Linfoma extranodal tipo nasal de células T/Natural Killer acometendo mucosa oral de paciente com histórico de Leishmaniose

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Revista

Portuguesa

de

Estomatologia,

Medicina

Dentária

e

Cirurgia

Maxilofacial

Caso

clínico

Linfoma

extranodal

tipo

nasal

de

células

T/Natural

Killer

acometendo

mucosa

oral

de

paciente

com

histórico

de

Leishmaniose

Marcos

Antonio

Fernandes

_,

_Satiko

_Takano

_Peixoto

_,

_Nayra

_da

_Silva

_Freitas

_,

Tatiana

Nayara

Libório-Kimura

_,

_Luiz

_Carlos

_de

_Lima

_Ferreira

e

Jorge

Augusto

de

Oliveira

Guerra

a_{Fundac¸ãodeMedicinaTropicalDr.HeitorVieiraDourado,Manaus,Amazonas,Brasil}

b_{DepartamentodePatologiaeMedicinaLegal,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoAmazonas,CentroManaus,Amazonas,}

Brasil

informação

sobre

o

artigo

Historialdoartigo:

Recebidoa11demaiode2015 Aceitea4denovembrode2015

On-linea15dedezembrode2015

Palavras-chave:

Linfomaextranodaldecélulas T/NaturalKiller

Infec¸õesporvírusEpstein-Barr Imunoistoquímica

r

e

s

u

m

o

Opresenteestudorelataocasodeumpacientedosexomasculino,40anosdeidade,com diagnósticopréviodeLeishmaniosecutâneo-mucosa.Nomomentodoexame,omesmo apresentoulesãoemcavidadenasalestendendo-seaopalatoeregiãoorbitária,comquadro dedisfagia,perdaponderalecaquexia.Odiagnósticodalesãonasaleoralfoidesafiadore inicialmenteconfundidocomLeishmaniose;porém,odiagnósticofinaldelinfoma extrano-daldecélulasT/NK,tiponasal,atingindomucosaoralfoiestabelecidopormeiodebiópsias sucessivas,reac¸õesimunoistoquímicasepositividadeparaEBV.Opacienteevoluiupara óbitoapós3mesesdodiagnóstico.

©2015SociedadePortuguesadeEstomatologiaeMedicinaDentária.Publicadopor ElsevierEspaña,S.L.U.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Extranodal

nasal

Natural

Killer/T-Cell

lymphoma

affecting

oral

mucosa

of

a

patient

with

history

of

Leishmaniasis

Keywords:

Lymphoma

extranodalNaturalKiller/T-Cell Epstein-Barrvirusinfections Immunohistochemistry

a

b

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Thepresentstudyreportsacaseofa40-year-oldmalepatientwithapreviousdiagnosis ofmucocutaneousleishmaniasis.Uponexamination,thepatienthadlesionsinthenasal cavityextendingtothepalateandorbitalregionwithdysphagia,weightlossand cache-xia.Thediagnosisoftheoralandnasallesionwaschallengingandinitiallymistakenwith leishmaniasis,howeverthefinaldiagnosisofextranodalNK/Tcelllymphoma,nasaltype,

∗ _{Autorparacorrespondência.}

Correioeletrónico:[email protected](M.A.Fernandes). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpemd.2015.11.002

1646-2890/©2015SociedadePortuguesadeEstomatologiaeMedicinaDentária.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Esteéumartigo OpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

Oslinfomasnão-Hodgkin(LNH)sãodoenc¸asmalignas linfo-proliferativas.Segundoclassificac¸ãodaOrganizac¸ãoMundial de Saúde(OMS), publicada em2001 eatualizada em 2008, o LHN ésubdividido em madurose imaturos, ede acordo com as células principais, como de células B e de célu-las T; entre eles, os linfomas de células T/Natural Killer (NK)1.

LinfomadecélulasT/NK,tiponasal(LNKTN),éumLNH queatinge,preferencialmente,otratorespiratório superior, sendoa cavidadenasal eos seios paranasaisos principais locaisafetados2_.

O LNKTN ocorre, predominantemente, em homens de meia-idade, idade média de 44 anos e relac¸ão de 3:1 em relac¸ão asmulheres,estandoassociado a mauprognóstico e,muitas vezes,óbitodopaciente2,3_{. Éumadoenc¸a muito} incomum na América do Norte e na Europa, onde repre-sentamenosde1%dosLNH.Na Europa,asuaprevalência foiestimadacomosendomenordoque1-9casos/1.000.000 dehabitantes4_{.Estadoenc¸acaracteriza-seporserumaúlcera} necrotizantecomcaracterísticasinflamatórias,angiocêntrica, angiodestrutiva, que se estende até estruturas ósseas na região central da face com crescimento centrífugo2,5_{. Há} evidência da associac¸ão da infec¸ão do vírus Epstein-Barr (EBV)com apatogénese da doenc¸a2_{. É importante fazer o} diagnósticodiferencialdoLNKTNcomdoenc¸asinfecciosas3_, granulomatosas,autoimuneseneoplásicas,taiscomo: Leish-maniose, sífilis, tuberculose, granulomatose de Wegener, adenocarcinomadecélulasescamosasedestruic¸ãonasalpor abusodecocaína6_.

OdiagnósticodoLNKTNédifícil,emfunc¸ãoda necrose tecidual fibrinosa encontrada no local afetado, o que difi-cultaa coletaadequadada lesão nabiópsiae, geralmente, inviabiliza o fornecimento de tecido viável para a análise histopatológica7_{.Aimunoistoquímicaéfundamentalparao} diagnósticodadoenc¸aecomumenteestabeleceseu diagnós-ticodefinitivo6_{.Em95%doscasos,aimunoistoquímicapode} confirmaro diagnóstico deLNKTN, através da positividade paraosantígenosdecélulasT,sobretudoCluster of differen-ciation (CD)3 e CD5, sendo CD56 mais específico para NK, alémdapresenc¸adoEBV,queécomumenteidentificadopor hibridizac¸ãoinsitu1,2_.

O objetivo deste estudo foi destacar o desafio diag-nóstico de um caso de LNH de células T/NK, extranodal, tipo nasal, estendendo-se ao palato duro de um paciente cujalesão foiinicialmenteconfundida comlesãoinfeciosa, tendo seu diagnóstico estabelecido, por meio de biópsias sucessivas, reac¸ões imunoistoquímicase positividade para EBV.

Relato

de

caso

PacienteG.F.N.,sexomasculino,40anos,naturaldeHumaitá, Amazonas(AM),apresentouhistóriadeLeishmaniose cutâ-nea(LC)há18anos,sendoadoenc¸atratadacommedicac¸ão caseira à basede copaíba eandiroba. Em2011, o paciente iniciou quadro clínico de obstruc¸ão nasal, rinorreia puru-lenta eeliminac¸ãode crostasemfossasnasais. Emagosto de 2012,procurou oambulatório daFundac¸ão deMedicina TropicalHeitorVieiraDourado(FMT-HVD),emManaus/AM, tendodiagnósticosugestivodeLCmucosa(LCM)atravésde biópsiademucosanasal,realizandotratamentocom antimo-niais,commelhoradoquadro.Nestemesmoano,apósquadro decefaleiafrontomaxilar,obstruc¸ãonasal,rinorreia mucopu-rulenta,foi feitoodiagnóstico desinusite,sendointernado para tratamentocomCeftriaxona,inicialmente, nadose de umgrama(g),emusoendovenosode12em12horas;e,após oquintodia,comonãohaviarespostaterapêuticasatisfatória, foiassociadoaClindamicinanadoseendovenosade600 mili-gramas(mg)de12em12horas;após15diasdeinternac¸ão, recebeualtahospitalarcommelhoraclínica.

Emabrilde2013,apresentoupioradoquadro,comdisfagia parasólidos,perdaponderalde21quilosesurgimentodelesão emregiãosupraorbitáriadireita,compontodedrenagemde secrec¸ãoseropurulenta.ProcurounovamenteaFMT-HVDe,na consulta,apresentavaestadogeralregular,lúcidoeorientado no tempoeespac¸o, afebril, hipocorado(+2/4+), acianótico, anictérico, lesões polipoides obstruindo ambas as narinas, rinorreiamucopurulenta,alémdelesõesatróficasemmembro inferiordireito,compatíveiscomcicatrizesdaLCprévia.

Na oroscopia, observaram-se lesões granulomatosas e ulceradas atingindo palato duro emole,com comunicac¸ão paraacavidadenasaledestruic¸ãodaúvula(fig.1).A videola-ringoscopiamostroulesõesgranulomatosasentremeadaspor póliposhemorrágicos,atingindoprincipalmenteparede pos-teriordafaringeeintensoinfiltradoinflamatórioemepiglote, laringe posterior e pregas vocais. Não foi possível realizar nasofibroscopia,poisascavidadesnasaisestavam preenchi-dascomlesõespolipoideserinorreiapurulenta.Oresultado dotesterápidodeHIVfoinãoreagente.

A tomografia computadorizada (TC) dos seios da face (figs. 2 e 3) mostrou formac¸ão expansiva com atenuac¸ão homogênea de partes moles ocupando rinofaringe e todas as cavidades paranasais, indissociável dos cornetos nasais inferioresemédios,nãopossuindolimitesdefinidose oblite-randooscomplexosóstiosmeatais,levandoaumalargamento dosinfundíbulosmaxilo-etmoidais,adelgac¸amentodas estru-turas ósseas, parecendo haver comprometimento dosepto nasal.Nopalatoduronotou-seáreadeerosãotecidual repo-sicionandoaúvulaecausandoestreitamentodarinofaringe.

Figura1–Aspetoclínico:lesãonecrosanteempalatoduro, comdestruic¸ãodeúvulaelesõesgranulomatosas.

O paciente foi tratado para LCM com base na clínica, testeMontenegropositivo(10mm)eexamehistopatológico da mucosa nasal e oral sugestivo de LCM. Foi realizado umesquema de Anfotericina Beassociac¸ãodos seguintes antimicrobianos(paratratamentode infec¸õessecundárias): Oxacilina(500mgde6em6horas[h]),Ceftazidima(1gde8em 8h),Cefepime(1gde12em12h),Ciprofloxacino(500mgde12 em12h)eClindamicina(600mgde12em12h),semmelhora satisfatóriadoquadroclínico.Umfragmentodemucosaoral foisubmetidoaculturaePCRparapesquisade Leishmanio-se; porém, mostraram-se negativos. Paciente evoluiu com pioraprogressivaduranteinternac¸ão,comdisfagiapara líqui-dosecaquexia.Apóssangramentoabundantedaslesõesorais, optou-sepelarealizac¸ãodenovabiópsiademucosadopalato

Figura2–Tomografiacomputadorizadadosseios paranasais:corteaxialmostrandolesãoexpansiva

ocupandoseiosesfenoidaiscomextensãopararinofaringe.

Figura3–Tomografiacomputadorizadadosseios paranasais:cortecoronalmostrandolesãoexpansiva ocupandoseiosmaxilareseetmoidais,assimcomo cavidadenasalcomdesviodoseptonasalparadireita.

duro,umavezquehaviadificuldadedebiópsiadaregiãonasal, emfunc¸ãodanecroseesecrec¸ãoseropurulenta.

No exame histopatológico do palato duro, observou-se fragmentorevestidoporepitélioulceradoepresenc¸ade neo-plasialinfoideinfiltrando córiosubjacente,além decélulas grandeseintermediáriasdenúcleosatípicos, hipercromáti-cos,decontornosirregulares,eescassocitoplasmainfiltrando edestruindoestruturasglandulares.Notou-seaindapresenc¸a defigurasdemitoses,restosapoptóticosefocosdenecrose (fig.4).Oestudoimunoistoquímicoreveloupositividadepara osmarcadoresCD3(fig.5),CD68,granzimaB,ki-67(40-70%)e positividadefocalparaCD56,alémdepositividadeparaEBV por meio de hibridizac¸ão in situ (fig. 6). Adicionalmente, a

Figura4–Microfotografiaemmucosaoraldepalatoduro: presenc¸adeinfiltradocompostoporumamisturade célulaslinfoidesatípicasdetamanhosvariadosdepermeio aplasmócitos,histiócitoseeosinófiloscomdistribuic¸ão angiocêntrica(H&E400X).

Figura5–Estudoimunoistoquímicoemmucosaoralde palatoduro:expressãoparamarcadorCD3positivo(100X).

Figura6–Estudodehibridizac¸ãoinsitupositivopara pesquisadeEBV(400X).

imunoistoquímicamostrou-senegativapara CD20eciclina D1.Combasenessesachados,odiagnósticofoiconsistente comLNKTN,feitoestadiamento,segundoAnnArbor,sendo classificadocomoIIB.

Apósdiagnóstico,opacienteoptouporsertransferidopara continuidadedetratamentocomquimioterapiaeradioterapia emoutromunicípio,evoluindoparaóbitoapós3meses.

Discussão

e

conclusões

O LNKTN é um dos linfomas mais agressivos e raros na populac¸ãoocidental.Há maiorincidênciaemadultosmais velhos,sobretudohomens,sendoesteumfatorderiscopara adoenc¸a,oquecorroboracomascaracterísticasencontradas emnossopaciente1,7,8_.

De maneira semelhante a outros trabalhos publica-dos na literatura, nota-se a dificuldade no diagnóstico do LNKTN, devido à sintomatologia inespecífica da doenc¸a,

retardandotantoodiagnósticoquantootratamentoe, con-sequentemente,levandoaumprognósticoreservadoparao paciente9,10_.

Como odesafioemdiagnosticarprecocementeoLNKTN se dá pelos sintomas iniciais serem inespecíficos, pode haverconfusãocomdoenc¸asinfeciosas,sendoumadelasa Leishmaniose6_{. Alémdisso,aslesõesnecróticas namucosa} nasossinusal, juntamente com o edema e a destruic¸ão de estruturasadjacentes,sugeremarealizac¸ãodemúltiplas bióp-siaspordificultaremacoleta dematerialde boaqualidade para a realizac¸ão da análise histopatológica. Com isso, é imprescindívelrealizarodiagnósticodiferencialdessa malig-nidadecomdoenc¸ascrónicasededifícilcontrolonaregião nasal.11

Aclínicadadoenc¸aavanc¸adaincluisinaisdefebre,perda depeso,avanc¸odoinfiltradoparaoutrasáreasdaface, princi-palmentedalinhamédia,havendodoentesqueapresentam quadro extranasal isolado. O quadro de sinusite crônica refratária ao tratamento podeser decorrente do LNKTNjá instalado2,5–7_.

Oprimeirofragmentodetecidoretiradodamucosanasal eoraldopacientefoisugestivodeLM,quesomadoahistória delesãocutâneaanterioreumtestedeMontenegropositivo (10mm),levouaprimeirahipótesedeLCM.Noentanto,afalta derespostaaosmedicamentosutilizados,oresultadoda cul-tura ePCRnegativos para LCM,além doagravodas lesões orais,conduziuaumanovabiópsiadessaregião,ondeos acha-dosfundamentaramodiagnósticotardiodeLNKTN,pormeio dahistolopatologia,imunoistoquímicaehibridizac¸ãoinsitu, sendoestescomplementadospeloexamepréviodeTC,que auxiliounoestadiamentodotumor.5

Oexamehistopatológicoeaimunoistoquímicaforam deci-sivos para a confirmac¸ão do diagnóstico de LNKTN neste paciente2–6_{.Acaracterizac¸ãodofenótipofoifeitapela} imu-norreatividadedemarcadorescomooCD3(moléculaligada ao recetor de célulasT), CD56focalmente positivo (marca-dorprototípicodecélulasNK),GranzimaB(serino-protéase sintetizadaespecificamentenolinfócitoTcitotóxico)eCD68 (marcador de macrófagos associados atumores). Poroutro lado,oCD20(marcac¸ãodecélulasB)foinegativo,favorecendo odiagnósticodelinfomadalinhagemdecélulasT. Adicional-mente,foiverificadataxadeproliferac¸ãodascélulastumorais variandode40-70%,atravésdoki-67,oquedemonstragrande atividade tumoral, sendo este resultado condizente com a literatura2,6,12_.

Apresenc¸adoEBV,verificadaporhibridizac¸ãoinsitunos fragmentosanalisados,tambémfoifundamentalparao fecha-mentododiagnósticodeLNKTNdopacienteemquestão,pois suarelac¸ão estábemestabelecida naetiopatogenesedessa doenc¸a4,11,13_.

O tratamento do LNKTN depende da fase da doenc¸a e é, geralmente, feito com poliquimioterapia associada à radioterapia5,11_{. A evoluc¸ão do paciente para o óbito está} relacionadacomaagressividadedadoenc¸aedificuldadede

diagnósticoprecoce,relacionadoàinespecificidadedaclínica, fatoqueaconteceucomopacienterelatado.

ParaodiagnósticodolinfomadecélulasT/NKextranodal tipo nasal, há necessidade do conhecimento do profissio-nalaliadoamétodosclínicoselaboratoriais,principalmente histopatológicoassociadoaimunoistoquímica.Estaentidade nosológicapoderepresentarumdesafiodiagnósticoao simu-lardoenc¸as infeciosas,requerendo,muitasvezes,inúmeras biópsiasparasechegaraodiagnósticodefinitivopela necessi-dadedefragmentorepresentativo.

Responsabilidades

Éticas

Protec¸ãodepessoaseanimais.Osautoresdeclaramquepara esta investigac¸ão nãose realizaram experiências emseres humanose/ouanimais.

Confidencialidadedosdados.Osautoresdeclaramterseguido osprotocolosdoseucentrodetrabalhoacercadapublicac¸ão dosdadosdepacientes.

Direito à privacidade e consentimento escrito.Os autores

declaramter recebidoconsentimentoescrito dospacientes e/ousujeitosmencionadosnoartigo.Oautorpara correspon-dênciadeveestarnapossedestedocumento.

Conflicto

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.

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