ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA
SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
EFECTO DE DULOXETINA Y ESCITALOPRAM SOBRE LAS FUNCIONES COGNOSCITIVAS EN SUJETOS CON TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:
DOCTOR EN CIENCIAS
EN INVESTIGACION EN MEDICINA
PRESENTA:
IXCHEL HERRERA GUZMÁN
Director de Tesis: DR. JORGE HERRERA ABARCA Asesor Externo: DR. JOAN GUÀRDIA OLMOS
Marzo de 2008
Agosto de 2007
Este trabajo fue realizado en el Centro Michoacano de Salud Mental de Morelia, Michoacán y en la Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional bajo la Dirección del Dr.
Jorge Herrera Abarca como director de tesis y con la colaboración del Dr. Joan Guàrdia i Olmos como asesor externo.
AGRADECIMIENTOS
Al consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) por la beca recibida durante la realización de esta Tesis y por el apopyo del proyecto Fondos Mixtos Ed. De Michoacán 12307 con el que se financió parcialmente este proyecto
A la Facultad de Psicología y a la Coordinación de la Investigación Científica de la Universidad Michoacana De San Nicolás de Hidalgo por el financiamiento aportado en la realización de esta tesis
A la Clínica de Enfermedades Crónicas y Procedimientos Especiales CECyPE por sus aportaciones financieras a este trabajo y por el apoyo recibido de parte de todo su equipo
Al Centro deSalud Urbano de Morelia “Dr. Juan Manuel González Urueña” y al Centro Michoacano de Salud Mental CEMISAM. Gracias a ambas instituciones y a sus trabajadores por todo el apoyo recibido en la realización de este trabajo
A los pacientes que participaron en este estudio
Al Dr. Jorge E. Herrera Abarca. Gracias por por despertar en mí el deseo de conocer todo lo importante en farmacología
Al Dr. Guillermo Ceballos Reyes. Gracias por su comprensión y disposición Al Dr. Juan Asbún Bojalil. Gracias por tan maravilloso encuentro
Al Dr. Joan Guàrdia i Olmos. Gracias por estar tan cerca de mí aún estando tan lejos
Al Dr. Miguel ángel Villa Rodríguez. Gracias por tan maravillosas veladas
A la Dra. Maribel Peró i Cebollero. Gracias por venir de tan lejos a “corregir bobadas”
Al Dr. Mario Orozco. Gracias por las gestiones realizadaspara conseguir financiamento para este trabajo
A Karina Salud Montoya Perez, Erika Hinojosa Calvo y Pedro Montelongo Pedraza por su ayuda
A mis padres. Gracias por cuidarme tanto
A Esteban. Gracias por ser mi compañero en este difícil camino que es la vida
INDICE
Glosario... 4
Resumen ... 5
Abstract ... 6
1. Introducción... 7
2. Antecedentes ... 9
Capítulo 1. Trastorno Depresivo Mayor... 9
Capítulo 2. Neuropsicología del Trastorno Depresivo Mayor ... 36
Capítulo 3. Modulación Neurofarmacológica de la cognición... 48
3. Planteamiento del Problema ... 52
4. Hipótesis... 55
5. Objetivos ... 55
5.1. Objetivo General ... 55
5.2. Objetivos Particulares ... 55
6. Material y Métodos ... 56
7. Resultados ... 75
8. Discusión... 91
9. Conclusiones... 100
10. Perspectivas... 101
11. Bibliografía ... 103
12. Anexos ... 115
12.1. Anexo No. 1 Tablas del análisis estadístico... 115
12.2. Anexo No 2: Carta de aceptación de un artículo y pruebas de galera..172
GLOSARIO
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro
CANTAB Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery CGI Escala de Impresión Clínica Global
COWA Controlled Oral Word Association
DA Dopamina
DMS Delayed Matching to Sample
DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders FPT Five point test
HAM-D Escala de Hamilton para la Depresión ID/ED Intra-Extra Dimensional Set Shift IMAO Inhibidores de la Monoaminooxidasa
IRN Inhibidores de la Recaptura de Noradrenalina
IRND Inhibidores de la Recaptura de Noradrenalina y Dopamina IRSN Inhibidores de la recaptación de serotonina y de norepinefrina ISRS Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina
MTS Matching to Sample Visual Search
NE Norepinefrina
PAL Paired Asociated Learning PRM Pattern Recognition Memory RAVLT Rey Auditory-Verbal Learning Test RTI Tiempo de Reacción
RVP Rapid Visual Information Processing SOC Stockings of Cambridge
SRM Spatial Recognition Memory
SSP Spatial Span
SWM Spatial Working Memory
TDM Trastorno Depresivo Mayor
5-HT Serotonina
RESUMEN
El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) suele cursar con alteraciones en las funciones cognoscitivas de memoria, atención, funciones ejecutivas y velocidad de procesamiento de la información. Diversos trabajos sugieren que diferentes fármacos antidepresivos pueden mejorar las funciones cognoscitivas de pacientes con TDM. El objetivo del presente trabajo es estudiar el efecto de duloxetina y escitalopram en la mejora del rendimiento en tareas de memoria, atención, funciones ejecutivas y velocidad de procesamiento de la información en pacientes que cursan con TDM. Setenta y tres sujetos que cumplían criterios DSM-IV para el TDM fueron evaluados con la Escala de Depresión de Hamilton y con una batería neuropsicológica. Los participantes fueron medicados con escitalopram (n=36) o duloxetina (n=37) durante 24 semanas. Al final del ensayo, los participantes fueron evaluados, nuevamente, con la misma batería neuropsicológica usada antes del tratamiento. La administración de duloxetina y escitalopram mejoró importantemente las funciones de memoria verbal y visual, memoria de trabajo, atención, funciones ejecutivas (excepto cambio de set), y velocidad de procesamiento de la información. Los resultados encontrados sugieren que duloxetina presenta una clara superioridad respecto al escitalopram para mejorar la memoria en pacientes con TDM. Ambos agentes farmacológicos son igualmente efectivos en mejorar la atención, las funciones ejecutivas y la velocidad de procesamiento de información.
ABSTRACT
Major depressive disorder (MDD) usually courses with alterations in cognitive functions such as memory, attention, executive functions and mental speed processing. Diverse studies suggest that different antidepressant agents may improve cognitive functions in patients with MDD. The aim of the present work is to study the effects of duloxetine and escitalopram to improve the performance on memory, attention, executive functions and mental processing speed tasks in MDD. Seventy three subjects meeting DSM-IV criteria for major depressive disorder were assessed with the Hamilton Depression Rating Scale and a neuropsychological battery. Subjects were medicated with escitalopram (n=36) or duloxetine (n=37) for 24 weeks. At the end of the trial, subjects were assessed again with the same neuropsychological battery used prior to treatment. Duloxetine and escitalopram administration improved importantly the verbal and visual memory, working memory, as well as attention and executive functions, except set shift, and improved mental processing speed. The results also suggest that duloxetine is clearly superior to escitalopram in improving memory of this type of patients. Both agents were equally effective in improving attention, executive functions and mental speed processing.
1. INTRODUCCION
En la actualidad, los Trastornos Psiquiátricos se han convertido en un problema de salud pública mundial, debido a su incremento y a los altos costos que representan para la economía. Según la Organización Mundial de la Salud, en sus reportes del 2004; 450 millones de personas sufren de un trastorno psiquiátrico.
Por otro lado, cuatro de las seis causas principales de los años vividos con discapacidad resultan de trastornos psiquiátricos, donde se incluye el trastorno depresivo mayor.
Para el año 2020, la depresión se proyecta para alcanzar el segundo lugar de la carga global de las enfermedades en ambos sexos y en todas las edades; y actualmente, ocupa el segundo lugar entre la categoría de 15 a 44 años para ambos sexos.
En México, la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica (ENEP) llevada a cabo en el ciclo 2001-2002 reportó que: el 9.1% de los mexicanos alguna vez en su vida ha sufrido trastornos del estado de ánimo, y que el 3.3% ha sufrido un episodio depresivo mayor. Por otro lado, la ENEP colocó a la región centro- oeste (en el cual se incluye al estado de Michoacán), como la zona del país con la prevalencia más alta de cualquier trastorno psiquiátrico.
El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es una enfermedad afectiva crónica que se caracteriza por uno o más episodios, en los cuales al menos durante 2 semanas uno de los síntomas debe ser el estado de ánimo depresivo (cuya manifestación fundamental es la tristeza) o la anhedonia. Se trata de un padecimiento que cada vez es más frecuente dentro de las enfermedades que comúnmente se presentan, y que ha merecido, que instituciones oficiales y privadas dirijan recursos para realizar investigación sobre el impacto social y personal de este padecimiento.
Por esto, el presente trabajo centra su atención en la sintomatología de tipo cognoscitivo que pueden presentar los pacientes que cursan con TDM y posteriormente se analizan las mejoras que se observan después de un tratamiento antidepresivo.
Para lo anterior en el mes de junio de 2005, se puso en marcha el Módulo de Detección de Depresión, mismo que se instaló en el Centro de Salud Urbano y en el Centro Michoacano de Salud Mental de la ciudad de Morelia, gracias a la buena recepción de las autoridades de la Secretaria de Salud Estatal. El módulo de detección de depresión es el mejor ejemplo de colaboración entre instituciones, ya que es operado por la autora del presente trabajo (alumna de la Escuela Superior de Medicina del IPN) y es patrocinado por varias instituciones públicas (Proyecto no. 12037 Fondos Mixtos CONACYT –Gob. del Edo. de Michoacán, Universidad de Barcelona, UMSNH) y privadas (Cecype, S.C; Eli Lilly de México).
Cada órgano institucional ha colaborado, desde su competencia, para la realización de acciones que como ésta, faciliten a los profesionales de la salud la posibilidad de brindar una atención que impacte en una mejor calidad de vida de los pacientes que se ven afectados por esta enfermedad.
2. ANTECEDENTES CAPITULO 1
TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Datos epidemiológicos
¿Por qué resulta tan importante el abordaje de los trastornos del estado de ánimo, especialmente del trastorno depresivo mayor?; un punto clave es posible que lo encontremos precisamente en los datos sobre prevalencia, incidencia, etc., para notar la gran influencia que el deterioro concomitante a esta enfermedad puede estar atacando a nuestra población.
Se han realizado estudios que evalúan el funcionamiento global en la depresión, y se ha observado que, es tan negativa como la de trastornos médicos crónicos, como la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular (Mueller, 1996). En el conocido estudio prospectivo de Iowa 500, el 17% de los pacientes deprimidos no podía trabajar a causa de la depresión y el 22% presentaban síntomas incapacitantes (Mueller, 1996). Por otro lado, se realizó un estudio con 22,462 pacientes ambulatorios de una red sanitaria asistencial y encontró que los pacientes con trastornos depresivos funcionaban peor en casi todas las áreas valoradas, en comparación con los pacientes con diabetes, con enfermedad cardiovascular, con artritis o con una enfermedad pulmonar (Mueller, 1996).
Finalmente se reporta que, la depresión mayor refractaria está asociada a un aumento del riesgo de suicidio, y a una posibilidad del 50% de deterioro laboral y a un 65% de riesgo de malestar interpersonal continuado (Fava, 1996).
La depresión se integra en el conglomerado de trastornos mentales que cada día cobran mayor importancia y se estima que en el 2020 será la segunda causa de
años de vida saludable perdidos a escala mundial y la primera en países desarrollados (WHO, 2001).
Continuando con datos a nivel mundial, se calcula que más del 20% de la población mundial padecerá algún trastorno afectivo que requiera tratamiento médico, en algún momento de su vida. El Informe Mundial sobre la Salud de 2001 (WHO, 2001), refiere que la prevalencia puntual de depresión en el mundo en los hombres es de 1.9% y de 3.2% en las mujeres; la prevalencia para un periodo de 12 meses es de 5.8% y 9.5%, respectivamente.
Otro dato que nos arroja el Informe Mundial sobre la Salud de 2001 (WHO, 2001), se refiere a la incidencia de la depresión, la cual se sitúa en torno al 5% de la población. Actualmente, en Estados Unidos hasta 15 millones de individuos padecen depresión. Pero sólo alrededor de una tercera parte de los individuos con depresión están en tratamiento.
Frenk (1999) ha estimado que, en México, los trastornos neuropsiquiátricos ocupan el quinto lugar como carga de enfermedad al considerar indicadores de muerte prematura y días vividos con discapacidad. Cuatro de las diez enfermedades más discapacitantes, son neuropsiquiátricas (esquizofrenia, depresión, obsesión-compulsión y alcoholismo). Otro estudios realizados en el D.F. muestran que el 9% de la población adulta entre 18 y 65 años, presenta trastornos afectivos, 7.8% corresponden a episodios de depresión mayor, con una tasa de 2.5 mujeres por cada varón. Igualmente, en el D.F. Caraveo (1999) documentó que tan solo 20% de las personas con un trastorno de depresión mayor buscaban algún tipo de atención especializada.
En México, en el 2002, se realizó la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica (resultados, 2003), en ella se encuestaron 38,700 hogares, en los cuales se realizó la entrevista a un informante con edades comprendidas entre los 18 a 65 años de edad; la muestra fue población urbana únicamente; de dónde se
desprenden los siguientes datos:
Alrededor de 6 de cada 20 mexicanos presentaron trastornos psiquiátricos alguna vez en la vida, 3 de cada 20 en los últimos 12 meses y 1 de cada 20 en los últimos 30 días. Por tipo de trastornos, los más frecuentes fueron los trastornos de ansiedad (14.3% alguna vez), seguidos por los trastornos de uso de sustancias (9.2%) y los trastornos afectivos (9.1%). En los últimos 12 meses, los trastornos más comunes son los de ansiedad, seguidos por los afectivos y en seguida por los de uso de sustancias, y este orden se mantiene en los últimos 30 días.
Se observa que los trastornos de ansiedad se reportaron con edades de inicio más tempranas, seguidos por los trastornos afectivos y posteriormente se reportaron los trastornos por uso de sustancias. El trastorno depresivo mayor presenta un primer auge alrededor de los 17 años, otro segundo pico alrededor de los 32 años y un pico final se presenta a los 65 años de edad.
En cuanto al análisis por regiones, tenemos que; la prevalencia de cualquier trastorno “alguna vez en la vida”, se observa que la región centro-oeste (incluye los estados de: Aguascalientes, Jalisco, Colima, Guanajuato y Michoacán) es la que presenta la prevalencia más elevada (36.7% contra 28.6% que fue la prevalencia de cualquier trastorno para todo el país). Y específicamente para los trastornos afectivos, dicha región presenta una prevalencia de 10.2%. De igual manera para el periodo de los últimos 30 días, la región centro-oeste muestra la prevalencia más elevada de trastornos afectivos (2.5%).
Finalmente, tenemos que la prevalencia de depresión en adultos, en México, en el 2002 (última información generada en el tema) fue de 4.5%. Lo que lleva a considerar la importancia del diagnóstico oportuno y del tratamiento eficaz de dicho trastorno., especialmente, y como se ha visto, en la zona geográfica en la que se llevó a cabo el presente estudio (Morelia, Mich.), y que es la parte de nuestro país que presenta una prevalencia mayor de los trastornos del estado de
ánimo. Pasaremos ahora a definir el trastorno depresivo mayor que se considera el más representativo de los trastornos del estado de ánimo, por su sintomatología y prevalencia.
Definición y conceptos clave
Los trastornos del estado de ánimo pueden ser relativamente aparentes o adoptar formas complejas difíciles de tratar; nosotros abordaremos el más común, en cuanto a forma de presentación, de los trastornos, pero no por ello más sencillo de diagnosticar, especialmente cuando muchos de sus síntomas se comparten con una gran variedad de otras enfermedades médicas y que pueden estar enmascarando un trastorno depresivo mayor.
El término afecto, con el que se solía identificar a los trastornos del estado de ánimo, suele hacer referencia a la manifestación externa y cambiante del tono emocional de una persona, mientras que estado de ánimo significa una orientación emocional más duradera que influye en la psicología de la persona (American Psychiatrc Association, 2000). Sin embargo, el cambio de nomenclatura de trastornos afectivos en el DSM-III a trastornos del estado de ánimo en el DSM-IV no significa una reconceptualización de lo que implican principalmente estos trastornos (disregulación del estado de ánimo o disregulación afectiva); los dos términos suelen emplearse de manera indistinta en el DSM-IV, nombre con el que se identifica al Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales de la American Psychiatric Association.
El primer paso para la clasificación de los trastornos del estado de ánimo se refiere a la diferenciación entre las categorías unipolar y bipolar (Leonhard, 1987).
La depresión y la manía se consideran con frecuencia los extremos opuestos del espectro afectivo o del estado de ánimo. Clásicamente, la manía y la depresión son “polos” separados, lo que genera las expresiones de depresión unipolar, en la
que los pacientes sólo experimentan el polo bajo o depresivo, y el trastorno bipolar, en el que los pacientes experimentan, en diferentes momentos, o bien el polo alto (maníaco), o bien el polo bajo (depresivo). Los trastornos unipolares, y que son los que nos ocupan en este momento, como ya se ha mencionado, están caracterizados por síntomas depresivos en ausencia de una historia de estado de ánimo patológicamente elevado.
Para la categoría unipolar, el DSM-IV distingue entre episodios y trastornos del estado de ánimo (Fava, 1996; First, 1996). Un episodio es un período que dura al menos 2 semanas, durante las cuales hay suficientes síntomas que cumplen criterios completos para el trastorno, pero el trastorno depresivo mayor hace referencia a uno o más episodios de depresión mayor en ausencia de manía o hipomanía (depresión unipolar).
Aunque el trastorno depresivo mayor puede darse en un episodio único, la recurrencia constituye la regla y no la excepción. Después de un único episodio depresivo mayor, el riesgo de presentar un segundo episodio es de aproximadamente el 50%; después del tercer episodio, el riesgo de un cuarto es aproximadamente del 90% (Thase, 1990). Cada nuevo episodio tiende a presentarse más pronto y de manera más brusca, y los nuevos episodios suelen incluir los mismos síntomas que los anteriores, junto con síntomas nuevos y más graves. Para conocer, detalladamente, los síntomas del Trastorno depresivo mayor hemos optado por seguir los criterios diagnósticos del DSM-IV, los cuáles se describen a continuación.
Criterios diagnósticos DSM-IV
Los criterios diagnósticos para los trastornos afectivos están en constante evolución, estableciéndose las nosologías actuales a partir del ya anteriormente mencionado: DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª
edición) (APA, 2000) en Estados Unidos y del ICD-10 (International Classification of Diseases, 10ª edición) en otros países.
Es necesario reconocer que los trastornos afectivos son, en realidad, síndromes;
es decir, son grupos de síntomas, de los que sólo la tristeza es una anomalía del estado de ánimo. Frecuentemente, el estado de ánimo en un episodio depresivo mayor es descrito por el sujeto como deprimido, triste, desesperanzado, desanimado. En algunos casos, la tristeza puede ser negada al principio, pero más tarde puede ser suscitada por la entrevista. Algunos pacientes ponen énfasis en las quejas somáticas (dolores físicos) en lugar de referir sentimientos de tristeza.
Otro de los síntomas claves, además de la tristeza, es la anhedonia que hace referencia a una pérdida de intereses y de capacidad para el placer en mayor o menor medida. Los pacientes pueden referir el sentimiento de estar menos interesados en sus aficiones, de que han perdido el interés o de haber dejado de disfrutar con actividades que antes consideraban placenteras.
Los pacientes con un episodio depresivo mayor se presentan a menudo con llanto, irritabilidad, tristeza, rumiaciones obsesivas, ansiedad, fobias, preocupación excesiva por la salud física y quejas de dolor, e ideación suicida en algunos casos (aproximadamente el 15%), pérdida de peso, insomnio, agitación o enlentecimiento, fatiga, sentimientos de inutilidad, y quejas de disminución de la capacidad para pensar o concentrarse.
Como podemos observar, incluso en el DSM-IV, los síntomas cognitivos de la depresión se mencionan muy superficialmente, de ahí nuestro interés por el conocimiento más profundo de estas alteraciones.
A continuación se presenta una tabla con los criterios diagnósticos DSM-IV para el Trastorno Depresivo Mayor.
Un punto muy importante cuando se está estudiando el trastorno depresivo mayor es conocer y saber reconocer los síntomas asociados de posibles trastornos que cohabitan con nuestro objeto de estudio y que por la presentación de los mismos podrían hacernos dudar del diagnóstico, ya que frecuentemente los trastornos del estado de ánimo son comórbidos con otros trastornos psiquiátricos y médicos (Weissman, 1996), sobre todo con los trastornos de ansiedad, los relacionados con sustancias, los trastornos de la conducta alimentaria, los somatomorfos, los
trastornos de la personalidad y las enfermedades médicas crónicas (Howland, 1993; Marin, 1993; Conte, 1992; Perry, 1985). El 60% de los pacientes con trastornos del estado de ánimo tratados en el ámbito sanitario presentan un diagnóstico psiquiátrico comórbido, al igual que el 30% de los pacientes con un trastorno afectivo tratados en consultorios médicos. La ansiedad es un síntoma prominente en el 70% de los pacientes deprimidos en régimen ambulatorio (Rosenbaum, 1995). Un estudio comunitario encontró que el 32% de los pacientes deprimidos presentaban fobias, el 31% crisis de angustia y el 11% obsesiones o compulsiones (Glass, 1989). Se ha referido fobia social en más del 40% de los pacientes con trastorno depresivo mayor (Bruder, 1997).
Por otro lado, se estima que el 80% de los pacientes psiquiátricos presentan enfermedades médicas comórbidas. Es debido a estos porcentajes, tan elevados, de comorbilidad que resulta indispensable un amplio conocimiento sobre el curso natural de la enfermedad, para establecer una seguridad en el diagnóstico.
Curso del Trastorno Depresivo Mayor
Los síntomas de un episodio depresivo mayor suelen desarrollarse a lo largo de días o semanas. Es habitual que un episodio depresivo mayor no tratado dure 4 meses o más, independientemente de la edad de inicio.
La edad media de inicio del trastorno depresivo mayor es de 24.8 a 34.8 (Weissman, 1996). Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan una depresión crónica o intermitente leve, mejor conocida como distímia, antes de desarrollar un episodio depresivo mayor (Keller, 1996).
Es de notar que existen distintas formas evolutivas que pueden seguir los trastornos del estado de ánimo unipolares. En general, el 75-95% de los pacientes con un episodio depresivo mayor presentarán al menos un episodio más durante su vida. Como promedio, los episodios depresivos mayores recurren cada 5 años.
Alrededor del 15% de los pacientes unipolares presentan únicamente un episodio
de depresión mayor, mientras que entre el 13 y el 54% (media, 27%) presenta como mínimo tres episodios (Mueller, 1996). El número promedio de episodios de depresión unipolar a lo largo de la vida es de cuatro (Mueller, 1996). Con base en los datos anteriores podemos hacer notar que el número de episodios previos es predictor de las probabilidades de presentar un episodio depresivo mayor posterior.
Aproximadamente el 12% de los pacientes con una depresión mayor aguda no se recuperan después de 5 años de enfermedad; el 7% no se recupera al cabo de 10 años (Keller, 1996; Mueller, 1996). Los estudios de seguimiento prospectivo de entre 2 y 20 años de duración, tras un episodio depresivo mayor, sugieren que entre el 5-27% de los pacientes (media, 17%) con un trastorno depresivo mayor siguen crónicamente enfermos (Fava, 1996; Keller, 1984; Muller, 1996; Piccinelli, 1994; Winokur, 1973). La gravedad del episodio depresivo mayor inicial parece ser predictora de la persistencia del trastorno.
Se ha observado que numerosos factores aumentan el riesgo de recaídas y recidivas de la depresión unipolar. Uno de los factores más importantes es el tratamiento inadecuado. Debido a que los síntomas depresivos residuales aumentan cuatro veces el riesgo de recaídas, es necesario que el tratamiento de cualquier episodio depresivo sea lo más completo posible. La discontinuación de un tratamiento eficaz a menudo provoca recaídas, sobre todo si los fármacos se retiran de forma brusca (Stahl, 2002).
La evolución natural de la depresión indica que se trata de una enfermedad que dura toda la vida, en la que es probable que se presenten recaídas en el plazo de unos meses después de un episodio dado, especialmente si no se ha tratado, o no se ha tratado lo suficiente, o si la administración de antidepresivos se ha interrumpido, y con propensión a múltiples recurrencias posiblemente evitables mediante un tratamiento a largo plazo con antidepresivos. Este punto que se
acaba de mencionar resulta de gran importancia, especialmente porque recordemos que el trastorno depresivo mayor conlleva diversos síntomas, los cuales llevan cada uno un “ritmo” terapéutico, por decirlo de alguna manera, y que nos lleva a la explicación siguiente sobre las dimensiones del trastorno, a las cuáles se debe atender de manera integral.
Dimensiones sintomáticas del Trastorno Depresivo Mayor:
Dentro de los síntomas en los que se debe poner especial interés, a la hora de diagnosticar el trastorno depresivo mayor, tenemos a todos aquellos que hacen referencia al estado físico del paciente, ya que cerca del 50% de los episodios depresivos mayores no se detectan porque el estado de ánimo depresivo es menos evidente que otros síntomas del trastorno. Y es que, además, no debemos olvidar que algunos pacientes pueden presentar alexitimia, o incapacidad para expresar los sentimientos con palabras, y por lo mismo, pueden centrar su atención en los síntomas considerados más físicos, por parte de los pacientes, de la depresión, como el insomnio, la disminución de la energía y los problemas de concentración.
Presentaremos, a continuación, los diferentes síntomas agrupados por dimensiones del trastorno (Hales, 2001).
1.- Síntomas vegetativos: se refieren a las alteraciones que presenta el paciente en cuanto a su apetito (aumento o disminución) y por consecuencia aumento o disminución del peso, alteración del sueño (insomnio o hipersomnia), fatiga o falta de energía y disminución de la actividad y del deseo sexual.
2.- Síntomas cognoscitivos: se refieren a las alteraciones en el grado de atención, capacidad de concentración, déficit en la memoria, distorsiones negativas en el contenido del pensamiento, mismas que se traducen en autodepreciación, culpa y
baja autoestima.
3.- Síntomas en el control de impulsos: una alteración en ésta función puede traer como consecuencia que el paciente deprimido cometa suicidio u homicidio.
4.- Síntomas conductuales: hacen referencia a la inhibición, apatía, indiferencia, disminución en la capacidad para experimentar placer, y a la fatigabilidad, retardo psicomotor o enlentecimiento generalizado que presenta el paciente con depresión.
5.- Síntomas somáticos: se refieren a las quejas continuas que presentan los pacientes sobre la presencia de dolores de cabeza y espalda, naúseas, estreñimiento, dolores del estómago, tensión muscular y visión borrosa.
6.- Síntomas interpersonales: deterioro de las relaciones con los demás, disminución del interés por las personas o el rechazo de éstas hasta llegar al aislamiento.
7.- Síntomas afectivos: el paciente presentan características anímicas como tristeza, decaimiento, inutilidad, desesperanza, infelicidad, pesadumbre o abatimiento, sensación de vacío o nerviosismo.
8.- Síntomas ansiosos: irritabilidad, intolerancia a la frustración, preocupación subjetiva, temores.
Una vez que se conocen los síntomas del trastorno que nos encontramos describiendo, también resulta de vital importancia el conocimiento de los factores que posiblemente han “disparado” la presentación de dicho trastorno, abordaremos los factores de riesgo poniendo especial interés en la explicación de las bases biológicas, que se consideran indispensables para la expresión del
trastorno depresivo mayor.
Factores de riesgo en el Trastorno Depresivo Mayor:
Por lo anteriormente explicado, la evaluación de los factores de riesgo para la depresión es indispensable en todos los pacientes con trastornos del estado de ánimo (Buzan, 1992).
Factores de riesgo para la depresión mayor
Factores de Riesgo Asociación
Género Es 2 veces más probable en las mujeres
Edad El pico en la edad de comienza está entre 20 y 40 años
Historia familiar El riesgo es de 1.5 a 3 veces mayor si hay historia positiva
Estatus marital En las personas separadas y divorciadas las tasas son más altas
En los hombres casados las tasas son más bajas que en los solteros
En mujeres casadas las tasas son más altas que en las solteras
Posparto El riesgo aumenta en los 6 meses siguientes al parto Acontecimiento vitales
negativos
Asociación posible
Muerte temprana de los padres
Asociación posible
Aunados a los factores de riesgo de tipo sociodemográfico y ambiental existen los
factores biológicos ligados a alteraciones de la neurotransmisión sináptica. A continuación se comentan varios conceptos generales acerca de cómo se cree que los trastornos psiquiátricos están asociados a modificaciones en la neurotransmisión sináptica.
Una formulación moderna de los trastornos psiquiátricos implica la integración de al menos cuatro elementos clave (Stahl, 2002):
1. Vulnerabilidad genética a la expresión de la enfermedad
2. Estresores procedentes de acontecimientos vitales que le ocurren al individuo
3. La personalidad del individuo, su capacidad de afrontamiento y el apoyo social que los demás le prestan
4. Otras influencias ambientales que inciden sobre el individuo y su genoma, y que incluyen virus, toxinas y enfermedades diversas
Una teoría que trata de explicar la combinación de vulnerabilidad genética y factores ambientales como base de numerosos trastornos psiquiátricos es la denominada hipótesis de los “dos impactos“. Es decir: para que un trastorno psiquiátrico se manifieste abiertamente, no sólo se tiene que sufrir el primer
“impacto”, es decir la vulnerabilidad genética crítica, sino que también se debe recibir un segundo “impacto” ambiental de algún tipo. Así, las personas que sólo sufren un impacto no desarrollaran el trastorno psiquiátrico, aun teniendo una configuración genética idéntica a las que sí lo desarrollan. Lo que distingue a aquellos que finalmente desarrollan una enfermedad de quienes no lo hacen es el hecho de que el individuo con riesgo y vulnerable a la enfermedad (genes vulnerables a un trastorno psiquiátrico) se vean también expuestos al segundo impacto preciso necesario para provocar que los genes anormales fabriquen sus productos génicos anormales y, por lo tanto, causen la enfermedad.
No debemos olvidar que algunos trastornos tienen una predisposición relativamente alta a manifestarse en un individuo vulnerable, mientras que otros tienen una predisposición relativamente baja, por lo que es posible que sólo haga falta estresores relativamente pequeños o usuales para que se active el conjunto de genes vulnerables del trastorno psiquiátrico de que se trate. Sin embargo, incluso en aquellos sujetos con un ADN aparentemente “normal”, sin ninguna predisposición conocida a ningún trastorno psiquiátrico concreto, pueden descompensarse ante estresores fuertes y abrumadores, ocasionándose un colapso del funcionamiento celular a través de un colapso del ADN “normal”, produciéndose un trastorno psiquiátrico, tal es el caso del desarrollo del trastorno de estrés postraumático.
Por otro lado, y siguiendo acordes a la teoría de los dos impactos, resulta que la pérdida es uno de los acontecimientos vitales que se ha relacionado de manera más fiable con la depresión. En estudios con primates, la separación de un compañero acaba, de manera fiable, en una conducta depresiva con cambios fisiológicos similares a la depresión humana; la depresión por separación puede prevenirse a resolverse con antidepresivos (Kaufman, 1967; Suomi, 1978).
El tipo de investigación que se ha desarrollado en el presente estudio, atiende a las bases biológicas de la depresión, es decir centra su atención en el “primer impacto”; y debido a esto desarrollaremos más ampliamente las hipótesis etiológicas biológicas del trastorno depresivo mayor.
Hipótesis etiológicas (biológicas):
Pese al avance que han supuesto el DSM-IV y otros criterios diagnósticos (CIE- 10), en la definición de los trastornos del estado de ánimo, la fenomenología y la comorbilidad siguen siendo muy diversas, lo que complica los estudios sobre la etiología. Al interpretar los estudios sobre los factores etiológicos de los trastornos
del estado de ánimo, es importante tener en cuenta que probablemente no existe una única causa. Diversos factores interaccionan con influencias de la experiencia y con otros factores del entorno para provocar la enfermedad. Teniendo en cuenta estas limitaciones, se plantean un conjunto de áreas de investigación y, posteriormente, se trata de integrar el estado actual de conocimientos sobre las causas de los trastornos del estado de ánimo.
Presentaremos las hipótesis etiológicas que atienden a las bases biológicas de la depresión, y podremos observar como lejos de ser excluyentes entre sí, resulta que en realidad son complementarias (Stahl, 2002);
Hipótesis monoaminérgica:
La primera gran teoría sobre la etiología biológica de la depresión postulaba la hipótesis de que la depresión era debida a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos, principalmente norepinefrina (NE) y serotonina (5-HT). La evidencia en la que se apoyaba era que los antidepresivos conocidos en esa época de los años sesentas (los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO) tenían acciones farmacológicas que potenciaban a dichos neurotransmisores. Así, la idea era que la cantidad “normal” de neurotransmisor monoaminérgico se veía de algún modo disminuida, quizá por un proceso patológico desconocido, por estrés o por fármacos, lo que conducía a los síntomas de la depresión. Esta hipótesis ha resultado sumamente valiosa para centrar la atención en los tres sistemas neurotransmisores monoaminérgicos: norepinefrina, dopamina y serotonina.
Como se acaba de hacer mención, en el cerebro, los principales neurotransmisores monoaminérgicos son las catecolaminas: norepinefrina (NE, denominada también noradrenalina) y dopamina (DA), y la indolamina: serotonina (5HT). Según diversos estudios, en los que se apoyaría la hipótesis monoanimérgica de la depresión existen síntomas bien definidos según la
deficiencia del neurotransmisor que se trate y lo que podría dar lugar a los siguientes síndromes:
1.- Síndrome de deficiencia de norepinefrina:
• Debilitamiento de la atención
• Problemas de concentración
• Deficiencias de la memoria de trabajo
• Lentitud en el procesamiento de la información
• Estado de ánimo deprimido
• Retraso psicomotor
• Fatiga
2.- Síndrome de deficiencia de serotonina (Meltzer, 1987):
• Estado de ánimo deprimido
• Ansiedad
• Pánico
• Fobia
• Obsesiones y compulsiones
• Ansia de comer, bulimia
La siguiente teoría etiológica de la depresión y que complementa perfectamente a la monoaminérgica es la,
Hipótesis de los receptores de neurotransmisores:
Según esta teoría, existe una anomalía en los receptores para los neurotransmisores monoaminérgicos que conduce a la depresión. Tal alteración en los receptores puede estar causada por un agotamiento de los neurotransmisores monoaminérgicos. Dicho agotamiento causa una regulación compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de los neurotransmisores.
Sin olvidar las dos hipótesis que se acaban de mencionar aparece la Hipótesis de la expresión génica, la cual terminaría de completar todo el proceso biológico del trastorno depresivo y que retoma el aspecto del “primer impacto” que se debe presentar para que un paciente desarrollo un trastorno psiquiátrico. Ésta hipótesis postula que la depresión puede ser un déficit seudomonoaminérgico debido a una deficiencia en la transducción de la señal del neurotransmisor monoaminérgico a su neurona postsináptica en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y de receptor., es decir existe una deficiencia en los eventos moleculares que se derivan de la ocupación del receptor y el neurotransmisor. Así, los sistemas de segundo mensajero que llevan a la formación de los factores de transcripción intracelular que controlan la regulación génica podrían constituir el sitio del funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminérgicos. Dando pie a pensar en una potencial base molecular de los trastornos afectivos.
Un mecanismo que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la transducción de la señal de los receptores monoaminérgicos es el gen específico del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero en condiciones de estrés el gen del BDNF es reprimido, lo que lleva a la atrofia y a la posible apoptosis de las neuronas vulnerables del hipocampo cuando se interrumpe el suministro de BDNF. Esta a su vez, lleva a la depresión y a las consecuencias de los episodios depresivos repetidos, a saber, que cada vez hay más episodios y menor respuesta al tratamiento. Esto da pie a una hipótesis molecular y celular de la depresión coherente con un mecanismo distal al receptor de neurotransmisores y que implica una anormalidad en la expresión génica. Así, la vulnerabilidad inducida por estrés disminuye la expresión de los genes que fabrican factores neurotróficos como el BDNF, fundamentales para la supervivencia y la función de neuronas clave.
El proceso que acabamos de hacer mención es en el cual nos hemos basado,
fundamentalmente, para la realización del diseño experimental y que se desarrolla en los capítulos que abordan material y métodos., sin embargo, y para hacer más complejo aún el abordaje del trastorno depresivo existen más hipótesis sobre su etiología, no olvidemos la Hipótesis neuroquininérgica y las explicaciones relacionadas con la hiperactividad mantenida del eje hipotálamo-hipofisiario- adrenal y sobre todo una hiperproducción de cortisol.
Tratamiento farmacológico del TDM:
El tratamiento de elección para el trastorno depresivo mayor son los antidepresivos. Todos los antidepresivos eficaces tienen interacciones inmediatas identificables con uno o más receptores o enzimas relacionados con los neurotransmisores monoaminérgicos. Estas acciones inmediatas proporcionan el fundamento farmacológico de la actual clasificación de los diferentes antidepresivos (Reid, 2001).
Según este esquema de clasificación, existen al menos 8 mecanismos de acción farmacológicos distintos y más de dos docenas de antidepresivos:
• La mayoría de los antidepresivos bloquean la recaptación de monoaminas
• Algunos bloquean los receptores alfa 2
• Otros bloquean el enzima monoaminooxidasa
• Algunos tienen acciones directas sólo en un sistema neurotransmisor monoaminérgico
• Otros tienen acciones directas en más de un sistema neurotransmisor monoaminérgico.
Las acciones farmacológicas inmediatas de todos los antidepresivos tienen el efecto de aumentar los niveles de neurotransmisores monoaminérgicos.
Presentaremos ahora una breve descripción de los diferentes mecanismos de acción de los antidepresivos (Schatzberg, 2006).
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces descubiertos eran inhibidores inmediatos del enzima monoaminooxidasa. Aunque mejor conocidos como potentes antidepresivos, los inhibidores de la MAO (IMAO) son también agentes terapéuticos para algunos trastornos de ansiedad, como el trastorno de angustia y la fobia social. La forma A metaboliza los neurotransmisores monoaminérgicos más estrechamente asociados a la depresión (5HT y NE). Ejem: moclobemida
Tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos fueron llamados así porque su estructura química orgánica contiene tres anillos. Se descubrió que los tricíclicos bloqueaban las bombas de recaptación tanto de la 5HT como de la NE, y, en menor medida, de la dopamina. Además esencialmente todos los antidepresivos tricíclicos tienen al menos otras tras acciones: el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, el bloqueo de los receptores de histamina H1 y el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1, lo que explicaría los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos. Los antidepresivos tricíclicos no son meramente antidepresivos, puesto que algunos de ellos tienen efectos anti-trastorno obsesivo compulsivo y otros tienen efectos antipánico. Ejem: imipramina.
Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina (ISRS):
Los ISRS son los siguientes: fluoxetina, sertalina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram, aunque cada uno de estos ISRS pertenece a una familia químicamente distinta, todos ellos tienen una importante características farmacológica en común, su potente y selectiva inhibición de la recaptación de serotonina, más fuerte que sus acciones en la recaptación de norepinefrina o en los receptores alfa 1, de histamina H1 o colinérgicos muscarínicos, y su
prácticamente nula capacidad para bloquear los canales de sodio, aun en caso de sobredosis.
Aunque clásicamente se ha hecho hincapié en la acción de los ISRS en el terminal axónico presináptico, las investigaciones más recientes han determinado que los eventos que ocurren en el extremo somatodendrítico de la neurona serotoninérgica (cerca del cuerpo celular) pueden ser más importantes para explicar sus acciones terapéuticas.
El perfil antidepresivo de los ISRS se describe a continuación:
• La dosis inicial suele ser la misma que la de mantenimiento.
• El inicio de la respuesta suele producirse entre 3 y 8 semanas después.
• La respuesta es frecuentemente la remisión completa de los síntomas.
• Los síntomas específicos no empeoran una vez iniciado el tratamiento.
Inhibidores de la Recaptura de Noradrenalina (IRN):
La reboxetina es el único fármaco con estas propiedades y proporciona una inhibición noradrenérgica selectiva mayor que la inhibición de la recaptación de serotonina, pero sin las propiedades indeseables de los antidepresivos tricíclicos.
El perfil terapéutico potencial de la reboxetina se describe a continuación:
• Depresión
• Fatiga
• Apatía
• Retraso psicomotor
• Déficit de atención y deterioro de la concentración
• Trastornos caracterizados por lentitud cognitiva, especialmente deficiencias en la memoria de trabajo y en la velocidad de procesamiento de la información.
Inhibidores de la Recaptura de Noradrenalina y Dopamina (IRND):
El bupropión es el agente prototípico del grupo de inhibidores de la recaptura de
noradrenalina y de dopamina. El bupropión en sí tiene débiles propiedades de recaptación de la dopamina, y más débiles todavía para la norepinefrina. El bupropión es metabolizado a un metabolito activo, que no sólo es un bloqueador de la recaptación de norepinefrina más potente que el mismo bupropión, sino que además, se concentra en el cerebro. En algunos aspectos, por tanto, el bupropión es más un profármaco (es decir, un precursor) que un fármaco en sí mismo. Esto es, da lugar al fármaco real, es decir, su metabolito activo hidroxilado, y es este metabolito el auténtico mediador de la eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la recaptación de norepinefrina y dopamina.
Inhibidores duales de la recaptación de serotonina y de norepinefrina (IRSN):
Este mecanismo es lo que constituye la característica única de la venlafaxina y de la duloxetina, y es que comparte las propiedades inhibidoras de la recaptación de NE y de 5HT y, en menor medida, de la dopamina, pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores alfa 1, de los receptores colinérgicos o de los receptores de histamina. Así, los IRSN no sólo son agentes de acción dual, sino que también son selectivos para dicha acción. La venlafaxina en función de la dosis, tiene distintos grados de inhibición de la recaptación de 5HT (más potente y, por tanto, presente en dosis bajas), de la recaptación de NE (de potencia moderada y, por tanto, presente en dosis altas) y de la recaptación de DA (menos potente y, por tanto, presente sólo en las dosis más elevadas).
Actualmente la investigación ha llevado al desarrollo de fármacos que exhiben una
“polifarmacia intramolecular”, como los IRSN duales. Teóricamente, la adición del bloqueo de la recaptación de NE y, en menor medida de DA, al boqueo de la recaptación de 5HT podría producir la sinergia farmacológica entre estos sistemas de neurotransmisores y, en consecuencia, aumentar su eficacia.
La base molecular de esta sinergia se puede manifestar en el nivel de la expresión génica. Así, la estimulación del receptor beta-adrenérgico por la NE se traduce en la expresión génica. Sin embargo, en presencia de una estimulación simultánea
del receptor de 5HT2A por la serotonina, la expresión génica se ve amplificada sinérgicamente. Otro indicio de que el mecanismo dual puede producir una mayor eficacia es el descubrimiento que en el caso de la venlafaxina parece tener una eficacia mayor a medida que aumenta la dosis, mientras que en otros antidepresivos apenas parece haber diferencia en su eficacia a dosis más elevadas.
Acciones duales serotoninérgicas y noradrenérgicas a través del antagonismo alfa 2:
Otra manera de elevar los niveles tanto de serotonina como de noradrenalina es bloquear los receptores alfa 2. Si se administra un antagonista alfa 2, la noradrenalina ya no puede interrumpir su propia liberación, y, en consecuencia, las neuronas noradrenérgicas son desinhibidas. Del mismo modo, los antagonistas alfa 2 no permiten que la noradrenalina interrumpa la liberación de serotonina. En consecuencia, las neuronas serotoninérgicas resultas desinhibidas, y por tanto, se incrementa la liberación de serotonina.
Un segundo mecanismo para incrementar la liberación de serotonina tras la administración de un antagonista alfa 2 puede ser que las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus inervan los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico. Este estímulo noradrenérgico aumenta la liberación de serotonina a través del receptor alfa 1 postsináptico. Así, cuando la noradrenalina resulta desinhibida en la vía noradrenérgica hacia el rafe, la liberación de noradrenalina se incrementará y estimulará los receptores alfa 1, provocando así la liberación de más serotonina. Ejem; mirtazapina
Fármacos de acción dual: antagonistas de la serotonina-2 e inhibidores de la recaptación de serotonina:
Este mecanismo de acción se refiere a la capacidad de bloquear tanto los receptores de serotonina 2A como la recaptación de serotonina, son los llamados fenilpiperacinas, que son más selectivos que los tricíclicos y cuya acción
farmacológica más potente es la de bloquear los receptores de serotonina 2A, son la nefazodona y trazodona. Ambos bloquean también la recaptación de serotonina, aunque de manera menos potente.
Otros antidepresivos en fase de desarrollo:
• Moduladores monoaminérgicos: agonistas beta, sistemas de segundo mensajero, agonistas, agonistas parciales y antagonistas 5HT1A, inhibición de la recaptación de serotonina y dopamina, antagonistas 5HT1D.
• Antagonistas neuroquininérgicos.
En lo que se refiere al abordaje farmacológico, se emplean 3 términos para describir la mejora de un paciente después del tratamiento con un antidepresivo:
respuesta, remisión y recuperación (Hales, 2001):
Respuesta significa que el paciente deprimido ha experimentado al menos un 50%
de reducción en los síntomas evaluados mediante una escala psiquiátrica estándar como la escala de depresión de Hamilton. La respuesta parcial es un 25.50% de mejoría y la no respuesta un mejoría inferior al 25%.
Remisión se utiliza cuando prácticamente todos los síntomas han desaparecido, y no sólo el 50% de ellos. Si esto dura de 6 a 12 meses, se considera que la remisión es ya Recuperación. Una recidiva es la reaparición de los síntomas durante el período de remisión e implica una continuación del primer episodio. La recurrencia es la reaparición tardía de los síntomas (durante la recuperación), e implica el desarrollo de un nuevo episodio.
También se utilizan dos términos que describen el empeoramiento en un paciente con depresión: recaída y recurrencia. Si un paciente empeora antes de que se dé una remisión completa, o antes de que la remisión se haya convertido en recuperación, se habla de recaída. Sin embargo, si un paciente empeora unos meses después de la recuperación completa, se habla de recurrencia.
Prácticamente, casi todos los antidepresivos conocidos tienen la misma tasa de respuesta; el 67% de pacientes deprimidos responden a una medicación determinada y el 33% no responden, en los ensayos clínicos y por otro lado, se observa que en ensayos donde se usa placebo el porcentaje de respuesta a éste se encuentra entre el 20 al 40% (Kelsey, 2001; Burke, 1995).
Los datos muestran cada vez más que, el porcentaje de pacientes que experimentan remisión es superior para los antidepresivos o combinaciones de antidepresivos que actúan sinérgicamente tanto sobre la serotonina como sobre la norepinefrina que para aquellos que actúan únicamente sobre la serotonina (Schatzberg, 2006).
Fundamentalmente, el objetivo final de muchos ensayos es la respuesta (es decir, un 50% de mejoría) en lugar de la remisión, que se da en el 10-20% menos de pacientes (Burke, 1995). Los estudios que son aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), requieren una duración de sólo 4-6 semanas y no proporcionan información acerca de la eficacia a largo plazo.
Un punto importante en el tratamiento antidepresivo es el que se refiere a la terapia de mantenimiento; la cual suele recomendar continuar con la administración del antidepresivo durante 6-9 meses después de un único episodio de depresión mayor unipolar (Consensus Development Panel, 1985). Tras la mejoría de la depresión con farmacoterapia, la posibilidad de una recaída y de recidiva aumenta cinco veces tras la retirada del tratamiento si existen síntomas residuales (Blackburn, 1986; Thase, 1992). La retirada más paulatina del antidepresivo hace menos probable una recaída posterior que la interrupción rápida del fármaco. A pesar de que es bien conocido este punto por lo clínicos y, que dentro de su labor esta dar ésta información, se ha observado que el 33-68%
de los pacientes deprimidos no cumplen el tratamiento con antidepresivos
(Burrows, 1992; Jacob, 1984; Overall, 1987).
Mecanismos de acción de los antidepresivos a largo plazo:
Retomando los datos que sobre la respuesta a los antidepresivos se expusieron anteriormente, cabe mencionar que las acciones retardadas de los antidepresivos no sólo pueden explicar el retraso en el inicio de la acción terapéutica de los antidepresivos; también pueden aclarar por qué algunos pacientes no responden a los antidepresivos, ya que es posible que en dichos pacientes las acciones farmacológicas iniciales no se traduzcan en las acciones farmacológicas y genéticas retardadas necesarias (Stahl, 2002).
Ya que varios estudios proponen que los antidepresivos, independientemente de cuáles sean sus acciones iniciales en los receptores y enzimas, a la larga provocan que los genes decisivos sean activados o desactivados. Uno de ellos podría ser, de hecho, el gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Stahl, 2002).
En resumen, todos los antidepresivos tienen una acción común sobre los neurotransmisores monoaminérgicos: estimulan la neurotransmisión monoaminérgica, produciendo cambios en la expresión génica en las neuronas estimuladas por las monoaminas. Esto incluye la desensibilización de los receptores de neurotransmisores, que lleva tanto a la acción terapéutica como a la tolerancia a los efectos secundarios.
Toca ahora, realizar una descripción más detallada de los dos fármacos que se estudiaron en el presente trabajo duloxetina y escitalopram.
Duloxetina:
La Duloxetina es un potente inhibidor de la recaptura de noradrenalina y serotonina (IRNS) y que tiene poca afinidad por otros neurotransmisores o por los receptores muscarínicos o histamínicos. Varios estudios doble ciego ya han demostrado la utilidad de la duloxetina, sobre todo en cuanto a la remisión de los síntomas depresivos con relación al placebo. En un ensayo de 9 semanas de duración se comparó para el tratamiento de la depresión mayor con 60 mg. de duloxetina una vez al día y un placebo. Al final de las 9 semanas se observó remisión en el 44% de los 123 pacientes tratados con el fármaco, mientras que sólo se produjo en el 16% de los 122 pacientes tratados con placebo (Detke, 2002). En un segundo ensayo, esta vez de 8 semanas de duración, se distribuyó por asignación aleatoria a 173 pacientes en grupos de tratamiento con hasta 120 mg/día de duloxetina, 20 mg/día de fluoxetina o placebo. Los índices de respuesta y remisión fueron mayores en los pacientes tratados con duloxetina que en los de los otros dos grupos (Goldstein, 2002).
Además, se ha señalado que los IRNS tienen una facilidad mayor para alcanzar la remisión. En dos ensayos clínicos doble ciego y controlados con placebo, de 8 semanas de duración, las tasas de remisión obtenidas con duloxetina fueron del 56 y el 57% en comparación con las tasas de remisión del 31.5% y el 25.4%
obtenidas con placebo, respectivamente (Detke, 2002).
La duloxetina también parece ser útil para tratar algunos síntomas somáticos y dolorosos. En el estudio de Detke (2002), los pacientes tratados con duloxetina no sólo experimentaron una mejoría de los síntomas depresivos, sino también una reducción significativa de los dolores en el hombro y la espalda, así como de otros dolores que interferían en las actividades de la vida diaria.
Entre las causas más habituales de abandono en los ensayos clínicos destacan las náuseas dependientes de la dosis. La sequedad bucal y la somnolencia también son bastante frecuentes. Puede producirse un aumento de la presión
arterial con las dosis elevadas (120 mg/día), pero esto no ocurre habitualmente con dosis menores. La dosis media de duloxetina es de 60 mg. al día. La interrupción brusca del tratamiento puede ocasionar síntomas de abstinencia, por lo que es necesario llevar a cabo una reducción gradual durante algunas semanas (Schatzberg, 2006).
Escitalopram:
En agosto de 2002, la FDA aprobó el uso del escitalopram para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (Schatzberg, 2006). Escitalopram es uno de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) de mayor selectividad aprobado hasta el momento, con una potencia de inhibición de la recaptación de serotonina 3,400 veces mayor que la de recaptación de NA y 22,000 veces mayor que la de recaptación de DA (Hyttel, 1995). Y además, el escitalopram muestra una afinidad baja por una amplia gama de receptores dopaminérgicos, noradrenérgicos y muscarínicos colinérgicos y opiáceos (Hyttel, 1995).
Se han publicado tres ensayos clínicos acerca de la eficacia de escitalopram en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Los resultados obtenidos en un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, en el que se administraron dosis fijas (10 ó 20 mg.) (n= 491), indicaron que escitalopram dio lugar con ambas dosis a una mejoría significativa en comparación con el placebo, después de 8 semanas de tratamiento (Burke, 2002). Se obtuvieron resultados similares en otro estudio en el que los pacientes que recibieron 10 mg/día de escitalopram (n=191) mostraron una mejoría significativa, en comparación con el placebo (n= 189) al final de las 8 semanas de duración del estudio (Wade, 2002).
En otro estudio doble ciego se compararon citalopram (20 mg/día; n= 160) y escitalopram (10 mg/día; n= 155) con el placebo (n= 154) en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor. Se demostró que tanto el citalopram
como escitalopram fueron superiores al placebo a partir de la primer semana de tratamiento y hasta la cuarta semana que duró el ensayo (Montgomery, 2001).
Según lo que hemos podido observar a lo largo del presente capítulo, los trastornos del estado de ánimo no son enfermedades unitarias, sino síndromes complejos con distintas etiologías, cursos y respuestas de tratamiento que puede, en última instancia, entenderse mejor si se añade un análisis dimensional más detallado (inicio temprano frente a inicio tardío, comorbilidad, alteración del pensamiento y de las funciones cognitivas, nivel de intrusión en la personalidad) a los diagnósticos categoriales ya existentes. El curso evolutivo de los trastornos del estado de ánimo es el resultado de una interacción, aún no comprendida en su totalidad, de factores genéticos, ambientales y de biología celular (Dubovsky, 1997; Consensus Development Panel, 1985).
Hemos cerrado el presente capítulo con una descripción de los mecanismos de acción de los dos fármacos antidepresivos que se emplearon en el experimento que será descrito en los últimos capítulos del presente trabajo. Pasaremos ahora a la descripción de los aspectos neuropsicológicos de la depresión, en el siguiente capítulo.
CAPITULO 2
NEUROPSICOLOGÍA DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR
Como se mencionó en el capítulo anterior, el trastorno depresivo mayor cursa con cierto grado de discapacidad, no gratuitamente la Organización Mundial de la Salud prevé que, para el año 2020 la depresión será la segunda causa de discapacidad calculada para todas las edades y para ambos sexos; en la actualidad ocupa el segundo lugar entre las causas de discapacidad para el grupo poblacional comprendido entre los 15 a 44 años (WHO, 2007).
La discapacidad en las actividades de la vida diaria es una de las consecuencias más importantes que acarrea el trastorno depresivo mayor (Jaeger, 2006). Muchos de los pacientes que cursan un trastorno depresivo presentan deterioro en sus relaciones laborales, escolares, familiares e interpersonales. Se sabe, cada vez con más seguridad, que debido a la condición de enfermedad crónica el trastorno depresivo mayor afecta un amplio rango de dominios de la funcionabilidad de la vida de los pacientes (Andrews, 2001); es así como que el 20% de los pacientes con trastorno depresivo mayor se encuentran incapacitados permanentemente mientras que otro 20% se recupera tanto clínica como funcionalmente (Andrews, 2001). Por otro lado, algunos estudios han demostrado que una completa recuperación entre episodios depresivos es menos común de lo que aparenta (Judd, 2002).
De aquí proviene la importancia del estudio de las alteraciones cognoscitivas en el trastorno depresivo mayor, ya que las alteraciones que conllevan disfuncionabilidad a los pacientes, si han sido estudiadas en otras entidades psiquiátricas, como la esquizofrenia, en dónde se sabe ampliamente que las alteraciones de la cognición interfieren con el rendimiento en actividades de la vida diaria tales como: conseguir y mantener un trabajo, desarrollo académico, mantenimiento de relaciones sociales y familiares (Gold, 2002). Es por esto que consideramos que las alteraciones cognoscitivas, que se sabe están presentes, en el trastorno depresivo mayor juegan un rol importante en la discapacidad persistente que experimentan nuestros pacientes.
Alteraciones Cognoscitivas en el Trastorno Depresivo Mayor.
Para determinar la contribución de las alteraciones cognoscitivas en la presentación, abordaje y tratamiento de la depresión, resulta imperativo considerar (Rose, 2006):
1. Evidencia de alteraciones cognoscitivas específicas en el trastorno depresivo
2. Si el perfil de las alteraciones observadas es atribuible a un factor o mecanismo común
3. Factores que pudieran contribuir a la presencia/ausencia de alteraciones cognoscitivas.
Las alteraciones cognoscitivas que muestran los pacientes con depresión tiene una variación importante en cuanto a su naturaleza y severidad, y además incluyen disfunciones de una multitud de constructos cognitivos como aprendizaje, atención y concentración (Zakzanis, 1998).
En lo que se refiere a las alteraciones de las funciones cognoscitivas de los pacientes que presentan un trastorno depresivo mayor, y que es nuestro objeto de estudio en el presente trabajo, se ha reportado deterioro en las siguientes funciones:
1.- Memoria a corto plazo y Memoria de Trabajo 2.- Aprendizaje Verbal y Memoria Verbal
3.- Aprendizaje Visual y Memoria visual 4.- Atención Sostenida
5.- Funciones Ejecutivas
Inhibición de respuestas automáticas Fluencia Verbal
Fluencia no-Verbal
Cambio de Set atencional Generación de Estrategias Planificación
6.- Velocidad de procesamiento de la información
Sin embargo, no todos los estudios realizados en pacientes con trastorno depresivo mayor reportan, consistentemente, alteraciones en las funciones cognoscitivas, en comparación con voluntarios sanos, tal es el caso de observaciones realizadas en atención (Sweeney, et.al., 2000) y en memoria verbal (Bremner, et.al., 2004).
Pasemos ahora a dar una explicación más detallada de que son las funciones cognoscitivas que se evaluaron en el presente estudio, y especialmente como son las alteraciones, que se presentan en el trastorno depresivo mayor.
1. Memoria de corto plazo y Memoria de trabajo: La memoria de corto plazo se refiere a la evocación inmediata del material presentado o la evocación durante un repaso ininterrumpido. Tiene una capacidad o amplitud limitada.
En el caso de la repetición de dígitos la amplitud es de 7 más o menos 2 (Junqué, 1994). La memoria a corto plazo es específica según el hemisferio, las lesiones izquierdas afectan la memoria verbal y las derechas la memoria visoespacial.
El término memoria de trabajo se refiere a un sistema cerebral que proporciona almacenamiento temporal para ejecutar funciones cognitivas complejas. La definición evoluciona del concepto de memoria de corto plazo de Atkinson y Shiffrin (Junqué, 1994). La memoria de trabajo puede dividirse en tres subcomponentes: el central ejecutivo, que es un sistema de control atencional y dos subsistemas encadenados; el pizarrón visoespacial, que permite manipular las imágenes visuales; y el retén fonológico o articulatorio, que almacena y repasa la información basada en el lenguaje (Baddeley, 1992).
Varios estudios neuropsicológicos reportan alteraciones de la memoria de trabajo en pacientes con trastorno depresivo mayor, y algunos intentan medir aspectos muy específicos de la función como el realizado por Harvey (2004),
que señala que los pacientes presentan alteraciones en la manipulación de la información que debe procesar el sujeto; especialmente cuando se trata de la actualización de la información. Existe otro estudio dónde se reporta que los pacientes presentan alteraciones en el sistema de control atencional (central ejecutivo) (Rose, 2006). Otro estudio sugiere que pacientes jóvenes presentan alteraciones de la memoria de trabajo en general (Barch, 2003). Otros estudios que reportan alteraciones de la memoria de corto plazo y de la memoria de trabajo en pacientes con depresión son los de Moritz (2001); Purcell (1997);
Channon (1993) y Austin, (1992).
2. Aprendizaje Verbal y Memoria verbal: La neuropsicología estudia la patología de la memoria con el objetivo de relacionar las alteraciones en la capacidad de almacenar, procesar y recuperar información., y en el caso de la memoria verbal hace referencia a la adquisición y retención de material de naturaleza verbal. La memoria verbal a corto plazo está mediatizada fundamentalmente por las áreas de las circunvoluciones angular y supramarginal del hemisferio izquierdo (áreas 39 y 40 de Brodmann). Los conceptos de aprendizaje y memoria están muy relacionados. Aprendizaje es el proceso de adquisición de nueva información, mientras que memoria se refiere a la persistencia del aprendizaje en un estado que puede ser puesto de manifiesto en un tiempo posterior (Squire, 1987). En las tareas clínicas habituales, se entiende como aprendizaje la acumulación progresiva de información por repeticiones sucesivas (por ejemplo, aprendizaje de una lista de palabras) (Lezak, 1983). La memoria sería la retención de la información aprendida en las listas de palabras después de un intervalo (20 minutos). Las curvas de aprendizaje son clínicamente útiles, ya que permiten diferenciar entre aprendizaje lento (necesita muchas repeticiones para alcanzar el nivel) y ausencia de aprendizaje (a pesar de repetir múltiples veces la misma información, no mejora). La retención del
material aprendido tras varias repeticiones nos informa sobre si el paciente es capaz de evocar el material aprendido (Junqué, 1994).
3. Aprendizaje visual y memoria: Se refiere a la adquisición y retención de material por la modalidad visual
Es muy posible que sean las alteraciones de la memoria el aspecto cognoscitivo más estudiado en el trastorno depresivo mayor, como ya se ha mencionado en el apartado anterior, se han observado alteraciones en la memoria a corto plazo y de trabajo, complementaremos los hallazgos con algunos datos más intentando no ser exhaustivos:
Se reportan alteraciones en el aprendizaje verbal, recuerdo y reconocimiento en pacientes con trastorno depresivo mayor con síntomas melancólicos comparados con sujetos controles (Austin, 1999). También se han observado alteraciones en el reconocimiento de patrones presentados visualmente y para localización espacial de esos patrones visuales, incluidas lentificaciones en los tiempos de reacción (Porter, 2003). Se mencionan datos sobre alteraciones en la memoria de tipo episódica y aprendizaje (Goodwin, 1997) tanto para la presentación verbal como visual (Austin, 1999) y también para el aprendizaje verbal y no verbal (Basso, 1999) en la modalidad visual. Se reportan alteraciones de la memoria episódica asociadas a disfunciones del hipocampo en pacientes con trastorno depresivo mayor (Sheline, 1996). Finalmente, se reportan alteraciones del procesamiento visoespacial (Henriques, 1997); y de la memoria de largo plazo (MacQueen, 2002; Ilsley, 1995).
4. Atención sostenida: El “arousal” supone en primer lugar la capacidad de estar despierto y de mantener la alerta, en segundo lugar, implica la capacidad de seguir estímulos u órdenes. La capacidad del sujeto de mantener la concentración durante largos periodos de tiempo ante una
determinada tarea implica otro nivel atencional (Junque, 1994); y es partir de este nivel que se evaluaron en los pacientes del presente estudio. La capacidad de dirigir la atención hacia objetivos del espacio extrapersonal relevantes y que suponen motivación es un requerimiento para la conducta adaptativa. El córtex cingulado anterior forma parte de la red neuronal para la atención (Junqué, 1994). De acuerdo con los circuitos propuestos por Mesulam (1990), la atención tiene un componente perceptivo, uno motor y otro límbico. Así forman parte de este circuito, el córtex parietal posterior, el cortéx dorsolateral promotor y prefrontal y el córtex cingulado (Junqué, 1994).
Los pacientes con depresión cometen más errores de omisión en los test de atención en el continuous performance test (CPT) (Porter, 2003). Murphy (1999) observó que los pacientes con depresión mostraban dificultades en la habilidad para centrar el foco de atención. En otros estudios se reportan alteraciones de la atención sostenida (Sheline, 2000) en pacientes con trastorno depresivo mayor; de la atención en general (Rose, 2006; Ravnkilde, 2002; Grossman, 1993), y de la atención visomotora (Porter et.al., 2003).
5. Funciones Ejecutivas: Según el modelo de Junqué (1994) las funciones ejecutivas incluyen las siguientes actividades cognitivas prefrontales:
a) Planificación (o elaboración de estrategias) y ejecución de secuencias de respuestas planeadas
b) Autorregulación de la conducta en respuesta a las contingencias del medio (incluyendo los propios errores)
c) Mantenimiento de una estrategia conductual o cognitiva no automática (inhibición de respuestas automáticas)
d) Espontaneidad/productividad mental sostenida (fluencia verbal y no verbal)
