Valor predictivo de la procalcitonina en niños con sospecha de sepsis

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ARTÍCULO

ORIGINAL

Valor

predictivo

de

la

procalcitonina

en

ni˜

nos

con

sospecha

de

sepsis

Raúl

Bustos

B.

_y

_Oslando

_Padilla

_P.

a_{UnidaddeCuidadoIntensivoPediátrico,HospitalGuillermoGrantBenavente,Concepción,Chile} b_{DivisióndeSaludPública,EscueladeMedicina,PontificiaUniversidadCatólica,Santiago,Chile}

Recibidoel5deseptiembrede2014;aceptadoel26demayode2015 DisponibleenInternetel28deagostode2015

PALABRASCLAVE Sepsis; Biomarcadores; Procalcitonina; ProteínaCreactiva Resumen

Introducción: Elusode biomarcadorespodríaconstituir unaherramienta eneldiagnóstico, pronósticoyestratificaciónenlasepsis.Elobjetivofueanalizarelvalordelaprocalcitonina (PCT),proteínaCreactiva(PCR)ylactatoenlaprediccióndeshockséptico,mortalidadyen laestratificaciónenni˜nosconsospechadesepsis.

Pacientesymétodo:Estudioprospectivoen81pacientesenloscualessemidióniveles plas-máticosdePCT,PCRylactato alingresoenlaunidad decuidadosintensivos.Los pacientes secategorizaronensíndromederespuestainflamatoriasistémica,sepsis,sepsisgraveyshock séptico.

Resultados: LasconcentracionesdelaPCT(ng/mL)aumentaronsignificativamentedeacuerdo ala gravedad dela sepsis:0,36(0-1,2)para síndromede respuestainflamatoria sistémica; 1,96(0,4-3,5)parasepsis;7,5(3,9-11,1)ensepsisgrave;y58,9(35,1-82,7)parashockséptico (p<0,001).Comparada conla PCR yel lactato,elárea bajo lacurva ROCrevelóun poder discriminativofavorabledelaPCTparapredecirshocksépticoymortalidad:0,91(IC95%: 0,83-0,97)y0,80(IC95%:0,69-0,88),respectivamente.

Conclusiones:AdiferenciadelaPCRyellactato,ladeterminacióndelaPCTalingresoenla unidaddecuidadosintensivosesunbuenpredictordeshocksépticoymortalidad,ypermite estratificaralospacientesdeacuerdoalagravedaddelasepsis.

© 2015 Sociedad Chilena de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons. org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](R.BustosB.).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.07.006

0370-4106/©2015SociedadChilenadePediatría.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicenciaCC

KEYWORDS Sepsis; Biomarkers; Procalcitonin; CReactiveProtein

Predictivevalueofprocalcitonininchildrenwithsuspectedsepsis

Abstract

Introduction:The useofbiomarkerscouldbe atoolfor diagnosis,prognosis andstratifying childrenwithsepsis.Ourmaingoalwastoanalyzethevalueofprocalcitonin(PCT),Creactive protein(CRP)andlactateinpredictingmortality,septicshockandthestratificationinchildren withsuspectedsepsis

Patientsandmethod: Prospectivestudyin81patients.PlasmalevelsofPCT,CRPandlactate weremeasuredatadmissioninthepediatricintensivecareunit.Patientswerecategorizedinto systemicinflammatoryresponsesyndrome,sepsis,severesepsisandsepticshock.

Results:Concentrationsof PCT(ng/mL) increasedsignificantly according tothe severityof sepsis:0.36(0-1.2)for systemicinflammatoryresponsesyndrome;1.96(0.4-3.5) forsepsis; 7.5(3.9-11.1)forseveresepsis;and58.9(35.1-82.7)forsepticshock(P<.001).Comparedto CRPandlactate,theareaundertheROCcurverevealedagooddiscriminativepowerofPCT topredictsepticshockandmortality,0.91(95%CI:0.83-0.97)and0.80(95%CI:0.69-0.88), respectively.

Conclusions:In contrasttoCRPandlactate,thedeterminationofPCTinpediatricintensive careunitadmissionisagoodpredictorofmortalityandsepticshockandcanstratifypatients accordingtoseverityofsepsis.

©2015SociedadChilenadePediatría.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El shock séptico es una causa importante de mortalidad enpediatría,estimándosequecerca de4.000ni˜nos falle-cenanualmenteenEE.UU.porestacausa1_{.Eltratamiento}

antibióticoprecozcombinadoconunaadecuadaestrategia hemodinámicatieneelmayorimpactoensupronóstico2_.

Sinembargo,lasepsispuedeserdifícildediferenciarde lainflamaciónsistémicadecausanoinfecciosa.Ambas con-dicionescompartencaracterísticasclínicasydelaboratorio como cambios en la temperatura, taquicardia, leucocito-sis o leucopenia. Estos factores dificultan un diagnóstico tempranodelainfección,porlo queeldesarrollo de bio-marcadorescapacesdemejorareldiagnósticodelasepsis podría eventualmente mejorar la proporción de pacien-tes que reciban un tratamiento efectivo yasí mejorar el pronóstico3_{. En el contexto de ensayos clínicos}

interven-cionalesde la sepsis,el usode unbiomarcador capazde estratificarobjetivamente apacientesde mayorgravedad permitiría elegir a aquellos pacientes para terapias más agresivasodemayorriesgo,excluyendoasíaaquellosmenos gravesdeserexpuestosaterapiasinnecesarias4_.

Laprocalcitonina(PCT)esunpropéptidodelahormona calcitonina,constituidopor116aminoácidos,desprovistode actividadhormonal,queseelevarápidamenteenpacientes coninfeccionesbacterianas.LaPCTesproducidaentodos lostejidosenrespuestaa endotoxinas o mediadores libe-radoseninfeccionesbacterianas(IL-1B,factordenecrosis tumoral,IL-6).Estarespuestaseharelacionadoconla seve-ridaddelainfección,yaqueeninfeccionesseveraspuede alcanzar concentraciones de 10-1.000ng/mL, niveles que decrecen rápidamentedespuésde unaterapia antibiótica adecuada.Losvaloresdescritosconmáximasensibilidady especificidadson<0,5ng/mLparainflamacióndeorigenno infecciosoy>2ng/mL parasepsis bacteriana5_{.La PCT ha}

sidousadaenladiferenciaciónentresíndromederespuesta inflamatoria sistémica (SRIS) de origenno infeccioso y la sepsis,paradeterminarlaprogresióndelsíndromeséptico, evaluarlarespuestaaltratamientoyestimarpronóstico6_.

LaproteínaCreactiva(PCR)esunaproteínareactantede lafaseaguda,cuyosnivelesplasmáticosestánaumentados enenfermedadesinflamatoriasagudas ycrónicas.Es libe-radaporelhígadodespuésdeunainflamaciónoda˜notisular, siendolaIL-6elprincipalestímuloparasuproducción7_.Este

biomarcadoresprobablementeelmásusadoenpacientes críticosyhasidoestudiadoenadultosyni˜nos8---9_.

El lactato es un marcador de sepsis severa que se ha asociado con riego de mortalidad en el escenario pre-hospitalario, unidades de urgencia y unidad de cuidado intensivo(UCI)10_{.Niveleselevadosdelactatopodríanservir}

deherramientadescreening,identificandoapacientescon hipoperfusióntisular,antesdeldesarrollodesignosclínicos deshockséptico.Guíasdemanejodelasepsisestablecen quenivelesdelactato>4mmol/L sonindicativasdesepsis graveoshockséptico11_.

El objetivo de la presente investigaciónes analizar el valordelaPCT,laPCRyellactatoenlaprediccióndeshock séptico y mortalidad,y enla estratificación en ni˜nos con sospechadesepsisingresadosenlaUCI.

Pacientes

y

método

Pacientes

Estudioprospectivoobservacionalaprobadoporelcomitéde éticadelHospitalGuillermoGrantBenavente.Noserequirió consentimientoinformado.Seincluyerontodoslospacientes consospechadesepsisingresadosenlaUCIPediátricaentre septiembredel2009aabrildel2011yquenohayanrecibido antibióticossistémicosdurantemásde24h.ElSRIS,sepsis,

sepsisseverayshocksépticosedefinieronusandolos crite-riosdelaInternationalPediatricConsensus Conference12_.

Serecogieronlassiguientesvariables:edad,género, reque-rimientosdevolumenofármacosvasoactivos,necesidady duracióndeventilaciónmecánicayestadíaenlaunidaden días,sitiodeinfección,microorganismoaisladoydesenlace. Coleccióndemuestrassanguíneasyensayos Alingreso o enlas primeras24h deestadíaenla UCI, se tomaron2mLdesangreparalamedicióndePCT,PCRy lac-tato.LamedicióndePCT serealizóporelsistemaVIDAS®

BRAHMSPCT(Biomerieux,Lyon,Francia)usandolatécnica

Enzyme---LinkedFluorescentAssay(ELFA).Estetesttieneun límitededetecciónanalítico<0,05ng/mLconunlímitede detecciónfuncionalde0,09ng/mL.LaPCRfuemedidapor turbidimetría (Turbitimer® _{Dade Behring,Marburg,}

Alema-nia).El lactatosemidióutilizandounanalizadordegases OMNIRoche(Basilea,Suiza).Los hemocultivosfueron pro-cesados por el laboratorio de microbiología del Hospital GuillermoGrantBenaventeusandoelsistemaBACTEC (Bec-tonDickinsonMD,EE.UU.).

Análisisestadístico

Se usóel test noparamétrico deKruskal-Wallis y compa-racionesmediantelapruebadeMann-Whitneyaplicandola correccióndeBonferroni.Lapruebachi-cuadrado,dela pro-babilidadexactadeFisherosugeneralizaciónylaprueba deFreeman-Haltonseusaronparatestearlarelaciónentre variablescategóricas.Ademásserealizóanálisisdecurvas

receiveroperatingcharacteristic(ROC),paramortalidady shocksépticoconlasvariablesPCT,PCRylactato.Sellevóa caboregresiónlogísticaparadeterminarlasvariables rela-cionadascon la mortalidad.Todoslosvaloresdep fueron con 2 colas y un valor de p<0,05 fue considerado como

estadísticamentesignificativo. Los cálculosestadísticos se realizaronconelpaqueteestadísticoSPSS17(Chicago,IL, EE.UU.).

Resultados

Ochentayunpacientesfueronincluidos,11 (13,5%) falle-cieron en la UCI. El origen de la sepsis fue respiratorio en 36 (44%) casos, oncohematológico en 12 (15%) y sis-tema nervioso central en 9 (11%) casos. Al ingreso en la UCI,3(4%)pacientescumplieroncriteriosdeSRIS,20(25%) desepsis, 27 (33%) desepsis severa y 31(38%) pacientes presentaronshockséptico.Seaislaronmicroorganismosen 41 (51%) pacientes, encontrándose bacterias gramnegati-vasen24(58%)deloscasos,conpredominiodeKlebsiella pneumoniae.ElStreptococcus pneumoniaefuelabacteria grampositivamásaisladacon8casos.

Todos los pacientes fallecidos presentaron un shock séptico.LosnivelesdelaPCTalingresofueron significati-vamentemáselevados(p=0,002)enaquellospacientesque fallecieronenlaUCIencomparaciónconlossupervivientes (35vs.3,9ng/mL).Lomismoocurrióconlaconcentración delactato, donde los valoresfueron 3,6mmol/L para los fallecidosvs.2mmol/Lparalossupervivientes(p=0,006). LosnivelesdePCRnomostraronunadiferenciasignificativa (tabla1).

EláreabajolacurvaROCrevelóunpoderdiscriminativo favorabledelaPCTyellactatode0,80(IC95%:0,69-0,88) (p=0,0004)paralaPCTy0,76(IC95%:0,65-0,85)(p=0,003) paraellactato,respectivamente,enpredecirmortalidaden laUCI.LaPCRconunáreabajolacurvade0,65(IC95%: 0,54-0,76) (p=0,1) no presentó un valor predictivo adecuado. ValoresdePCT>33ng/mLpresentaronunasensibilidaddel 73%(IC95%:39-93)yunaespecificidad del86%(IC95%: 75-93)parapredecirmortalidadenUCIconunLRpositivode 5yunvalorpredictivonegativo del95,2%(tabla2).Enel

Tabla1 CaracterísticasdelospacientesalingresoenUCI

Todos Vivos Fallecidos p

n=81 n=70 n=11 Edadmeses 48(3-96) 53(29-57) 43(9-97) 0,68 GeneroM/F 55/26 48/22 7/4 0,62 Ventilaciónmecánica,n(%) 64(86,3) 53(74) 11(100) 0,20 Fármacosvasoactivos,n(%) 43(53) 32(46) 11(100) 0,002 Shockséptico,n(%) 31(38) 20(30) 11(100) 0,02 Origen,n(%) Respiratorio 36(44) 34 2 0,005 Oncológico 12(15) 9 3 0,6 Hematógeno 9(11) 5 4 0,2

Sistemanerviosocentral 9(11) 7 2 0,4

Otros 15(8) 15 - 0,008

Biomarcadoresa

Procalcitonina,ng/mL 24,1(0,05-200) 3,90(0,05-200) 35(1,3-197) 0,002

ProteínaCreactiva,mg/dL 108,1(1-300) 67(1-300) 144(5-300) 0,1

Lactato,mmol/l 3,0(0,4-19,5) 2(0,4-19,5) 3,6(1,8-13) 0,006

UCI:unidaddecuidadosintensivos.

Tabla2 Precisióndiagnósticadelaprocalcitonina,proteínaCreactivaylactatoparamortalidadenUCI Valordecorteóptimo ABCROC(IC95%) p Sensibilidad

(IC95%) Especificidad (IC95%) LR+ LR₋ VP+% VP₋% PCT>33ng/mL 0,80(0,69-0,89) 0,0004 72,7(39,1-93,7) 85,7(75,3-92,9) 5,09 0,42 44,4 95,2 PCR>47mg/dL 0,65(0,54-0,76) 0,1 90,9(58,7-98,5) 49,3(37,0-61,6) 1,8 0,18 22,2 97,1 Lactato>1,7mmol/L 0,76(0,65-0,85) 0,003 100(71,3-100) 38,6(29,8-53,8) 1,71 0 20,4 100

ABC:áreabajocurva;LR+:likelihoodratiopositivo;LR−:likelihoodrationegativoPCR:proteínaCreactiva;PCT:procalcitonina;ROC:

receiveroperatingcharacteristic;UCI:unidaddecuidadosintensivos;VP+:valorpredictivopositivo;VP₋:valorpredictivonegativo.

LosvaloresdecorteóptimodelosbiomarcadoresseobtuvierondelosanálisisdelacurvaROC. Resultadosexpresadoscomoporcentaje(IC95%).

análisisderegresiónlogística,sololaPCTfuerelevanteen laprediccióndemortalidadenlaUCI,conunOR(IC95%)de 11(2,4-51)(p=0,02).

LaPCTfueunexcelentepredictordeshockséptico,con unáreabajolacurvaROCde0,91(IC95%:0,83-0,97), valo-resdePCT>5ng/mL presentaronunasensibilidaddel97% (IC95%:83-99) y unaespecificidad del74% (IC95%: 60-85) paraeldiagnósticodeshockséptico.Eláreabajolacurva ROCdelaPCRyellactatoparalaprediccióndeshockséptico fueronde0,67(IC95%:0,55-0,72)y0,65(IC95%:0,53-0,75), respectivamente(fig.1).

ElvalordecortedelaPCRparaeldiagnósticodeshock sépticofuede116mg/dLconunasensibilidady especifici-daddel 62 y74%, respectivamente. El valorde cortedel lactatofuede2mmol/Lconunasensibilidaddel67%yuna especificidaddel63%.

Al categorizar alos pacientesen losdiferentes grupos diagnósticosseobservóque lasconcentraciones plasmáti-casdePCT(ng/mL)(IC95%)aumentaronsignificativamente deacuerdoa lagravedaddela sepsisentodalas catego-rías diagnósticas (p<0,001): 0,36 (0-1,2) para SRIS; 1,96 (0,4-3,5) para sepsis; 7,5 (3,9-11,1) para sepsis grave; y 59 (35,1-82,7) para shock séptico. Los niveles de lactato (mmol/L)fueron3,3(0,5-6,2);1,8(1,4-2,3);2,9(2,1-3,7)y 4,1(2,6-5,6)paraSRIS,sepsis,sepsisgraveyshockséptico, respectivamente.Estosvalorespresentarondiferencias sig-nificativassoloentrelasepsisyelshockséptico(p<0,002).

LaPCR(mg/dL)nopermitió estratificaralospacientesde acuerdoalaseveridaddelasepsisyaquesusvaloresfueron enmg/dL:87,3(0-433);78,6(42-115);93,7(53,7-133,7)y 146,7(109,2-184,2)paraSRIS, sepsis,sepsisgraveyshock séptico(fig.2).

Discusión

Enesteestudiocomparamos3biomarcadoresutilizados fre-cuentemente enel diagnóstico de la sepsis.En contraste a laPCR yal lactato,nuestroshallazgosconfirmanque la medicióndelaPCTalingresoenlaUCIpresentaelmejor valor predictivopara lamortalidad yel shock séptico. La PCTescapazdecategorizaralospacientesdeacuerdoala gravedaddelsíndromeséptico.

Sehademostradopreviamenteenadultoslasuperioridad delvalorpronósticodelaPCTsobrelaPCR,lactatoyalgunas interleucinasenlaprediccióndepronósticoadversoenUCI yendeterminarlaseveridaddelcuadroséptico13---15_.

Con-cordanteanuestroshallazgos,Hatherilletal.,en175ni˜nos tambiéndescribenquevaloresdePCT>5ng/mLalingreso en la UCI tienenuna sensibilidad del 99% y una especifi-cidaddel78%paraeldiagnóstico deshockséptico conun áreabajolacurvaROCde0,96:estosvaloresfueron supe-rioresalaPCRyelrecuentodeleucocitos16_{.Casado-Flores}

etal.,enunacohortede80ni˜nosingresadosenlaUCIpor

PCT 0 20 40 60 80 100 100 80 60 40 20 0 100-specificity Sensitivity AL 0 20 40 60 80 100 100 80 60 40 20 0 100-specificity Sensitivity

a

b

c

Figura1 Figura1a.CurvasROCdelaPCTparalaprediccióndeshockséptico.ÁreabajolacurvaROCdelaPCT0,91(IC95%: 0,83-0,97).Valordecorteoptimo5ng/mL.Sensibilidaddel97%yespecificidaddel74%.Figura1b.CurvasROCdelaPCRparala prediccióndeshockséptico.ÁreabajolacurvaROCdelaPCR0,67(IC95%0,55-0,72).ValordecorteóptimodelaPCRobtenidoa partirdecurvaROCfuede116mg/dL,conunasensibilidadyespecificidaddel62y74%,respectivamente.Figura1c.CurvasROC dellactatoparalaprediccióndeshockséptico.ÁreabajolacurvaROCdellactato0,65(IC95%0,53-0,75).Valordecorteóptimo obtenidoapartirdecurvaROC2mmol/L.Sensibilidad67%,especificidad63%.

Grupo S Sris PCT (ng/ml) 200 150 100 50 0 Grupo S Sris PCR (mg/dL) 300 250 200 150 100 50 0 Grupo Shock septico Sepsis severa Shock septico Sepsis severa Shock septico Sepsis severa S Sris Lactato (mmol/L) 20 15 10 5 0

a

b

c

Figura2 Figura2a.Boxplotdenivelesplasmáticosdeprocalcitonina,enlosdiferentesgruposdiagnósticos.Líneacentralmediana, boxespercentil25-percentil75.p<0,05paraPCTentodaslascategoríasdiagnósticas.Figura2b.Boxplotdenivelesplasmáticos deproteínaCreactivaenlosdiferentesgruposdiagnósticos.Líneacentralmediana,boxespercentil25-percentil75.Noexisten diferenciassignificativas.Figura2c.Boxplotdenivelesplasmáticosdelactatoenlosdiferentesgruposdiagnósticos.Líneacentral mediana,boxespercentil25-percentil75.p<0,05paralactatoentresepsisyshockséptico.S:sepsis;SRIS:síndromederespuesta inflamatoriasistémica.

sospechadesepsis,reportaronquelosnivelesdePCT fue-ronmás elevados enlos pacientesque evolucionaron con shock séptico, falla multisistémica y que posteriormente fallecieronenlaUCI.Eneseestudio,laPCR nofuecapaz dediscriminaraquellospacientesqueevolucionaronashock séptico17_.

NuestroestudiodemuestraquelosnivelesdePCRno per-mitendiferenciarentreelSRISyetapasmásavanzadasdel síndromeséptico.Reyetal.,en96ni˜noshospitalizadosenla UCIycategorizadospreviamenteen6grupos,desde ausen-ciade infección, infección localizada, SRIS, sepsis, sepsis severa y shock séptico, demostraron que la PCT permite unaestratificación adecuada delospacientes enlos dife-rentes grupos diagnósticosal compararla con la PCR yel recuentodeleucocitos18_{.Reyetal.,enunestudiode254}

ni˜nos,demostraronposteriormentequeconcentracionesde PCT>2ng/mLenlasprimeras12henlaUCIpodrían identi-ficaraaquellosni˜nosconmayorriesgodemortalidad19_.

Una efectivaestratificación delasepsisa travésdeun biomarcadorpuedeidentificaralospacientesqueson pro-pensosatenerbuenosresultadosconlasterapiasestándar, por tanto, objetivamente se puede excluir a los pacien-tesdeserexpuestosaterapiasinnecesarias20_.Alexcluira

pacientesconbajoriesgodemortalidad,elriesgo-beneficio deunaintervenciónterapéuticaexperimentaltendríamayor posibilidaddeéxito.

Algunaslimitacionesdenuestroestudiosonsucarácter monocéntrico, con escaso númerode pacientesincluidos, porloquelosresultadosobtenidosnopuedenser generaliza-dos.Elvalordecortede33ng/mLdelaPCT,comopredictor demortalidadenUCI,debeservalidadoencohortes inde-pendientesdepacientespediátricosconsepsis.Eldise˜node esteestudionopermitióinvestigarloscambiostemporales delosbiomarcadoresestudiados.Sehasugeridoquela per-sistenciadeconcentracioneselevadasoel aumentodiario delaPCTseasociaaunamayormortalidadenUCI6_.Porel

contrario,suaclaramientoodisminuciónalas48hse rela-cionaríacon unpronóstico favorable21_{.Apesarde quese}

hizoloposibleporobtenerlasmuestrasdelos biomarcado-resalingresodelospacientesenlaUCI,muestrasobtenidas variashorasdespuésdelingresopodríanintroducirunsesgo enfuncióndelavelocidaddeelevacióndelaPCTylaPCR. Si bien nuestros resultados apoyarían la medición de rutinadelaPCTalingresoenlaUCI,especialmenteen tér-minosdecapacidaddelaPCTparaeldiagnósticodeshock séptico, no nos parece prudente asumir que la medición

únicadeesteuotrobiomarcadorpuedadiferenciarla com-plejarespuesta del organismo a una infección bacteriana o a unestímulo noinfeccioso22_{.En este contexto, el uso}

deuna combinaciónde biomarcadores aparece como una aproximaciónpromisoriaparamejorarel diagnósticodela sepsisen pacientesingresados en laUCI con sospechade infección23_{.Enconclusión, ladeterminación dela PCT en}

ni˜nosconsospechadesepsis,alingresoenlaUCI,constituye unbuen predictor de mortalidad y shock séptico, permi-tiendoestratificaralospacientesdeacuerdoalaseveridad delasepsis.

Conflicto

de

intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consenti-miento/asentimientoinformado,comitédeética, financia-ción,estudiosanimalesysobrelaausenciadeconflictode interesessegúncorresponda.

Referencias

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