dosis de Zonegran con una eficacia sostenida con dosis de 300-500 mg al día. Se ha evaluado la actividad anticonvulsivante de la zonisamida en varios modelos, en varias especies con crisis convulsivas inducidas o innatas, y parece que la zonisamida actúa como un antiepiléptico de amplio espectro en estos modelos. La zonisamida evita las electro crisis máximas y limita la extensión de crisis, incluyendo la propagación de crisis desde la corteza hasta las estructuras subcorticales e inhibe la actividad del foco epileptogénico. Al contrario que la fenitoína y la carbamazepina, sin embargo, la zonisamida actúa preferentemente en las crisis que se originan en la corteza. No está totalmente elucidado el mecanismo de acción de la zonisamida, pero parece actuar sobre los canales de calcio y de sodio sensibles al voltaje, por lo tanto, interrumpiendo la descarga sincronizada de las neuronas, reduciendo la expansión de las descargas convulsivas e interrumpiendo la posterior actividad epiléptica. La zonisamida tiene asimismo un efecto modulador en la inhibición neuronal mediada por GABA (ácido gamma- amino butírico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando generalmente las concentraciones máximas en plasma o suero entre 2 y 5 horas de la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se calcula que la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibili-dad oral no se ve afectada por la ingesta de alimentos, aunque podrá retrasar las concentraciones máximas en suero y plasma. Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi de forma lineal tras una sola dosis en el intervalo de dosis de 100-800 mg y después de dosis múltiples a lo largo del intervalo de dosis de 100-400 mg una vez al día. El aumento en estado estacionario fue ligeramente mayor del esperado en función de la dosis, probablemente debido a la fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo que se esperaba en relación con la administración de una sola dosis. Distribución La zonisamida se fija en un 40 - 50% a las proteínas plasmáticas humanas, y en los estudios in vitro se mostró que esta fijación no se vio afectada por la presencia de varios antiepilépticos (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico). El volumen de distribución aparente es de alrededor de 1,1 – 1,7 l/kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye extensamente a los tejidos. Las proporciones de eritrocitos/plasma son de alrededor de 15 en concentraciones bajas y de alrededor de 3 en concentraciones más altas. Metabolismo La zonisamida se metaboliza principalmente a través de la descomposición reductora del anillo benzisoxazólico del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) y también por la N-acetilación. Además, el fármaco original y SMAP pueden someterse a glucuronidación. Los metabolitos, que no pudieron detectarse en el plasma, carecen de actividad anticonvulsivante. No hay indicios que indiquen que la zonisamida induzca su propio metabolismo. Eliminación El aclaramiento aparente de la zonisamida en estado estacionario después de la administración oral es de alrededor de 0,70 l/h y la semivida de eliminación terminal es de alrededor de 60 horas en ausencia de inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación fue independiente de la dosis y no se vio afectada por la administración repetida. La fluctuación en las concentraciones plasmáticas o séricas en un intervalo de administración es baja (< 30%). La vía principal de excreción de los metabolitos de la zonisamida y del fármaco sin alterar es a través de la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin alterar es relativamente bajo (aproximadamente un 3,5 ml/min); alrededor del 15 - 30% de la dosis se elimina sin alterar. Grupos especiales de pacientes Sujetos que presentan insuficiencia renal: el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida estaba positivamente correlacionado con el aclaramiento de la creatinina. El AUC en plasma de la zonisamida aumentó en un 35% en sujetos que presentan un aclaramiento de la creatinina <20 ml/min (ver asimismo la sección 4.2.). Pacientes que presentan insuficiencia hepática: no se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de la zonisamida en pacientes con que presentan insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre jóvenes (edades comprendidas entre 21-40 años) y pacientes de edad avanzada (65-75 años). Adolescentes (12-18 años): los datos limitados indican que la farmacocinética en adolescentes que recibieron dosis para alcanzar el estado estacionario de 1, 7 ó 12 mg/kg al día, en dosis divididas, es similar a la observada en adultos, después del ajuste en relación con el peso corporal. Otras características No se ha definido una relación clara entre la respuesta, la concentración y la dosis de Zonegran. Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos con mayor peso corporal total parecen tener menores concentraciones séricas en estado estacionario, pero este efecto parece ser relativamente modesto. La edad (≥12 años) y el sexo , después del ajuste para los efectos del peso corporal, no tienen un efecto aparente en la exposición a la zonisamida en pacientes epilépticos durante la administración en estado estacionario. 5.3
Datos preclínicos sobre seguridad Los hallazgos no observados en estudios clínicos, pero sí en perros con niveles de exposición similares a los del uso clínico, fueron cambios en el hígado (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos
lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmica) asociados con el aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Celulosa microcristalina, Aceite vegetal hidrogenado, Laurilsulfato sódico. Cubierta de las cápsulas: Gelatina, Dióxido de titanio (E171), Goma laca, Propilenglicol, Hidróxido de potasio, Óxido de hierro negro (E172). Adicionalmente, la cápsula de 100 mg contiene: Rojo Allura AC (E129), Amarillo Sunset FCF (E110). 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blísters de PVC/PCTFE/aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres, W6 8EE, Reino Unido. 8.
