Consideraciones generales
de los broncodilatadores
El tratamiento farmacológico actual del asma y de la enferme-dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se basa
principal-Broncodilatadores en el tratamiento del asma
y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
K. Naberan Toña y M.T. Lambán Sánchez
Medicina Familiar y Comunitaria. Sociedad de Respiratorio en Atención Primaria. Investigación en Atención Primaria (IACS)
mente en la utilización de 2 grupos de fármacos: los broncodi-latadores (BD) y los antiinflamatorios.
Los BD alivian la obstrucción aumentando el calibre de la luz bronquial, con lo que disminuyen las alteraciones de la función pulmonar y mejoran los síntomas y calidad de vida de los pacientes con asma y EPOC. La mejor forma de adminis-tración de estos fármacos (excepto la teofilina) es la vía inha-lada, cuya eficacia está altamente probada. Ésta es la vía de elección para el tratamiento de estas enfermedades, ya que por su acción tópica, a dosis mucho más bajas que las necesa-rias por vía oral, presentan una efectividad igual y menos efec-tos secundarios. Sin embargo, esta forma de administración requiere una habilidad técnica por parte del paciente, que no siempre es correcta, lo que disminuye así la efectividad y el cumplimiento terapéutico del tratamiento; por ello, la educa-ción sanitaria del paciente es la pieza clave para un buen con-trol de la enfermedad. En la tabla I se muestran los diferentes tipos de BD y sus propiedades farmacológicas.
El efecto terapéutico de los BD en la EPOC se observa no tanto en la modificación del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1), que prácticamente muestra una res-puesta plana, sino en la capacidad de ejercicio al disminuir el grado de atrapamiento aéreo. Todos los BD, excepto la teofili-na, han demostrado el aumento de la tolerancia al ejercicio. El efecto BD, y sobre todo el aumento de la tolerancia al ejerci-cio, justifican por sí solos el uso de los BD en la EPOC, pero aún hay que tener en cuenta otros beneficios adicionales, co-mo es la mejoría de síntomas medida a través de los cuestio-narios de calidad de vida, escala de disnea y test de marcha de los 6 minutos. En este sentido, fármacos como los betaagonis-tas de larga acción (formoterol y salmeterol) betaagonisbetaagonis-tas de corta acción (salbutamol) y anticolinérgicos (AC) (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio) han demostrado su efec-tividad.
Se ha demostrado que el uso de los BD disminuye el núme-ro de exacerbaciones y retrasa la aparición de éstas en la EPOC, sobre todo en el caso del bromuro de tiotropio y en menor medida la teofilina, el formoterol y el salmeterol. Ade-más, aumentan la capacidad inspiratoria y mejoran la activi-dad muscular, por lo que hacen disminuir la hiperinsuflación dinámica y mejoran la ventilación durante el ejercicio.
De forma general, los BD se pueden dividir en 2 grupos se-gún la forma de actuación: los de acción indirecta y los de ac-ción directa. Los primeros, AC y antileucotrienos, bloquean, inhiben o dificultan a los mediadores o a los receptores co-rrespondientes, que actúan en la contracción de la fibra lisa muscular. Los segundos, β2-agonistas, teofilinas,
prostaglandi-•
La mejor forma de administrar losbroncodilatadores es la vía inhalada, por su acción tópica, ya que a dosis mucho más bajas que la oral presentan una efectividad igual y con menos efectos secundarios.
•
Por el efecto broncodilatador en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), mejoran los síntomas, aumentan la tolerancia al ejercicio, así como la calidad de vida, disminuyen el número de exacerbaciones y retrasan la aparición de éstas.•
Los β2-adrenérgicos de acción corta se usan a demanda en asma y en EPOC cuando la clínica es intermitente, y son de elección en eltratamiento de las crisis.
•
Los β2-adrenérgicos de acción larga están indicados (siempre en asociación con corticoides inhalados) en el asma persistente leve omoderada, ya que mejoran la función pulmonar, controlan mejor los síntomas, la necesidad de medicación de rescate, así como las
exacerbaciones. Son de elección en el tratamiento de la EPOC cuando los síntomas son diarios o persistentes.
•
Los anticolinérgicos como tratamiento de fondo sólo están indicados en la EPOC.•
La teofilina queda como broncodilatador de segunda o tercera línea en el tratamiento de la EPOC y del asma, y se prefiere el uso de broncodilatadores inhalados.fase acuosa, interactúa de modo más rápido con el receptor β2, y la parte que se encuentra en el plasmalema se libera lenta-mente manteniendo su acción de forma lenta. El formoterol es un agonista completo mientras que el salmeterol es parcial.
Los β2-adrenérgicos relajan la musculatura lisa de las vías aéreas al unirse a sus receptores que se distribuyen por toda la musculatura lisa bronquial, aunque también están presentes en las células epiteliales de la vía aérea, glándulas submuco-sas, musculatura lisa vascular, nervios de la vía aérea, y en cé-lulas inflamatorias, como macrófagos, eosinófilos y mastocitos. Por su acción broncodilatadora, disminuyen la disnea, aumen-tan la capacidad residual funcional, el FEV y el FEM. También inhiben la liberación de los mediadores de los mastocitos, co-mo la histamina, y disminuyen la liberación de la acetilcolina de las terminaciones colinérgicas preganglionares, por lo que reducen las secreciones bronquiales.
Presentan ligeros efectos cronotrópicos positivos y produ-cen disminución de los valores plasmáticos de potasio, calcio, magnesio y fosfato, y un aumento de la glucosa y de los ácidos grasos libres.
Estos fármacos son los BD más potentes, aunque su acción de-pende de las dosis administradas, la vía de administración, la res-puesta individual, la enfermedad y el estado clínico del paciente.
No está indicada su utilización concomitante con bloquea-dores beta, y debe tenerse precaución en caso de hipertiroi-dismo. Están contraindicados en el primer trimestre del em-barazo y en niños menores de 5 años. Sus efectos secundarios se describen en la tabla II.
Valoración de los
β2-adrenérgicos de acción corta
Son de inicio de acción rápido, pero la duración de sus efectos no sobrepasa las 4 h. Los más utilizados son el salbutamol y la terbutalina. No tienen ninguna diferencia farmacocinética y su acción es más rápida cuando se administra vía aerosol.Prueba broncodilatadora
El más utilizado es el salbutamol en cámara, aunque también se puede utilizar la terbutalina.
Asma
– Como tratamiento único cuando los síntomas son breves e intermitentes (menos de 2 episodios a la semana).
na E2y otros inhibidores de la fosfodiesterasa selectivos, dis-minuyen el tono de la fibra muscular lisa bronquial, indepen-dientemente del estímulo por activación del sistema mensaje-ro de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) y citocinmonofos-fato cíclico (CMPc), y la modulación de la actividad de los canales iónicos de la membrana celular, entre otros.
β2-adrenérgicos
Cuando el β2-agonista se acopla a la parte activa del receptor, a través de un medio acuoso en la membrana celular, se activa un mecanismo complejo, que da como resultado la formación intracelular de AMPc y, por lo tanto, un descenso del Ca+ in-tracelular, ya que se inhibe su liberación, lo que favorece la re-lajación del músculo liso bronquial.
El grado de broncodilatación depende de varios factores: concentración del fármaco, grado de activación del receptor, genética del paciente y farmacocinética. El salbutamol y la ter-butalina son hidrofílicos, lo que es una ventaja, ya que difunden fácilmente por los tejidos e interaccionan rápidamente con los receptores, pero también es rápido su aclaramiento de éste. El salmeterol y el formoterol son lipofílicos, por lo que penetran en la célula y se fijan con facilidad a la membrana celular durante más tiempo que los de acción corta. El formoterol tiene tam-bién un carácter hidrofílico, que le permite más rapidez de ac-ción que el salmeterol y, al estar en cierta cantidad en una
bio-Propiedades farmacocinéticas de los diferentes broncodilatadores
Fármacos Inicio de acción Efecto máximo Duración de la acción
ββ2-adrenérgicos
Salbutamol 1 min 15-20 min 3-6 h
Terbutalina 1 min 15-20 min 3-6 h
Procaterol 5 min 1-3 h 8 h
Salmeterol 18 min 3-4 h 12 h
Formoterol 1-3 min 2 h 12 h
Anticolinérgico
Bromuro de ipratropio 20 min 30-60 min 4-8 h
Bromuro de tiotropio 1 h 4-6 h 24 h
Teofilinas retardadas 1 h 4 h 12 h
Tabla I.
Efectos secundarios de los broncodilatadores
Grupo de fármacos Efectos secundarios
ββ2-adrenérgicos* Tos, irritación orofaríngea, broncoconstricción Palpitaciones, taquicardia
Nerviosismo, temblor Hipopotasemia Náuseas y vómitos Taquifilaxia
Anticolinérgicos Sequedad y mal sabor de boca
*Los efectos secundarios son mayores si se administran por vía oral, subcutánea o parenteral.
– En asma persistente como medicación de rescate. Si el paciente necesita más de 2 inhalaciones a la semana, es un buen indicador de falta de control con el tratamiento antiinfla-matorio de fondo.
– Administrados 15 min antes del ejercicio en pacientes con asma de esfuerzo.
– En las crisis de asma, solos o conjuntamente con el bro-muro de ipratropio, y administrados en cámara espaciadora o en nebulización.
– En las figuras 1 y 2 se muestra el esquema del tratamiento del asma
EPOC
– Se usan a demanda, cuando la clínica es intermitente, y son de elección en el tratamiento de exacerbaciones por el alivio
sintomático rápido (sobre todo la disnea). También pueden utilizarse en combinación con otros BD, como el bromuro de ipratropio.
Valoración de los
β2-adrenérgicos de acción
prolongada (LABA)
En España, se han comercializado el salmeterol y el formote-rol. Ambos tienen la misma duración de acción, aunque el for-moterol tiene un inicio de acción más rápido (tabla I). Aparte del efecto broncodilatador, estos fármacos inhiben la prolife-ración de las fibras musculares lisas, limitan los fenómenos de remodelación de las vías aéreas y, por tanto, mejoran la obs-trucción de éstas. También inhiben la aparición de mediadores quimimiotácticos de la inflamación, y como resultado mejoran
Esquema de tratamiento del asma según la guía internacional GINA 2006.
Figura 1.
CI: corticoides inhalados
Educación sanitaria y control de desencadenantes ambientales Necesidad de β2-agonistas de acción rápida
Considerar otras
alternativas Seleccionar uno
Dosis bajas de CI
Antileucotrienos
Seleccionar uno
Dosis medias de CI + β2-agonistas de acción larga Dosis medias de CI Dosis bajas de CI + antileucotrienos Dosis bajas de CI + teofilinas retard Dosis bajas de CI + β2-agonistas de acción larga
Añadir uno o más
Antileucotrienos
Teofilinas retard
Añadir uno o ambos
Corticoides orales
Anti-IgE
Reduce Aumenta
Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4 Nivel 5
Tratamiento escalonado según la guía internacional GOLD 2004.
Figura 2.
0: En riesgo I: Leve II: Moderada III: Grave III: Muy grave
Espirometría N Síntomas crónicos
Exposición FR
FEVI1/FVC 70%; FEVI1≥ 80% con o sin síntomas
FEVI1/FVC ? 70%; 30% ? FEVI1? 50% con o sin síntomas FEVI1/FVC ? 70%;
50 ? FEVI1? 80% con o sin síntomas
FEVI1/FVC ? 70%; FEVI1? 30% o fallo respiratorio o cardiaco derecho
Abandono de factores de riesgo Vacuna antigripal
Uno o más broncodilatadores de acción larga Rehabilitación
Corticoides inhalados si exacerbaciones repetidas
Oxigenoterapia Cirugía Broncodilatadores de acción corta o demanda
Gold 2004
el transporte mucociliar, tienen efecto citoprotector y atenúan la selección y la activación de los neutrófilos. En la EPOC, han demostrado mejorar el aclaramiento del moco bronquial fren-te a placebo. Los LABA profren-tegen el epifren-telio bronquial frenfren-te a la acción de los microorganismos, probablemente por el man-tenimiento del AMPc intracelular, por lo que actúan positiva-mente frente a la colonización bacteriana y, por tanto, dismi-nuyen la aparición de exacerbaciones.
Asma
La eficacia de los LABA está modificada por otros factores, co-mo es la utilización de corticoides y la presencia de factores inflamatorios. Los corticoides modulan su acción incremen-tando los receptores β2-adrenérgicos por trascripción del gen β2-adrenorreceptor y, por lo tanto, potencian su acción, y las citocinas y la inflamación de tipo alérgico pueden reducir el número de receptores. La consecuencia de este hecho es que la inflamación de la vía aérea no sólo no revierte con el uso ex-clusivo de LABA, sino que puede aumentar la hiperreactividad bronquial y la obstrucción bronquial con el aumento de los efectos secundarios de los β2-adrenérgicos y la agravación de su asma.
– En el asma persistente leve o moderada, no controlada con corticoides solos, puede asociarse un LABA, ya que mejo-rará la función pulmonar, se tendrá un mejor control de los síntomas, sobre todo nocturnos, disminuirá la necesidad de medicación de rescate, así como las exacerbaciones.
– Para el control de síntomas nocturnos.
– En el asma persistente grave como BD pautado cada 12 h. – Para prevenir el asma de esfuerzo.
– En las figuras 1 y 2 se muestra el esquema del tratamiento del asma.
EPOC
– El formoterol y el salmeterol junto al bromuro de tiotropio son de primera elección en el tratamiento de la EPOC, cuando los síntomas son diarios o persistentes, que habitualmente es cuando el paciente presenta un FEV1menor del 70% del teó-rico. Mejoran los síntomas, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio (tabla III).
Anticolinérgicos
El sistema colinérgico es la causa más importante de la pro-ducción del moco bronquial y su estimulación desencadena una broncoconstricción de la vía aérea. Se han descrito 3
re-ceptores muscarínicos (M1, M2 y M3). El M1 y M3 favorecen la transmisión neuronal colinérgica, y producen los efectos co-linérgicos descritos. El M2 es regulador del tono vagal, e inhi-be la liinhi-beración de acetilcolina, por lo tanto disminuye la esti-mulación vagal local.
En España, se comercializan 2 fármacos AC: el bromuro de ipratropio y el bromuro de tiotropio. El primero es un antago-nista muscarínico no selectivo de los receptores M1, M2 y M3, mientras que el bromuro de tiotropio tiene una afinidad simi-lar por los 3 receptores, pero se disocia rápidamente del M2 y lentamente del M1 y M3, lo que le confiere una broncodilata-ción mantenida durante 24 h y una mejora de forma manteni-da del FEV1durante 48 h. Además, su potencia de acción es 10 veces superior al bromuro de ipratropio. Ninguno de los 2 produce taquifilaxia.
No hay evidencias sobre el beneficio clínico de los AC para el tratamiento del asma, excepto junto con los β2-adrenérgi-cos de acción corta en las crisis moderadas y graves.
Los AC están indicados en el tratamiento de los pacientes con EPOC, ya que mejoran su función pulmonar, hiperinsufla-ción, calidad de vida y tolerancia al ejercicio; además, el bro-muro de tiotropio reduce la frecuencia de exacerbaciones.
El bromuro de ipratropio al ser de acción corta debería es-tar indicado sólo para el tratamiento de las exacerbaciones, y a demanda junto con los β2-adrenérgicos de acción corta. Cuando los síntomas son continuos, el fármaco inicialmente indicado es el bromuro de tiotropio por su eficacia clínica, se-guridad y duración de acción (24 h).
Teofilina
Se trata de uno de los primeros BD utilizados y, sin embargo, su mecanismo de acción aún es desconocido. Se cree que pue-de actuar como un inhibidor no selectivo pue-de la fosfodiesterasa. Su efecto broncodilatador es mucho menos importante que el producido por los AC inhalados o por los β2-estimulantes, si bien se le han atribuido otros muchos efectos, como el aumen-to de la diuresis o la mejora de la función diafragmática, que no parecen estar demostrados.
Se utiliza por vía oral, y preferentemente en forma de pre-parados de liberación sostenida, que son los que han mostrado ser efectivos en la EPOC. Su manejo es complicado, ya que su margen terapéutico es muy estrecho, lo que facilita la apari-ción de efectos secundarios por sobredosificaapari-ción, que pue-den ser potencialmente graves (arritmias cardíacas, convulsio-nes, etc.); por ello, es importante el seguimiento periódico de los valores de teofilinemia.
Eficacia de los broncodilatadores en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Mejoría clínica Reducción de exacerbaciones Mejoría de la calidad de vida Aumento de la tolerancia al ejercicio
Salbutamol y terbutalina + +/- +/- +
Formoterol ++ +/- ++ +
Salmeterol ++ +/- + +
Tiotropio +++ ++ ++ ++
Teofilina + + +
+/-Modificada de De Lucas Ramos et al. Arch Bronconeumol. 2005.
Otro problema es la posibilidad de múltiples interacciones farmacológicas (alopurinol, propanolol, verapamil, nifedipino, eritromicina, ciprofloxacino, anticonceptivos orales, etc.).
Por todo lo anterior, la teofilina queda como BD de segunda o tercera línea en el tratamiento de la EPOC y del asma, y se prefiere el uso de BD inhalados.
Tratamiento combinado
de broncodilatadores y asociaciones
En la EPOC estable, el uso combinado de un β2-estimulante de acción corta y bromuro de ipratropio produce un incre-mento del FEV1superior y más duradero que cada uno de es-tos fármacos por separado, sin que haya evidencia de taquifi-laxia. Sin embargo, hay que valorar el incremento del coste que esta estrategia supone, ya que se podría alcanzar el mis-mo beneficio clínico si se aumentara la dosis de un solo BD, siempre que no aparezcan efectos secundarios.
La asociación de fármacos BD con diferentes mecanismos de acción y duración podría aumentar el grado de broncodila-tación sin aumentar los efectos secundarios ni producir taqui-filaxia.
La eficacia de la combinación de los diversos BD se ha de-mostrado en diversos estudios. Así, el bromuro de ipratropio y el salbutamol demuestran su eficacia sobre todo en el trata-miento de las exacerbaciones, aunque en la fase estable esta asociación está superada por el formoterol y el bromuro de ipratropio, tomando como referencia el FEV1 y la presencia de síntomas. La asociación de salmeterol y teofilina también se ha ensayado sin un incremento en los efectos adversos y con una mejoría medida en la aparición de síntomas, la valoración de la disnea y la necesidad de uso de salbutamol de rescate.
Todavía faltan estudios que aclaren en qué medida se pue-den obtener beneficios en el tratamiento de la EPOC con los diferentes BD en asociación, sobre todo con los corticoides in-halados, y si este beneficio justifica el coste.
J
Errores habituales
•
Utilizar la vía oral para la administraciónde los β2-adrenérgicos en pacientes con dificultad para el aprendizaje de la técnica de inhalación, sin haber realizado el entrenamiento preciso (ancianos, niños, etc.).
•
Indicar únicamente broncodilatadores β2-adrenérgi-cos para el tratamiento del asma persistente, sin asociar el tratamiento de fondo con los corticoides inhalados.•
No revisar la técnica de inhalación en los pacientes que están con los fármacos broncodilatadores inhalados.•
Mantener los broncodilatadores de acción corta y no indicar los de acción larga, en pacientes con enfer-medad pulmonar obstructiva crónica que tienen los síntomas continuos o diarios.Bibliografía recomendada
Celli BR, Mac Nee, ATS/ERS Task Force. Standards for the diagno-sis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932-46.
Conferencia de Consenso sobre EPOC. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeu-mol. 2003;39(Supl 3):22-4.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): a collaborative project of the National Health,Lung, and Blood Insti-tute, NIH and the World Health Organisation, 2004. Disponible en: www.goldcopd.com
Global Strategy for Asthma Management and Prevention. [Revisado en 2006] Disponible en: www.ginasthma.org
Plaza Moral V, Álvarez Gutierrez FJ, Casan Clará P, Cobos Barroso N, López Viña A, Llauger Rosselló MA, et al. Guía española para el manejo del Asma (GEMA). Arch Bronchoneumol. 2003;39(Supl 5):3-42. Disponible en: http://www.gemasma.com
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