Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC)
Impacto en la asistencia médica cubana de la extensión nacional del ior®LeukoCIM a través de ensayos clínicos.
Msc. Ivis Mendoza-Hernández1, Lic. Yamilé Cachimaille-Benavides2, Msc. Pedro Pablo Guerra-Chaviano3, Dra. Mayté Robaina-García4, Dr. Julio Damaso-Fernández5, Dr. Mario Wilford-de-León6, Dra. Andrea Menéndez-Veitía7, Dra. Giselle Saurez- Martínez 8, Dra. Patricia Piedra-Sierra9.
1.
Lic. en Ciencias Farmacéuticas. Máster en Farmacología. Aspirante a Investigador. CENCEC. CENCEC. Calle 200, esq. 21. Atabey, Playa. Teléfono: 271 8935. Correo electrónico: [email protected].
2.
Lic. en Ciencias Farmacéuticas. Máster en Farmacia Clínica. Aspirante a Investigador. CENCEC. Calle 200, esq. 21. Atabey, Playa. Teléfono: 271 8331. Correo electrónico: [email protected].
3.
Ingeniero Industrial. Máster en Monitorización de Ensayos Clínicos. CENCEC. Calle 200, esq. 21. Atabey, Playa. Teléfono: 271 8935. Correo electrónico: [email protected]
4.
Doctora en Medicina. Especialista de 1er Grado en Bioestadística. CENCEC. Calle 200, esq. 21. Atabey, Playa. Teléfono: 271 8308, ext. 109. Correo electrónico: [email protected]
5.
Doctor en Medicina. Especialista de 2do Grado Hematología. Hospital Gustavo Aldereguía Lima.
6.
Doctor en Medicina. Especialista 2do Grado en Medicina Interna. Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (CIMEQ).
7.
Doctora en Medicina. Especialista 2do Grado de Hematología. Instituto Nacional de Hematología e Inmunología.
8.
Doctora en Medicina. Especialista 1er Grado en Medicina General Integral. CIMAB. 9.
Doctora en Medicina. Especialista de 1er grado en Farmacología. CIMAB
Resumen
Introducción: El elevado costo de los factores estimulantes de colonias granulocíticas, es una de las limitaciones del tratamiento de la neutropenia, principal evento adverso del tratamiento citotóxico. El presente trabajo aborda desde el punto de vista clínico y de la calidad asistencial, el impacto de cuatro ensayos clínicos que evaluaron en Cuba la efectividad y seguridad del uso del ior® leukoCIM en pacientes oncohematológicos o VIH/SIDA, con riesgo de desarrollar neutropenia, o que presentaron episodios neutropénicos secundarios al tratamiento con quimio y/o radioterapia.
Métodos: Los ensayos fueron estudios fase IV, multicéntricos, no controlados, que incluyeron un total de 834 episodios presentados en 499 pacientes. Se identificaron los impactos en función de las variables de calidad de la atención médica correspondientes a tres elementos básicos del sistema de salud: estructura, procesos y resultados.
Resultados: Se demostró la eficacia y se extendió el uso a todo el país del ior®-LeukoCIM en la profilaxis y tratamiento de la neutropenia en tres poblaciones (pacientes oncohematológicos adultos, pediátricos y pacientes VIH/SIDA). Se logró la administración de los esquemas de quimio y/o radioterapia en tiempo, a las dosis indicadas. Se demostró un amplio perfil de seguridad del producto que permitió su registro sanitario definitivo. Se incorporó el ior®-LeukoCIM en el Cuadro Básico de Medicamentos y se garantizó la disponibilidad y adquisición del producto en la red de hospitales. En el orden económico, se ahorra al país por concepto de sustitución de importaciones.
Conclusiones: La extensión nacional del ior®LeukoCIM a través de ensayos clínicos permitió mayor cumplimiento de los protocolos de tratamiento de poliquimioterapia, mejorar los patrones de manejo de la neutropenia y la calidad de vida de los pacientes; así como la obtención de beneficios en términos económicos. Resultados todos que avalan su introducción en el SNS.
Palabras claves: G-CSF, ior® LeukoCIM, neutropenia, profilaxis primaria, profilaxis secundaria, tratamiento, ensayos clínicos, oncohematología, VIH/SIDA.
Abstract
Introduction: The high cost of the Granulocytic Colonies Stimulating Factors, is one of the limitations of the neutropenia’s treatment, the main adverse event of the citotoxic treatment. This paper summarize the impact of four clinical trials performed in Cuba, wich evaluated, from the clinical and medical care quality point of view, the effectiveness and safety of the ior® leukoCIM in oncho-hematologic or HIV/AIDS patients, with the risk to develop neutropenia, related to chemo and/or radiotherapy or due to primary medical condition.
Methods: The clinical trials were phase IV, multicentric, open-label studies, that included a total of 834 episodes presented in 499 patients. The impact was identified from medical care quality end points, corresponding to three basic elements of the health system: structure, processes and results.
Results: The effectiveness was demonstrated and the use of the ior®-LeukoCIM was extended to the whole country to prevention and treatment of neutropenia in three populations: oncho-hematologic (adults and children) and HIV/AIDS patients. The chemo and radiotherapy schedules were successfully completed. A wide safety profile of the product was demonstrated, allowing its definitive sanitary registration. The ior®-LeukoCIM was added to the Basic Medications Chart and its availability was guaranteed in hospitals along the country. In the economic order, saved a lot of money by concept of imports.
Conclusions: The national extension of the ior LeukoCIM through clinical trials performance allowed better compliance of the treatment protocols. In addition to this, the patterns of handling of the neutropenia and the patients' quality of life were improved. . The benefits in the economic field were also remarkable. Finally, the results supported the introduction of the product to the National Health System.
Key words: G-CSF, ior LeukoCIM, neutropenia, primary prevention, secondary prevention, treatment, clinical trials, oncohematology, HIV/AIDS.
Introducción
La neutropenia, definida como el descenso del número absoluto de neutrófilos en sangre periférica a menos de 1.5 x 109/L, constituye uno de los eventos adversos más frecuentes en tratamiento citotóxico de pacientes oncohematológicos. Ésta se presenta también con frecuencia en pacientes infectados por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), no sólo en su etapa inicial, sino que se presenta incluso en aquellos afectados por el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). 1, 2
Este evento ha sido definido como un significativo factor de riesgo para infecciones secundaria en estas poblaciones de pacientes, cuyo signo más frecuente es la fiebre. El riesgo de infección y otras complicaciones es dependiente de la intensidad y duración de la neutropenia, y ésta a su vez, de la intensidad del régimen de quimio y/o radioterapia (QT y/o RT). 3,4
Además, la neutropenia deviene en una de las limitaciones del uso de esquemas de poliquimioterapia de primera elección, así como de las dosis más efectivas descritas para los mismos, y llega a ser una causa de interrupción de los tratamientos establecidos. Todas estas situaciones contribuyen a empeorar la situación clínica de los pacientes y a impedir el éxito de la terapéutica empleada en cada caso.
Actualmente, se dispone en el mundo de de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (G-CSF) que reducen la incidencia de fiebre neutropénica y la duración de la neutropenia en el tratamiento con QT y/o RT estándar. 5,6, 7
El G-CSF se utiliza como tratamiento de soporte en los esquemas de QT y RT que incluyen medicamentos con una toxicidad medular importante (paclitaxel, topotecan y vinorelbine); y en el transplante de médula ósea. 8, 9 Además, se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de pacientes infectados con el VIH con neutropenia y linfocitopenia. 10, 11 Su uso en la profilaxis primaria, profilaxis secundaria y tratamiento de episodios neutropénicos ha sido recomendada por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) 12, 13
Las formulaciones farmacéuticas comercializadas internacionalmente del G-CSF, entre las que se encuentran el filgrastim u otro similar como el sargramostim (factor estimulante de colonias granulocitos – mácrófagos) (GM-CSF), han sido reconocidas por su eficacia, pero resultan de un costo muy elevado para países en desarrollo.
Estas razones, unidas a la alta incidencia de las enfermedades neoplásicas en Cuba, y de la voluntad política nacional de garantizar una óptima atención a pacientes afectados por cáncer o por el VIH/SIDA, determinaron que la obtención y desarrollo del G-CSF, constituya una de las líneas estratégicas del Sistema de la Biotecnología Cubana y del Sistema Nacional de Salud (SNS). A partir de lo cual se obtuvo el ior® leukoCIM, un G-CSF producido por el Centro de Inmunología Molecular, y comercializado por CIMAB. Como parte del desarrollo de este producto, se han realizado en el país, diversos estudios clínicos que avalan su utilización, cuatro de los cuales han sido ensayos clínicos diseñados y conducidos con la participación del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC), el CIMAB y un grupo importante de instituciones hospitalarias a lo largo del país.
El presente trabajo tiene como objetivo valorar el impacto en la asistencia médica de la extensión nacional del ior® LeukoCIM en la profilaxis y tratamiento de la neutropenia, a través de estos cuatro ensayos clínicos que forman parte de la estrategia de desarrollo clínico del producto.
Metodología
Se valora el impacto del uso de este medicamento de producción nacional en la asistencia médica en Cuba a partir de la información de los resultados de 4 ensayos clínicos conducidos en Cuba (2002-2008) que evaluaron la seguridad y efectividad del ior® LeukoCIM en la profilaxis y/o tratamiento de la neutropenia en las indicaciones señaladas por la ASCO.
Los estudios, constituyeron ensayos clínicos fase IV, multicéntricos, no controlados, donde los pacientes recibieron el ior® leukoCIM, en dosis y esquemas similares. Estos fueron:
1. Efectividad y Seguridad del uso del ior® G-CSF en Pacientes con Neutropenia III-IV por quimio y/o radioterapia. Estudio de extensión. Diciembre 2002 - Septiembre 2003.
2. Impacto del Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (ior®-LeukoCIM) en profilaxis primaria, secundaria y neutropenia post-quimioterapia o radioterapia de pacientes oncohematológicos. Febrero de 2004 – Junio de 2006.
3. Impacto del Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (ior®-LeukoCIM) en profilaxis primaria, secundaria y neutropenia post-quimioterapia o radioterapia de pacientes pediátricos oncohematológicos. Febrero de 2004 – Febrero de 2007. 4. Efectividad y Seguridad del uso del ior® leukoCIM como profilaxis y tratamiento de
la neutropenia en pacientes VIH/SIDA. Septiembre de 2005 – Febrero de 2008.
Como criterios para valorar el impacto se identificaron algunas variables que describen la calidad de la atención médica en función de los tres elementos básicos del sistema de salud: estructura, procesos y resultados. 14
El término “estructura”, se refiere a las características del marco en que se prestan los servicios y el estado de los recursos para prestarlos. En este sentido se identificaron las variables: disponibilidad de medicamentos, componente de la estructura física; la calificación del personal médico, componente de la estructura ocupacional; y el presupuesto monetario institucional, componente de la estructura financiera.¡Error! Marcador no definido.
El elemento “procesos”, hace alusión a la calidad de la actividad llevada a cabo durante la atención al paciente; y el análisis incluyó las variables: cambios en los patrones de manejo de las enfermedades y la habilidad de los médicos para realizar las acciones. En estrecha relación a los procesos, se relacionó la influencia en la variable: promedio de estadía, relativa al uso del recurso cama, indicativa la eficiencia con que se prestan los servicios.
En tanto que, el impacto en el elemento “resultados” se abordó desde el beneficio para los pacientes, visto como cambios en su estado de salud. ¡Error! Marcador no definido.
Fueron identificados como impactos aquellos cambios duraderos que mejoran y agregan valor a productos, servicios, procesos, y tecnologías. 15
Resultados
Pacientes en estudios
Los cuatro estudios mencionados, permitieron el tratamiento de 499 pacientes, de ellos el 31% niños, menores de 18 años, y el 69 % adultos. El 48% correspondió al sexo masculino y el 52 % al femenino (Tabla # 1). En todos los estudios, la unidad muestral estuvo determinada por episodios donde se utilizó el producto, por lo que al 68% de los pacientes se les indicó ior®-LeukoCIM en más de una ocasión (Tabla # 2), ya fuera en forma profiláctica (52% de los episodios) o como tratamiento (en el 48 %). (Tabla # 3) Resultados de efectividad y seguridad del ior®-LeukoCIM
El primero de los ensayos clínicos, tuvo como objetivo evaluar la efectividad y seguridad del uso del ior® LeukoCIM en pacientes con Neutropenia III-IV secundaria al tratamiento con QT y/o RT y evaluó la corrección en el Conteo Absoluto de Neutrófilos (CAN) como variable principal. Se obtuvo que el 71.9 % de los episodios tratados lograron la recuperación del CAN, a 2 x 109/L o más, y pudieron recibir su próximo ciclo de QT y/o RT en el tiempo y a las dosis planificadas (Tabla # 4). El dolor óseo fue el evento adverso (EA) más frecuente, reportado en el 31.9 % de los episodios tratados. La media en días de uso del ior® LeukoCIM por episodios fue 4.3 (Tabla # 5).
El segundo de los estudios evaluó su uso como profilaxis primaria, secundaria o tratamiento en pacientes adultos oncohematológicos tratados con QT y/o RT. Los resultados de este ensayo clínico mostraron que el 75.9 % de los episodios tratados recibieron el próximo ciclo de QT y/o RT en el tiempo planificado, lo que correspondió al 88. % en el estrato de profilaxis primaria, 74.5 % en profilaxis secundaria y 69.4 % en tratamiento (Tabla # 4). Se debe señalar que sólo 13 episodios no recibieron el siguiente ciclo de QT y/o RT en el tiempo planificado, a causa de neutropenia prolongada. La media en días de tratamiento con ior® LeukoCIM (y de recuperación del CAN) fue de 7.7 (Tabla # 5). El dolor óseo y la leucocitosis fueron los EA más frecuentes, reportados en el 15.2 % y el 14.7 % de los episodios tratados, respectivamente.
El tercer ensayo fue realizado con similares objetivos al anterior, pero dirigido a la población pediátrica. El 74.9 % de los episodios tratados recibió el próximo ciclo de QT y/o RT en el tiempo planificado; 82.4 % en el estrato de profilaxis primaria, 75 % en profilaxis secundaria y 69.4 % en tratamiento (Tabla # 4). Sólo 36 episodios (12.3 %) no recibieron el siguiente ciclo de QT y/o RT en el tiempo planificado a causa de neutropenia prolongada. El tiempo medio de recuperación del CAN fue de 7.8 días (Tabla # 5). La leucocitosis y la fiebre fueron los EA más frecuentes, reportados en el 16 % y 13 % de los episodios tratados, respectivamente.
El último ensayo evaluó la efectividad y seguridad del uso del ior® leukoCIM como profilaxis y tratamiento de la neutropenia en pacientes VIH/SIDA, que tenían asociado o no una enfermedad oportunista maligna. El 94.11% de los evaluados lograron el éxito terapéutico. En el estrato de profilaxis el 92% de los episodios tratados recuperó el CAN a valores superiores a 1.5 x 109/L, mientras en el estrato de tratamiento la recuperación fue en el 96.2 % de los episodios (Tabla # 4). La incidencia de EA fue baja, solo se reportaron 11 eventos, todos relacionados con dolor óseo (dolor lumbar y dolores poliarticulares). El tiempo medio de recuperación del CAN fue de 5.2 días (Tabla # 5). A partir de estos resultados se puede afirmar que el ior® leukoCIM constituye un tratamiento eficaz y seguro como profilaxis primaria en la recuperación o mantenimiento del CAN en pacientes tratados con QT y/o RT altamente mieloablativa, como profilaxis secundaria en pacientes que desarrollan episodios de neutropenia en ciclos de QT y/o RT anteriores y como tratamiento en pacientes portadores de neutropenia secundaria a esquemas de QT y/o RT o a afectación por VIH/SIDA. El ior® LeukoCIM mostró un elevado perfil de seguridad, sólo se reportaron reacciones adversas coincidentes con las descritas en la literatura para similares comerciales.19
Impactos en la Asistencia Médica
La realización de los ensayos clínicos ya descritos, dio lugar a que se establecieran un conjunto de modificaciones duraderas y sostenibles que mejoran considerablemente la calidad de la atención médica en Cuba.
En primer lugar, la realización del primero de los ensayos permitió el registro sanitario definitivo del ior® leukoCIM en el tratamiento de la neutropenia, lo cual, unido a la
garantía de la capacidad de producción del mismo, permitió la disponibilidad del medicamentos en el SNS.
En segundo lugar, estos ensayos fueron ejecutados en 29 instituciones hospitalarias de todo el país que involucraron a más de 150 investigadores clínicos, los que participaron en diferentes talleres de actualización sobre estado del arte internacional en temas afines al manejo de pacientes con las entidades estudiadas. Diversos especialistas han participado además en actividades formativas dirigidas a mejorar sus competencias en ensayos clínicos, así como en eventos de reconocido valor científico nacional e internacional. Con lo cual se ha elevado la calificación del personal médico.
Una vez registrado el producto, su uso requirió la compra por las instituciones hospitalarias, las que presentaban dificultades con la disponibilidad de presupuesto que fueron identificadas durante la conducción de los subsiguientes ensayos. Por ello se facilitó al Ministerio de Salud Pública (MINSAP) los elementos necesarios para tomar las decisiones pertinentes. De esta forma se garantizó el presupuesto monetario institucional necesario para la adquisición medicamento.
Los ensayos clínicos facilitaron la extensión del ior®-LeukoCIM a instituciones de salud que no lo adquirían anteriormente, en especial en las provincias del oriente del país. Se expandió de manera particular su uso en las indicaciones de profilaxis primaria y secundaria, dado que la mayoría de los investigadores se limitaban a su aplicación en el tratamiento de los episodios de neutropenia. Los resultados permitieron la introducción del ior® LeukoCIM en el Cuadro Básico de Medicamentos y el Formulario Nacional de Medicamentos.20 De esta forma se evidencian cambios en los patrones de manejo de la neutropenia asociada a enfermedades neoplásicas y a pacientes VIH/SIDA.
Los entrenamientos realizados para extender el uso del producto, así como la cantidad de pacientes y episodios tratados permitieron elevar la habilidad de los médicos en la administración del producto, el seguimiento de los pacientes y la identificación de posibles eventos adversos relacionados a dicha administración.
En estos estudios, el 51% de los episodios recibieron el tratamiento de manera ambularia y el 39% en régimen de ingreso. Según el criterio de los especialistas participantes, el uso del ior®-LeukoCIM disminuyó el número de días de hospitalización,
a partir de disminuir la incidencia e intensidad de la neutropenia y el riesgo de infección y fiebre. Lo que se traduce en una disminución del promedio de estadía hospitalaria. El ior® LeukoCIM aporta importantes beneficios a los pacientes, al demostrar ser una alternativa eficaz en la recuperación del CAN en las tres poblaciones estudiadas (pacientes oncohematológicos adultos, pediátricos y pacientes VIH/SIDA). En el caso específico de los ancianos permitió la administración de las dosis completas de los esquemas de QT planificados, lo que antes no resultaba posible. El uso generalizado del producto favorece la utilización de regímenes de QT y/o RT en el tiempo y a las dosis indicadas, y disminuye el riesgo de infecciones asociadas u otras complicaciones, por lo que influye positiva y significativamente en la calidad de vida de estos pacientes.
Discusión
Los G-CSF reducen la incidencia de la neutropenia debida al uso de esquemas de QT altamente mileoablativos. Diferentes estudios sobre la práctica oncológica en otros países revelaron la reducción y demora clínicamente significativa en la administración de las dosis de QT en pacientes con cáncer de mama o linfomas. Nuevas evidencias sustentan que el riesgo de neutropenia febril es mayor durante el primer ciclo de QT, sugieren la subutilización de los G-CSF en oncología y que la profilaxis primaria es la estrategia de tratamiento más factible.16-18
Diversos estudios clínicos reportados en la literatura internacional, demuestran que el uso de G-CSF como el filgrastim, ha permitido la administración de dosis intensificadas de agentes mielosupresivos, y la disminución de la incidencia de infecciones bacterianas y del número de días de hospitalización de los pacientes.¡Error! Marcador no definido.,10 11,
Si bien es cierto que el uso de estos factores reporta importantes beneficios, también resulta muy conocido el elevado costo de los G-CSF en el mercado internacional. Por ejemplo: un tratamiento típico, con una duración de 7 días como promedio con sargramostim (GM-CSF) o filgrastim (G-CSF), tiene un valor aproximado de 800 a 1750 dólares, dependiendo del producto y la dosis usada. 21
Por lo tanto es importante señalar que el costo de estos productos representa un grave problema en muchos países donde: los pacientes se ven limitados cuando no disponen
del financiamiento necesario para adquirir el G-CSF, los médicos reservan su uso para casos extremos en que se pone en peligro la vida del paciente, y es menos frecuente su uso como terapia de soporte en esquemas altamente mieloablativos. Para evitar el uso de los G-CSF, se adoptan medidas alternativas como: la administración de dosis inferiores de QT, el aplazamiento de los ciclos, o el cambio a otra terapia aunque esto repercuta en que la respuesta del paciente puede ser menor.
Antes del registro sanitario definitivo en nuestro país del ior® LeukoCIM, en el año 2004, un limitado número de pacientes podía beneficiarse con el uso de estos factores, dado su alto costo, con la consiguiente influencia en la supervivencia al limitarse la administración de las dosis previstas de los esquemas de tratamiento propuestos o al aplazarse el tiempo establecido para la administración de la terapia citotóxica.
A partir de la obtención del registro sanitario definitivo del ior®-LeukoCIM en Cuba, el país dispone en estos momentos de un G-CSF fruto de la biotecnología cubana, con eficacia y seguridad demostrada.
El costo del ior® LeukoCIM, es de $60. 00 MN el bulbo, y entre $420. 00 y 600.00 MN, para el tratamiento equivalente en tiempo al descrito para los similares comerciales, de 7 a 10 días. Aún cuando la administración del ior®-LeukoCIM eleva el presupuesto de las instituciones hospitalarias, resulta más económico adquirir un ciclo de tratamiento con ior®-LeukoCIM que uno de tratamiento con una cefalosporina, por ejemplo.
El ior®-LeukoCIM permitió cubrir la demanda nacional desde el año 2004, con crecimiento marcado en la medida que aumentó su reconocimiento y demanda por los especialistas. Por ejemplo, hasta el año 2004 se facturaron 11 947 viales mientras que en el 2005 esta cifra ascendió a 18 485 viales. Durante este período se encontraban en ejecución los dos estudios de extensión nacional en pacientes oncohematológicos en las poblaciones pediátrica y adulta. Es de destacar que la compra de cantidades similares de los productos comerciales hubiera representado al país aproximadamente 2 millones de dólares en el 2004 y 4 millones en el 2005.
Conclusiones
Los ensayos clínicos permitieron la extensión a todo el país del uso del ior®-LeukoCIM en las indicaciones de profilaxis primaria, secundaria y tratamiento de neutropenia post-QT y/o RT de pacientes oncohematológicos y pacientes VIH/SIDA, la administración de los esquemas de QT y/o RT en tiempo y a las dosis indicadas. Se destaca la extensión del uso del producto a profilaxis, como elemento que se potenció en especial con los ensayos clínicos. Se demostró la eficacia y seguridad del producto en las indicaciones estudiadas y se logró su registro sanitario definitivo, su incorporación al Cuadro Básico de Medicamentos y al Formulario Nacional de medicamentos. Se garantiza su disponibilidad en la red de hospitales, así como la disponibilidad de presupuesto en dichas instituciones para su adquisición. Además los investigadores clínicos, ganaron en preparación y actualización en temas relacionados con el manejo de pacientes neutropénicos. En el orden económico, se ahorra al país, grandes sumas por concepto de sustitución de importaciones.
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