XXVIII Curso Avanzado de Oncología Médica
Controversias en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello
Miguel Pastor Borgoñón Servicio de Oncología Médica.
Hospital La Fe. Valencia El Escorial, 16 de junio de 2016
Chemoradiotherapy and Systemic Therapy in Squamous Cell
Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN)
Jan B. Vermorken, MD, PhD Department of Medical Oncology
Antwerp University Hospital Edegem, belgium
XXVIII Curso Avanzado de Oncologia Medica, El Escorial June 16, 2016
Outline of Presentation
Important recent findings
Multidisciplinary decision making Systemic treatment in LA-SCCHN
- concurrent chemoradiotherapy (CCRT) - Bioradiotherapy (BRT) with cetuximab
- Sequential chemotherapy (ICT→CCRT or BRT) Systemic therapy in R/M-SCCHN
Conclusions
Important Recent Findings
HPV is a risk factor for OPC (a growing epidemic)
Tumor HPV single strongest predictor of survival (OPC) EGFR is a second prognostic marker
Anti-EGFR medication is getting major attention Expanded role of chemotherapy (CCRT, ICT) Revival of immunology/immunotherapy
Improved irradiation techniques available (IMRT) New imaging techniques available (PET)
Quality of life of survivors is getting more attention
The 3-year rates of overall survival were 93.0% (95% CI, 88.3 to 97.7) in the low-risk group, 70.8% (95% CI, 60.7 to 80.8) in the intermediate-risk group, and 46.2% (95% CI, 34.7 to 57.7) in the high-risk group.
Ang K et al. N Engl J Med 2010;361:24-35
The Prognostic Significance of Human
Papillomavirus in OPC
Treatment of HPV Positive OPC
No guidelines (NCCN) Proposed strategies
A. The use of induction chemotherapy
- OPC chemosensitive → predicts outcome - HPV+ subset of OPC often high N stage B. Treatment deintensification*
- Reduced RT dose (ECOG 1308; Quarterback trial)1,2 - RT alone, rather than CCRT (ADEPT trial)3
- BRT with cetuximab (RTOG 1016; TROG 12.01, De- escal)
*Candidates for that seems most likely T1-3 and N0-2a stage disease (Quon & Forastiere, 2013)
1 Stage III-IVB resectable HPVOPC: 3x TCE, when CR-54Gy/27 fr, when PR/SD-69.3 Gy/33fr
2Stage III and IV HPVOPC: 3x TPF, when CR/PR randomization between 56 Gy and 70 Gy, when NR standard CCRT
3TORS for T1-4a, N+ (ECE+) HPVOPC, negative margins: RT vs CCRT with cisplatin
E1308: Phase II Study Schema
Cisplatin 75mg/m2 D1 Paclitaxel 90mg/m2
D1,8,15
Cetuximab 250mg/m2 D1,8,15
Q 21 days for 3 cycles
R E S P O N S E
CLINICAL CR
Low dose IMRT 54Gy/27fx* + Cetuximab weekly
CLINICAL PR /SD
Full dose IMRT 69.3Gy/33fx* + Cetuximab weekly
Induction Chemotherapy
Concurrent Chemoradiation
Eligibility
• OPSCC
• HPV ISH + and / or
p16+
• Stage III, IVA,B
Cmelak et al. ASCO 2014
Low dose: 2-yr PFS=
80%
High dose: 2-yr PFS=
65%
Concurrent cetuximab and a lower dose of definitive radiation can be successfully used in complete responders to induction
chemotherapy.
Cmelak et al. ASCO 2014
Prognostic Significance of
EGFR Expression in SCCHN
High levels of EGFR and TGFα result in reduced disease-free and overall survival
EGFR TGFα
Low
Medium
High p=0.0001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Proportion surviving with NED 0.0
0 1 2 3 4 5 6
Years after surgery
p=0.0001
Low
Medium
High
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Proportion surviving with NED 0.0
0 1 2 3 4 5 6
Years after surgery
Grandis et al, 1998
Surgery Radiotherapy
Chemotherapy Immunotherapy
Combination therapy
Patient
management
Diagnosis and Treatment of SCCHN:
A Multidisciplinary Challenge
Postoperative treatment Imaging of response
Prognostic markers Diagnostic markers
Efficacy Quality of life
Decision Making during MDT Meetings. SCCHN patients
Disease factors (e.g. site, stage, biology [HPV, EGFR], specific risk factors for locoregional or distant relapse) Patient factors (e.g. age, sex, performance status,
nutritional status, comorbid chronic disease, oral health, lifestyle habits, socio-economic status)
Treatment factors (surgery, radiotherapy,
chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy) What do patients want?
Facts on Induction Chemotherapy (ICT) 2016
Optimal drug delivery: high response rates: transient toxicity1 Improves nutritional status and performance status
Has an established role in organ preservation strategies No compromise of subsequent RT or surgery2
Response to ICT predicts response to RT3
Is an early systemic treatment of occult disease
Wayne State University PF regimen → OS benefit (MACH-NC) PF + taxane (TPF) proved to be more efficacious4-6
1Decker et al, Cancer 1983; 2First generation LP trials (Lefebvre et al, 2006); 3Ensley et al, Cancer 1984;
4 Vermorken et al, NEJM 2007, 5Posner et al, NEJM 2007; 6Pointreau et al, JNCI 2000
Treatment Strategies in
Locoregionally Advanced SCCHN
Surgery → adjuvant RT or concurrent CRT (CCRT)1 Definitive CCRT (planned or optional surgery [PS or OpS])1*
Altered fractionation radiotherapy (PS or OpS)2*
Hypoxic modification of radiotherapy (PS or OpS)3*
Definitive RT + cetuximab (BRT; with PS or OpS)
Induction CT → definitive local therapy (RT, CCRT, BRT)
1MACH-NC meta-analysis; 2MARCH meta-analysis; 3DAHANCA meta-analysis (*all 3 approaches have level IA evidence)
CRT= chemoradiation with cisplatin; BRT= bioradiation
Clinical Practice Guidelines for Patients with Locoregionally Advanced SCCHN
Standard options
Level of evidence
Grade of
recommendation
Surgery → RT or CCRT I A
Concomitant CT and RT* I A
Cetuximab plus RT II B
CCRT or ICT → RT for organ preservation
II A
ICT → CCRT (sequential therapy)
Still under
evaluation
*in case of mutilating surgery and in nonresectable disease ; Cisplatin dose: 100 mg/m2 x3 during CF-RT Gregoire V et al, Ann Oncol 2010: 21 (suppl 5): VI84-VI86
Oncoguías:
SEOM / TTCC NCCN
ESMO
Standard Treatment Options in R/M-SCCHN (2016)
Resectable disease
- Surgery at all times if possible
- Postop RT or CCRT (if not complete) 1 Nonresectable disease
- RT or CCRT (if no organ dysfunction/morbidiy) 1 Recurrent/Metastatic disease
- PF+cetuximab (in fit pts, performance status 0 or 1)2,3 - Single drug therapy with MTX, taxane or cetuximab
(PS2)3
- Best supportive care only (PS3) 2,3
1Strojan et al. Head & Neck- DOI 10.1002/hed.23542; 2Gregoire V et al, Ann Oncol 2010: 21 (suppl 5): VI84-VI86;
3NCCN Guidelines
Enfermedad metastásica y recidivada
Definición del problema
Metastásico
Recidiva 2º tumor
Loco-regional
Valoración de tratamiento radical
No RT previa RT previa
CIR +/- ReRT +/- QT Re-RT +/- QT
CIR +/- RT +/- QT RT +/- QT
Resecable
No resecable No resecable Resecable
TRATAMIENTO
COMO R/M INCLUSION EN ENSAYOS CLINICOS
1º diagnóstico
Enfermedad localizada
EXTREME – Overall Survival Long-term follow-up
Vermorken et al. ASCO 2014 (abstr. #6021)
• Cetuximab weekly until progression or unacceptable toxicity
Control arm (EXTREME) (6 cycles every 3 weeks ) Cisplatin: 100 mg/m2 iv
5FU: 4000 mg/m2 during 96h in continuous infusion
Cetuximab: 400 mg/m2 iv (loading dose), then 250 mg/m2 iv
• Cetuximab every 2 weeks until progression or unacceptable toxicity Experimental arm (TPEx)
(4 cycles every 3 weeks ) Cisplatine: 75 mg/m2 iv
Docetaxel: 75 mg/m2 iv
Cetuximab: 400 mg/m2 iv (loading dose), then 250 mg/m2 iv
+ G CSF after each cycle SCCHN
R/M 1st line (N = 416)
Age < 71 y
PS < 2
Previous:
cddp < 300mg/m2 anti-EGFR > 1y
R
TPExtreme TRIAL - GORTEC 2014-01
PI: J Guigay
Phase II (R 1:1)
Minimization on : PS
Metastatic status, Previous cetuximab Country
Primary objective: OS
Ancillary studies: QOL, cost-effectiveness, p16 / HPV tumor status
Algoritmo terapéutico (fuera de ensayo clínico) – SEOM/TTCC
Buen PS No comorbilidad
No CDDP Regular PS Comorbilidad
1ª línea:
CDDP-5FU-Cet
2ª línea:
Taxol-Cet (fuera indicación)
Otras opciones:
MTX / Otros
1ª línea:
Taxol-Cet (fuera indicación)
2ª línea:
Cetuximab ó MTX
Otras opciones:
MTX / Otros
T ratam ien to d e so p o rte
Other Novel Targeted Agents in SCCHN
Anti-angiogenesis
VEGF
VEGFR
Integrin inhibitors
Histone deacetylase inhibitors PI3K/Akt/mTOR
Proteasome inhibitors IGFR inhibitors
SRC inhibitors
Role of Immunotherapy in R/M-SCCHN
Immunomodulators have shown ability to enhance the ADCC of cetuximab and to potentiate the effect of CT Adoptive cell therapy
Therapeutic vaccines
Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 check- point inhibitors may activate T-cell activation
Pairing PD-1 and PD-L1 allows cancers to evade the host immune system. PD-1/PD-L1 blockage leads to T- cell-based immune responses.
Presented by:
Presented by Dr. Seiwert , ASCO 2014
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué consideramos tumores de Cabeza y
Cuello?
Definición anatómica Definición histológica Definición etiológica Definición funcional
Cáncer de cabeza y cuello
Definición del problema
Definición anatómica Definición histológica Definición etiológica Definición funcional
Comité de tumores de cabeza y cuello
ORL
Cirugía Máxilofacial Onco RT
Onco Médica
Radiología
Anatomía Patológica...
Dermatología
Neurocirugía...
Cáncer de cabeza y cuello
Definición del problema
EN LA PRACTICA:
Carcinoma epidermoide de laringe,
hipofaringe, orofaringe y cavidad oral (y nasofaringe)
Con mucha frecuencia ligado a consumo de tabaco y alcohol
Quizás más del 80 % de los casos
Cáncer de cabeza y cuello
Definición del problema
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué significa el tratamiento
sistémico?
Quimioterapia
• Monoquimioterapia
• Poliquimioterapia
• Dobletes
• Tripletes
• Nuevos fármacos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué es tratamiento sistémico?
Tratamientos sistémicos
Tratamientos
“biológicos”
• Inhibidores EGFR
• Anticuerpos Monoclonales
• Inhibidores TK
• Antiangiogénicos
• Otros
• Inmunoterapia
Mecanismos de acción radicalmente distintos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué es tratamiento sistémico?
En Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC)
No hay tratamiento curativo con sólo QT
Es un elemento integrado dentro del tratamiento curativo (RT / CIR)
Neoadyuvante
Concomitante
Adyuvante
Y es el tratamiento paliativo en enfermedad no
susceptible de tratamiento curativo
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Qué es tratamiento sistémico?
El tratamiento sistémico podría:
Ayudar a las armas locales a alcanzar el objetivo de curación
Reducir la toxicidad / mutilación de CIR y RT
Facilitar la conservación de órgano / función
Reducir el fracaso a distancia
Ser el tratamiento de la enfermedad incurable (no susceptible de tratamiento local)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Situación actual
Dónde estamos
Porqué estamos donde estamos
Hacia dónde vamos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Dónde estamos?
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Dónde estamos?
La QT tiene un papel establecido en la estrategia terapéutica de numerosas patologías tumorales
Es un tumor quimiosensible (más que muchos otros)
Elevado porcentaje de respuestas
Aún más elevado en
poliquimioterapia
contexto neoadyuvante
Un porcentaje significativo puede ser Respuesta Completa
En la estrategia curativa de los TTCC
Su papel no está claro
Para algunos directamente no tiene papel
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
La paradoja del
tratamiento sistémico
en TTCC
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Dónde estamos?
Es un tumor quimiosensible (más que muchos otros)
Es un tumor frecuente
El papel de la QT es criticado
Las estrategias de integración siguen siendo objeto de debate
Hay pocas cosas claramente establecidas
Los resultados del tratamiento no son buenos (supervivencia, toxicidad, calidad de vida)
Sigue utilizándose (y mucho)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Integración multidisciplinar
Tratamiento curativo (aislado) DESCARTADO
Tumores irresecables
Neoadyuvancia CUESTIONADO
Concomitancia ACEPTADO
Adyuvancia al tratamiento local
Tratamiento aislado DESCARTADO
Concomitancia ACEPTADO
Conservación de órgano
Neoaduyancia ACEPTADO
Concomitancia CUESTIONADO
Tratamiemto paliativo (aislado) ACEPTADO
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Porqué estamos
dónde estamos?
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Enfermedad de carácter local
Área anatómicamente compleja
Área funcionalmente importante
Diseminación fundamentalmente linfática
Escasa incidencia de metástasis a distancia
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Papel fundamental del tratamiento local
Técnicamente difícil
Funcionalmente mutilante
Tumor quimiosensible
Necesidad de tratamientos de combinación
Resultados controvertidos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Enfermedad heterogénea
Localización
Comportamiento clínico
Pacientes heterogéneos
Diferencias geográficas
Factores de confusión (HPV)
Errores y dificultades metodológicas
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Importante evolución técnica de las armas terapéuticas (RT...)
Variabilidad intercentros (CIR, RT)
Dificultad para definir criterios uniformes (resecabilidad)
Elevada toxicidad
Dificultades para valoración de la calidad de vida
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Por qué se sigue dudando?
Ensayos clínicos
Difíciles de interpretar
Difíciles de comparar
Difíciles de reproducir
Pocos fármacos nuevos, poco interés de los promotores
Dificultades para realizar investigación de calidad
Poca aceptación de los resultados, tanto si son positivos como negativos
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
¿Hacia dónde vamos?
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Estadios I-II
Máxima eficacia (curación) con mínima toxicidad
Disminuir la incidencia de 2º tumores
Estadios III-IV
Incrementar supervivencia
Control locorregional
Reducción de metástasis a distancia
Preservación de órganos ( “función”)
Disminuir toxicidad
Enfermedad metastásica/recidivada
Incrementar respuestas
Incrementar supervivencia
Incrementar control sintomático
Incrementar calidad de vida
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Ensayos Fase II sí hay quimiosensibilidad
Ensayos fase III no mejora la supervivencia
Metaanálisis diferencias significativas
QT/RT
QT de inducción con CDDP
Nuevos ensayos fase III resultados dispares
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 70’s: identificación de citostáticos activos
Utilidad como tratamiento paliativo
Altas tasas de respuesta como tratamiento neoadyuvante
No claro aumento de supervivencia
Años 80’s: Ensayos aleatorizados QT neoadyuvante (QTI)
Quimiosensibilidad se correlaciona con radiosensibilidad
El retraso del tratamiento local no compromete la supervivencia
Disminuye la incidencia de metástasis
No mejora ni la supervivencia ni el control locorregional
Es eficaz en las estrategias de preservación (laringe)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 90’s: papel de la QT / RT concomitante
Aumento el control locorregional y la supervivencia
Aumenta los efectos secundarios agudos y tardíos
Mejora la tasa de preservación de órgano
Los beneficios son más evidentes en orofaringe, cávum y laringe
El aumento del control local conlleva un aumento de las recidivas metastásicas
Categoría nº ensayos nº pacientes Diferencia (%) p a los 5 años
Todos 65 10850 +4% 0,0001
Adyuvante 8 1854 +1% 0,74
Neoadyuvante 31 5269 +2% 0,10
CDDP-5FU 15 2487 +5% 0,01
Otras QT 16 2782 0% 0,91
Concomitante 26 3727 +8% 0,0001
Uso de la QT en TTCC
Meta-análisis de Pignon (2000)
Supervivencia global (5 años) para el grupo control: 32%
Pignon JP et al. Lancet 2000; 355: 949.
Categoría nº ensayos nº pacientes Diferencia (%) p a los 5 años
Todos 65 10850 +4% 0,0001
Adyuvante 8 1854 +1% 0,74
Neoadyuvante 31 5269 +2% 0,10
Concomitante 26 3727 +8% 0,0001
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 2000’s: Después del Metanálisis
La QT / RT adyuvante aumenta la supervivencia en pacientes de alto riesgo
Cetuximab/RT aumenta la supervivencia en enfermedad localmente avanzada
Cetuximab/PF aumenta la supervivencia en enfermedad avanzada o recidivada
Nuevo interés por la QTI
Abordajes ajustados al riesgo
HPV como marcador pronóstico (orofaringe)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
El “nuevo” interés por la QTI
La RT / QT aumenta la toxicidad
Aguda
Tardía
Muertes no relacionadas con la neoplasia
El aumento del control local conlleva un aumento de las recidivas a distancia
La adicción de un taxano a la pauta clásica CDDP-5FU conlleva un aumento de la eficacia y un aumento de la supervivencia
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Años 2010’s (por el momento):
La QTI/RT-QT no es superior a RT/QT en enfermedad irresecable
La QTI seguida de RT es una alternativa a la RT/QT en preservación de órgano
Cetuximab/RT es igual de eficaz (y tóxico) que RT/QT
El aumento de las muertes tardías no relacionadas con la neoplasia compromete la eficacia inicial de la RT/QT
La investigación debe centrarse en grupos de riesgo según factores moleculares (HPV, EGFR,c-MET...)
Ningún otro agente antidiana ha demostrado eficacia
Inmunoterapia
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Agentes antidiana
Identificación de nuevas dianas
Identificación de factores moleculares y/o genéticos de respuesta, toxicidad o respuesta al tratamiento
Desarrollo de nuevas moléculas activas
Identificación de nuevas funciones de viejas moléculas
Ensayos clínicos con moléculas activas (antiguas o nuevas)
Integración de agentes antidiana en la estrategia de tratamiento
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Una vez demostrada la quimiosensibilidad
Interés en enfermedad curable
Toxicidad de la RT y mutilación de la cirugía
Baja curabilidad
Conservación de órgano
Interés en enfermedad incurable
Cetuximab solo o en combinación
Escasos nuevos citostáticos
Otros biológicos
Inmunoterapia
Interés en
La integración multidisciplinar
La toxicidad y el soporte
Marcadores de respuesta (HPV)
Tratamiento sistémico de los tumores de cabeza y cuello
Evolución histórica
Desarrollo de la QT: muy estancado
No fármacos nuevos
Escaso interés de los promotores
Preguntas ya demasiado estudiadas y aún no respondidas
Desarrollo de tratamientos “biológicos”
Metodológicamente más correcto
Escasos resultados positivos
Actualmente en proceso de estancamiento
Desarrollo de la inmunoterapia
Actualmente en curso
Centrado en la enfermedad avanzada
Pendiente de tener resultados valorables
Conclusiones
Take-Home Messages (1)
Multidisciplinary teams are essential
HPV and EGFR have prognostic importance in SCCHN
Patient factors should get major attention in decision making Cytotoxic chemotherapy enhances the efffect of RT (LAHNC) - Pt-based CCRT has level IA evidence
- Cetuximab/RT alternative when CCRT is contra-indicated - ICT → RT a standard option for larynx preservation
- Sequential therapy still experimental
TPF is new standard ICT (when indicated)
In R/M SCCHN the PFE regimen is a new standard.
Regimens with higher efficacy (and less toxicity) are urgently needed
A plethora of new targeted therapies are in various stages of preclinical and clinical development: how to integrate the active ones is an important goal
Reactivation of immune surveillance by blocking PD1 interaction with its ligands a promising approach for HNC?
