TEMA
1.
INTRODUCCIÓN
A
LA
FARMACOLOGÍA.
CONCEPTOS
GENERALES.
Farmacología: ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos, es decir, “ciencia que estudia fármacos”.
Fármaco: toda sustancia química o biológica capaz de modificar o interferir con el funcionamiento fisiológico de un organismo vivo. La modificación causada en la fisiología puede ser beneficiosa o perjudicial para el ser vivo. Puede ser una sustancia sintética o natural.
Droga: material de origen natural que sin sufrir más procesos que los necesarios para su conservación, tiene interés como fuente de principios activos o fármacos. (materia bruta a partir de la cual se origina la fuente de fármacos)
Medicamento: “cualquier sustancia que, administrada interior o exteriormente a un organismo animal, sirve para prevenir, curar o aliviar la enfermedad y corregir o reparar las secuelas de ésta”: fármaco con utilidad terapéutica. Se incluyen también las sustancias utilizadas en las pruebas de diagnóstico (Ej. furesteína sódica, sales de bario). Principio activo: es la sustancia responsable de la actividad farmacológica. (Ej: la atropina es el principio activo de la belladona) (la belladona es un colinérgico y se presenta en forma de planta)
Especialidad farmacéutica: es un medicamento de composición e información definidas y de forma farmacéutica y clasificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público; es decir envasado o preparado concreto que se adquiere en la farmacia. Una especialidad farmacéutica puede tener uno o varios principios activos.
- ¿Puede decirse que todo medicamento es un fármaco? No, porque hay medicamentos que son sustancias que se utilizan para diagnóstico.
- ¿Puede una especialidad farmacéutica estar constituida total o parcialmente por drogas? Sí.
- Si un mismo principio activo figura en la composición de dos especialidades farmacéuticas diferentes, ¿podrán utilizarse indistintamente dichas especialidades para un mismo tratamiento? No, porque en el medicamento puede haber más de un principio activo.
- Si dos especialidades farmacéuticas diferentes presentan la misma composición cuantitativa y cualitativa ¿podrán utilizarse indistintamente para un mismo tratamiento? Sí. DIVISIÓN DE LA FARMACOLOGÍA Farmacodinamia. - Farmacocinética. - Terapéutica o Farmacoterapia. - Farmacognosia. - Farmacología experimental. - Farmacología clínica. - Química farmacéutica.
- Galénica o Tecnología Farmaceútica. - Toxicología.
Farmacodinamia: se ocupa de las acciones y de los medicamentos de acción de los fármacos. Es decir, de estudiar cómo los fármacos interaccionan con los procesos bioquímicos del organismo (afectados directa o indirectamente) y cómo esa interacción es la responsable de los efectos biológicos causados. Esto lleva a distinguir tres aspectos diferentes implícitos en la definición de fármaco:
- Efectos causados por el fármaco: se refiere a los cambios producidos en la fisiología; lo más apreciable externa y habitualmente cuantificable mediante instrumentos tecnológicos (cambios en la presión arterial, cambios en la temperatura corporal, cambios en los niveles de glucosa en sangre...).
- Acción del fármaco: corresponde a la causa de los efectos; es decir, la interferencia que la molécula de fármaco causa en procesos bioquímicos concretos que al modificarse provocan los efectos fisiológicos.
- Mecanismo de acción: es la forma en que un fármaco lleva a cabo su acción, es decir el modo en que se produce la interacción con los procesos bioquímicos. Farmacocinética: estudia los procesos a los que se ven sometidos los fármacos desde que entran en contacto con el organismo hasta que finalmente son expulsados del mismo. Comprende las etapas de absorción, distribución, biotransformación y eliminación. (“Lo que el organismo le hace al fármaco y como este lo va procesando”).
Terapéutica o Farmacoterapia: se dedica al estudio de sustancias útiles en el tratamiento o la prevención de las enfermedades, estableciendo las condiciones más adecuadas de uso para aumentar sus beneficios y reducir sus riesgos. Su base de trabajo son por tanto los medicamentos.
Farmacognosia: estudia las drogas desde el punto de vista farmacológico. Tiene una gran relación con otras disciplinas no farmacológicas como la botánica, la histología vegetal y la química de productos naturales.
Farmacología experimental: se ocupa de incorporar nuevos conocimientos farmacológicos a través de estudios de laboratorio en los que se utiliza material biológico (humano y no humano) pero en los que se excluye la administración de fármacos a las personas.
Farmacología clínica: se ocupa de incorporar nuevos conocimientos farmacológicos en el ámbito de la terapéutica humana a través de estudios controlados (ensayos clínicos) en los que tiene lugar la administración de los fármacos a las personas.
Química farmacéutica: estudia los aspectos químicos relacionados con el fármaco (rutas de síntesis y relación entre la estructura química y la actividad farmacológica) y con las moléculas del organismo con que estos interaccionan. Es la base del diseño racional de nuevos fármacos. (Ej. una molécula de un fármaco interacciona con un receptor específico debido a su estructura específica.) La química farmacéutica es imprescindible para el desarrollo de nuevos fármacos, utiliza la química orgánica mayormente.
Galénica o Tecnología farmacéutica: se ocupa de estudiar las formas farmacéuticas que permiten administrar los medicamentos. Su objetivo es incorporar el principio activo al preparado farmacéutico consiguiendo modular la biodisponibilidad y facilitando así la posología en los tratamientos farmacológicos. Se utiliza mucho con el cáncer. Suelen ser nanopartículas.
Toxicología: estudia los efectos biológicos de las sustancias tóxicas. También se ocupa del estudio de los efectos tóxicos de los medicamentos en los casos en que dichos efectos se presenten. En todo fármaco ingerido habrá unos elementos tóxicos, ya sea en mayor o menor medida.
FARMACOLOGÍA ACTUAL:
Abarca las siguientes disciplinas además de las divisiones clásicas antes mencionadas: - Farmacogenética: estudia las influencias genéticas en la respuesta a los fármacos. - Farmacogenómica: describe el uso de información genética para elegir el
tratamiento farmacológico más indicado en cada caso (diseño del tratamiento en función de nuestra genética).
- Farmacoepidemiología: analiza la variabilidad de los efectos farmacológicos entre los individuos de una población y entre las distintas poblaciones.
- Farmacoeconomía: rama de la economía sanitaria que cuantifica en términos económicos los costes y los beneficios de los fármacos para usos terapéuticos. FARMACOLOGÍA DE SISTEMAS:
Neurofarmacología (Sistema nervioso autónomo, SNC), inmunofarmacología, cardiovascular, sistema hematopoyético, aparato digestivo, aparato respiratorio, sistema endocrino.
TEMA 2: FARMACOCINÉTICA: ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, BIOTRANSFORMACIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS
FARMACOCINÉTICA: estudio de la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos.
FASES DE LA FARMACOCINÉTICA: LADME
- Liberación: liberación del fármaco desde la forma farmacéutica en la que se administra
- Absorción: paso de un fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica
- Distribución: Proceso mediante el cual los fármacos se distribuyen hacia los órganos o tejidos (donde actuará, donde se acumulará donde se metabolizará) - Metabolización o biotransformación : conjunto de reacciones químicas que
realiza el organismo sobre fármacos (pero también sobre sustancias endógenas y contaminantes ambientales)
- Excreción: salida del fármaco del organismo, de manera inalterado o como metabolito.
Las fases de metabolización/biotransformación y la de excreción, conforman la ELIMINACIÓN.
1. ABSORCIÓN
Depende de:
- Características fisicoquímicas: tamaño, liposolubilidad…(se absorberán con mayor facilidad que las hidrosolubles). Las liposolubles se absorben con mayor facilidad que las hidrosolubles debido a la composición de nuestras membranas. Pues, al estar más tiempo en contacto con estas, aumenta la absorción. Los fármacos que “se mueven” tienen una absorción más complicada que los que están estáticos y en contacto con la membrana.
- Lugar de absorción: vascularización, grosos, tiempo de contacto...
- Eliminación presistémica (ej. interacción fármaco, ácido estomacal). No todo lo que se toma se absorbe.
- Vía de administración. Ej. la vía intravenosa no tiene absorción, entra directamente en vía sanguínea.
- Metabolismo de primer paso
- Medicamento vía oral: primero va al hígado (circulación portal) donde sufre la metabolización de primer paso. La intravenosa va directamente a los tejidos. La sublingual, de acción rápida, va también directa al torrente sanguíneo y después a los tejidos, sin pasar por el hígado.
-Vías de administración
Según el efecto deseado (local/sistémico) la vía de administración puede ser (van de menos rapidez a más rapidez ):
1. Enteral o digestiva: llegada a la circulación sistémica usando diferentes partes del sistema digestivo.
2. Parenteral o no digestiva: la llega a la circulación sistémica no tiene lugar desde el sistema digestivo.
Efecto Vía de administración
Sistémico Enteral Oral
Sublingual Rectal Parenteral Intravenoso Intramuscular Subcutánea Intraarterial Intraperitoneal Pulmonar, respiratoria o inhalatoria
Local Parenteral Intratecal
Intraventricular Intracardiaca Intraocular Intravaginal Tópica Pulmonar, respiratoria o inhalatoria
La rectal es ERRÁTICA, porque una va a la portal y otra va directa a la sangre. No se debe abusar de ella. Las más importantes son las destacadas.
Mecanismos para atravesar membranas: (Los que nos interesan son los dos primeros)
1. A favor de gradiente electroquímico (=difusión). Simplemente por la concentración se difunde. Sin gasto de energía. Es el más frecuente.
Tipos:
➔ Difusión pasiva: la mayoría de los fármacos utilizan este mecanismo.Es la más frecuentemente utilizada.Incluye:
◆ Filtración: a través de poros (fármacos hidrosolubles). ◆ Directa: disolución en la bicapa (fármacos liposolubles)
➔ Difusión facilitada: mediante proteínas de transporte. Inconveniente: la disponibilidad de transportadores limita el transporte, por lo que al igual que el transporte activo es saturable, específico y competitivo. Lo que marca la vía que utiliza es la liposolubilidad del fármaco.
Velocidad de difusión depende de:
- La diferencia de gradiente (+ diferencia, + velocidad)
- La liposolubilidad de la molécula. (+ liposoluble, + velocidad) - El tamaño de la molécula.
- La superficie de absorción. - El grado de ionización:
❖ Premisa: los fármacos son ácidos o bases débiles:
➢ Forma ionizada (o forma con carga; es hidrosoluble) y ➢ Forma no ionizada (o forma sin carga; es liposoluble). ❖ Depende del pH del medio, pH del fármaco (ácido o base) y del pKa
del fármaco. Si el pH medio <pKa
➢ Para ácidos débiles: predomina forma no ionizada ➢ Para bases débiles: predomina forma ionizada
No se convierte “toda” la cantidad el fármaco, sino que solo una parte, y por eso se les llama débiles. Difunde más la liposoluble. pKa→ pH en el que tendría la misma cantidad de ionizado y de no ionizado. Sabremos si tiene mayor o menor absorción en función de la vía de administración que se utilice.
Cuando se administra por vía oral un ácido débil, la mayor parte de éste se encuentra en forma no ionizada en el estómago, lo que favorece su difusión a través de la mucosa gástrica. Los fármacos ácidos se absorben mejor en medios ácidos.
Los fármacos se absorben mejor en medios básicos
2. Transporte activo. Se necesita energía para poder realizarlo. Características
- Se produce en contra de gradiente electroquímico. - Existe gasto energético.
- Es como el facilitado pero con gasto energético Parámetros farmacocinéticos de absorción
- Curva de niveles plasmáticos
Refleja la concentración del fármaco en sangre según el tiempo transcurrido.
1. Concentración máximo en sangre (Cmax): concentración máxima que alcanza un fármaco en el torrente sanguíneo.
2. Tiempo máximo (Tmax): momento en que el fármaco alcanza la concentración máxima.
3. Rango o margen terapéutico: rango entre la concentración mínima necesaria para producir un efecto (concentración mínima eficaz -CME-) y la concentración a partir de la que resulta tóxico (concentración máxima tolerable -CMT-, o concentración mínima tóxica)
Siempre interesa que los rangos sean amplios, en fármacos donde son estrechos se necesita llevar un seguimiento de la ingesta del fármaco.
4. Período de latencia (PI): tiempo que transcurre desde que se comienza a administrar el fármaco hasta que se alcanza la CME.
5. Duración de la acción (o tiempo eficaz,TE): tiempo que transcurre entre que se alcanza la CME.
6. Biodisponibilidad: porcentaje total del fármaco administrado que llega intacto. Cantidad de fármaco que ingresa en la circulación sistémica /Cantidad de fármaco administrado.
Este porcentaje es el que tendrá la acción farmacológica. Ej. biodisponibilidad del 75%.
FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIÓN
3. Otros. Endocitosis, liposomas…
2. DISTRIBUCIÓN.
La distribución de los fármacos en los tejidos no es uniforme debido a… - Diferencias en la perfusión sanguínea
- Afinidad diferencial por los tejidos ej. tetraciclinas huesos, fármacos muy liposolubles en tejido adiposo
- Permeabilidad de las membranas (ej. BHE, placentaria). Hay fármacos que deben tener un diseño específico si queremos que atraviesen la barrera hematoencefálica.
- Solubilidad del fármaco (liposolubles mejor distribución) - Riesgo sanguíneo elevado= cerebro.
- Distribución lenta: grasa.
El factor más importante capaz de modificar la distribución de un fármaco es su capacidad de unión a las proteínas plasmáticas.
FRACCIÓN LIBRE: va sola, efecto farmacológico. Tiene mucho efecto y nos interesa porque actúa, mientras que el que está unido a proteínas está “esperando” en la sangre. Cuanto mayor sea la fracción libre:
● Mayor efecto
● Mayor riesgo de toxicidad
FRACCIÓN UNIDA A PROTEÍNAS (albúmina, alfa glucoproteínas, lipoproteínas, trasportina, hematíes). No efecto (reservorio)
● Si el fármaco es ácido se una a la albúmina.
● Si el fármaco es básico se una a la 1-alfa-glucoproteína.
LA UNIÓN A LAS PROTEÍNAS TAMBIÉN AFECTA A LAS OTRAS FASES DE LA FARMACOCINÉTICA!
Mientras los fármacos están unidos a proteínas no ejercen su actividad, mientras que aquellos que están “Libres” difunden y por lo tanto su actividad es mucho mayor.
¡OJO! La unión a las proteínas también afecta a las otras fases de la farmacocinética
Los fármacos que se unen de manera extensa a las proteínas, tendrán acceso limitado a los lugares de acción, pero también se metablolizarán y eliminarán con lentitud.
El volumen aparente de distribución (o volumen de distribución aparente, VDA) es el volumen teórico de líquido en el que habría que disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese igual a la del plasma.
VDA= cantidad de fármaco administrado/ concentración alcanzada en el plasma → ¡OJO! Volumen APARENTE, no fisiológico (no guarda relación con el volumen real del cuerpo). Se refiere al volumen necesario para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones que está presente en plasma.
↓VDA= fármaco poco unido a proteínas (no retenido en el compartimento vascular). Si el fármaco no está fuertemente unido a proteínas no puede difundir el tejido, persiste en el plasma lo que conlleva a un aumento...
↑VDA= fármaco poco unido a proteínas (NO RETENIDO EN EL COMPARTIMENTO VASCULAR) → Si el fármaco NO está fuertemente unido a proteínas, habrá mucha fracción libre que podrá difundir a tejido, no persistiendo en el plasma, lo que conllevará una disminución del valor del denominador.
3. METABOLIZACIÓN
Normalmente, el objetivo del metabolismo de los fármacos es facilitar su excreción. Resultante de la metabolización de un fármaco:
En la mayoría de los casos es metabolito inactivo
Casos de suicidio por paracetamol: tiene un mecanismo de metabolización. Si meto mucha cantidad de fármaco ese mecanismo se satura. La vía alternativa que utiliza da lugar a un producto que es tóxico. Por lo tanto en dosis tóxicas es un problema muy importante. Los síntomas no son inmediatos.
Lo normal es que en la metabolización haya fase 1 y fase 2. Pero hay veces que algunos fármacos sólo sufren fase 1 y se eliminan, o fase 2 y se eliminan (son variantes).
Estas fases pueden llevarnos a confusión porque no todos los fármacos sufren esas fases. De hecho, algunos fármacos sólo experimentan reacciones de fase I o de fase II: por lo tanto, la numeración de las fases no es secuencial.
Fases del metabolismo
- Fase I: el objetivo es la obtención de una molécula más polar, que se pueda directamente eliminar, o una molécula capaz de sufrir la fase II.
- Fase II: es la formación de un enlace covalente entre el fármaco y un compuesto endógeno
El citocromo P450 es el principal responsable de la metabolización de la fase 1. Algunas substancias lo inhiben y otras aceleran el proceso, como el alcohol. El obj. principal de esta fase es favorecer el paso a la segunda fase. La forma preferente de eliminar fármacos es la orina.
En la segunda fase se aumenta el tamaño de la molécula, “pegándole algo” (aminoácidos, ácidos..etc).
FACTORES QUE AFECTAN A LA METABOLIZACIÓN - Nutrición
- Sexo
- Interacciones farmacológicas (inductores e inhibidores enzimáticos)
- Dosis del fármaco - Gestación - Edad - Patologías concomitantes - Factores genéticos - Vías de administración - Unión a proteínas 4. EXCRECIÓN RENAL -Filtración glomerular. -Secreción tubular. -Reabsorción tubular:
Si se alcaliniza la orina, se incrementa el pH de la orina y aumenta la excreción de fármacos ácidos como el ácido acetilsalicílico.
Si se acidifica la orina, disminuye el pH urinario y aumenta la excreción de fármacos básicos como la anfetamina.
BILIAR
-Elevado peso molecular (pueden estar conjugados)
-Circulación enterohepática: paso al intestino → reabsorción → circulación sanguínea.
Otras: pulmón, leche materna, saliva, piel
Si inhibo la metabolización del fármaco, aumento el tiempo de contacto del fármaco con el organismo, y tenemos un efecto tóxico. Si hiciésemos lo contrario, habría un fallo terapéutico, ya que la dosis no sería efectiva.
Preferentemente la excreción es vía renal. Como son ácidos y bases débiles, si hay una intoxicación, puedo favorecer la excreción alcalinizando o acidificando la orina.
La vía biliar se suele utilizar cuando el metabolito tiene un alto peso molecular. Se suele ir con las heces, pero en algunas ocasiones y debido a bacterias del intestino, dejan el fármaco libre sin que este pase a la circulación enterohepático y se vaya sin embargo a la circulación sistémica. Por lo tanto, vuelve a actuar.
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICO QUE MIDEN LA ELIMINACIÓN 1. Aclaramiento (CL) o clearance
- El aclaramiento de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo.
- Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara en la unidad de tiempo.
Si:
● El aclaramiento es muy alto significa que la capacidad de eliminación del órganos es enorme
● El aclaramiento es muy bajo, significa que el órgano no tiene mucha capacidad de eliminar el fármaco. En este caso, el fármaco se mantendrá por más tiempo en el organismo tanto en la sangre como en los tejidos
2. Vida media (t1/2) o semivida de eliminación : tiempo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco se reduzca a la mitad.
TEMA 3: FARMACODINAMIA: MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS
Los fármacos NO crean mecanismos o reacciones desconocidas por la célula,
sino que se limitan a modificar o modular (inhibiendo o estimulando) procesos
propios de la célula.
Hay una serie de ligandos endógenos que interactúan con otras sustancias y producen un efecto. Lo único que hacemos nosotras es modular este efecto, aumentándolo, disminuyéndolo, inhibiéndolo…
TIPOS DE EFECTOS FARMACOLÓGICOS
I. Tipos de efectos farmacológicos
Los efectos farmacológicos pueden ser de tres tipos: - Efecto principal: efecto terapéuticamente esperado
- Secundario o colateral: efecto no buscado con la dosis terapéutica. Previsible pero no evitable.
- Tóxico. Efecto esperado con un exceso de dosis.
Fármaco Acción Efecto
principal
Efectos colaterales
Tóxico
Dilitiazem Bloque de canales de calcio Vasodilatación Mareos Cefalea Vómitos Parada cardiorespiratoria
II. Acción de los fármacos
- A través de receptores → complejo fármaco-receptor → efecto farmacológico
- Otros mecanismos no mediados por receptores. Ej: mecanismos físico-químicos Los receptores son generalmente:
- Estructuras proteicas
- Específicos para un determinado fármaco - De unión lábil y reversible a los fármacos Los antiácidos actúan por un fenómeno electroquímico.
Lo que queremos es que el fármaco actúe y después deje libre al receptor, para que pueda venir otra molécula.
Membrana celular
- Anclados a la membrana
- Unión al fármaco en la parte exterior de la célula
- Estructura prototipo: dominio extracelular, dominio hidrofóbico y dominio intracelular.
- Tipos:
1. Canales iónicos activados por ligando (ionotrópicos)
2. Receptores acoplados/asociados a proteínas G (metabotrópicos). 3. Receptores ligados a enzimas o con actividad enzimática intrínseca
Los más importantes son los receptores de membrana. Suelen ocupar todo el grosor de la membrana plasmática. Por ello el fármaco no tiene que atravesar el receptor en sí. El lugar de acción suele ser fuera.
Receptores de membrana:
1. Canales iónicos activados por ligando (ionotrópicos)
- Unión del fármaco → modificación de la permeabilidad (apertura o cierre) del canal para un ión. Ej: calcio, cloro...
- El efecto es rápido (respuesta en mseg) - Ejemplo: receptores nicotínicos
Cuando el fármaco se “pega”, la estructura se abre y ejerce el efecto. Esto dura muy poco tiempo. Son receptores por lo tanto que se sitúan en lugares donde necesitamos una respuesta muy rápida. Después vuelve a estar inactivo.
2. Receptores asociados a proteínas G (metabotrópicos) - Son los más abundantes.
- Estructuras complejas ligadas a la proteína G. - El efecto más lento (respuesta en seg).
- Estos receptores no van a ser útiles cuando lo que necesitamos es un efecto muy rápido.
Cuando se une el fármaco, cambia la unidad GDP por una GTP (que son unidades de energía). Esto induce un tipo de respuesta celular: un canal iónico o una cascada. Después vuelve a su estado inicial, recuperando el GDP. Estos receptores tardan más en actuar
3. Con actividad enzimática intrínseca (ej. tirosín quinasa)
Una enzima forma parte del propio receptor o el receptor es dependiente de una enzima. Suele estar mediado por factores de crecimiento. Si estos están estimulados en un proceso por ejemplo oncológico, esto sería malo porque le estaríamos “dando de comer”.
Factores de crecimiento: ej. Factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Receptores intracelulares: citoplasmáticos y nucleares
En ellos sólo podrán actuar aquellos que consigan acceder al interior de la célula. - Los fármacos son moléculas pequeñas y lipídicas (parcialmente hidrofóbicas). - Ej. receptores de hormonas tiroideas T3 y T4
III. Receptores. B. Interacción fármaco receptor
Parámetros fundamentales en la acción del fármaco con el receptor.
1. AFINIDAD: capacidad de unión o fijación de un fármaco a un receptor específico. 2. EFICACIA o ACTIVIDAD INTRÍNSECA. Capacidad para producir un efecto
después de la fijación o unión del fármaco.
De acuerdo a estas dos características los fármacos se clasifican en:
AFINIDAD EFICACIA
Agonista Sí Si
Antagonista Si No
El antagonista no es que haga el efecto contrario, sino que lo que hace es NO PRODUCIR EL EFECTO.
El agonista inverso sería AQUEL QUE SÍ PRODUCE EL EFECTO CONTRARIO AL AGONISTA.
Ambos se unen al receptor, pues ambos tienen afinidad. La diferencia es que en el momento en el que el agonista se une al receptor es capaz de provocar un cambio conformacional e inducir un efecto. El antagonista se une a él pero evita que se produzca un efecto.
● El agonista induce una conformación activa del receptor.
● El antagonista ocupa el receptor sin inducir cambio conformacional.
FALTA UNA FOTO AGONISTAS AFINIDAD EFICACIA AGONISTA SÍ SÍ AGONISTA COMPLETO O PURO SÍ Sí, la máxima
AGONISTA PARCIAL SI Sí, menos que la del
agonista puro (no se alcanza el efecto máximo)
AGONISTA INVERSO Sí Sí, opuesta a la del
AGONISTA INVERSO PARCIAL
SÍ Si, opuesta a la del
agonista (no tan intensa como la del anterior
Agonistas. Curva dosis-respuesta
- Representación gráfica de la respuesta farmacológica observada (ordenadas) frente a la dosis administradas del fármaco (abscisas)
- La relación no suele ser lineal.
Meseta (aunque se aumente más la dosis, la respuesta no aumenta). Existe saturación de receptores. Se ha alcanzado la concentración efectiva o dosis eficaz.
Una vez que todos los receptores están ocupados, aunque aumente la dosis, el efecto no aumenta ya que ya se habían ocupado todos los receptores. Es lo que se llama la saturación de receptores.
A partir de las curvas dosis-respuesta podemos obtener información sobre: 1. Potencia del fármaco:
- Concepto: la potencia se relaciona con la cantidad de fármaco.
“Un fármaco es más potente que otro cuando con unadosis menor se consigue la misma respuesta”
- La potencia depende de la afinidad del fármaco con su receptor.
- Se mide a través de la concentración efectiva 50 o concentración efectiva media (CE50). Cuando se alcanza el 50% del efecto máximo. IMPORTANTE
+ potencia - potencia
Con fármacos de mayor potencia, tienes que tomar menos dosis, entonces disminuyen los efectos colaterales y las posibilidades de toxicidad. Con aquellos de potencia baja, hay más riesgos de sufrir todo eso.
LA POTENCIA SE MIDE POR EL CE50 2. Eficacia del fármaco
Concepto: La máxima actividad intrínseca que se puede obtener con fármacos sobre un receptor, o dicho de otra manera, la eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir.
La eficacia sería ver con qué fármaco se consigue el mayor efecto. En la gráfica en este caso sería el Fármaco rojo.
En este segundo ejemplo, el más eficaz sería el fármaco A (azul).
3. Seguridad del fármaco
- La seguridad del fármaco se deduce a partir de la pendiente de la curva.
- La pendiente indica el nivel de variación de dosis para modificar el grado de respuesta
- Cuanto más vertical, menor margen terapéutico, “menos seguro”.
El menos eficaz es el B El más peligroso es el D
FÁRMACO MÁS POTENTE- FÁRMACO MÁS EFICAZ Se elige el más EFICAZ.
Si los dos son iguales de eficaces, el más potente. Así disminuímos los efectos colaterales.
ANTAGONISTAS (Tienen afinidad pero no inducen efecto). ● Antagonista competitivo
● Antagonista no competitivo
Antagonista competitivos
- La unión al receptor se establece en el mismo lugar que lo hace el agonista - Su efecto puede ser:
- Reversible:
- Son desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista - Desplazamiento de la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia
la derecha (reducen la afinidad y aumentan la DE50 sin afectar al Emax -eficacia-)
- En principio lo deseable es que sean reversibles. Esto permite que si te pasas de dosis con un antagonista, puedes aumentar la dosis del agonista y desplazar al antagonista. Esto provoca un desplazamiento de la curva hacia la derecha (gráfica).
- Irreversible:
- No pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (reducen Emax -eficacia-)
- Por mucho que aumente la dosis del agonista, no desplazo al antagonista.
Antagonista no competitivo
- La unión al receptor se establece en el lugar distinto al que lo hace el agonista. - Reducen la Emax (eficacia)
- Dos tipos:
- Reversibles: Se disocian fácilmente del receptor al suspender el tratamiento
- Irreversibles. La fijación es permanente, por lo que el receptor queda inutilizado y debe ser reemplazado por uno nuevo.
Si por ejemplo añado 50 de antagonista, le quito esos 50 al agonista y por lo tanto su efecto disminuye. Es decir, lo que hace el antagonista es no dejar que algunas moléculas (en este caso 50) de agonistas ejerzan su función. (gráfica de debajo).
Interacción fármaco-receptor. Interacciones farmacológicas
Se define la interacción farmacológica como la modificación del efecto de un fármaco por la acción de otro cuando se administran conjuntamente
● Antagonismo: el efecto disminuye. ● Sinergismo: el efecto aumenta. SINERGISMO
- Aumento de la respuesta de un fármaco por el empleo simultáneo de otro. - Ventajas:
- Uso de dosis menores
- Menor riesgo de efectos colaterales
- Combinación de efecto de inicio rápido y duradero - Dos tipos:
- De suma o adición: el efecto neto es la suma de las respuestas individuales de cada uno 1+1=2
- De potenciación: el efecto neto es mayor que la suma de las respuestas individuales 1+1=3
.
Los sinergismos en ocasiones son buenos e intentamos aprovecharlos.
Unión al mismo receptor Ejemplo
De suma Sí Penicilina + cefalosporina
Potenciación NO Amoxicilina + ácido
IV. Variabilidad de la respuesta de los fármacos.
Tolerancia: pérdida gradual del efecto farmacológico de un fármaco durante un tratamiento prolongado que hace necesario el incremento de la dosis para mantener la efectividad del mismo.
En general suele atribuirse a una mayor metabolización del fármaco, variación en el número de receptores o alteración de la afinidad.
La tolerancia y la idiosincrasia tienen puntos en común. Esto necesita tiempo.
Taquifilaxia: caso especial de tolerancia. Respuesta rápida (minutos) de tolerancia incluso tras la administración de una única dosis de fármaco
Intolerancia: respuesta muy exagerada de una persona a la dosis ordinaria. Aparecen efectos colaterales con dosis toleradas por la mayoría de las personas. Hay gente que a una dosis terapéutica tiene una respuesta muy exagerada. A veces, en dosis que son bien toleradas, en algunos pacientes se dan todos esos efectos secundarios que suelen aparecer en casos raros.
Idiosincrasia: respuesta atípica a un fármaco, utilizada en dosis apropiada, que ocurre cuando el fármaco se administra por primera vez a un paciente. Muy relacionada con deficiencias enzimáticas condicionadas genéticamente ej. ácido acetilsalicílico en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Es un efecto que no se espera que sea producido por el fármaco. Ej; el farismo??? que es un tipo de anemia que carecen de una enzima que es antioxidante, por lo tanto la Hb se oxida y los glóbulos rojos se rompen. Con el ácido acetilsalicílico no es normal que ocurra una anemia hemolítica aunque puede haber casos.
TEMA 4. REACCIONES ADVERSAS DE LOS FÁRMACOS E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
CONSIDERACIONES GENERALES
1. Todo fármaco es un tóxico potencial. Teniendo en cuenta si se trata de la dosis adecuada o sobredosis.
2. Un fármaco puede interaccionar con varios componentes endógenos dando acciones diferentes (lo que implica efectos diferentes). También puede interaccionar con un solo componente, pero en diferentes tejidos, dando la acción deseada (donde se quiere que actúe), no deseada (donde no se quiere que actúe) ya que el fármaco circula por todo el organismo y no puede ser seleccionado su lugar de acción.
3. Cada ser vivo tiene un condicionante genético que en cierta medida lo individualiza dentro de su especie.
Se puede asumir que un efecto tóxico producido por un fármaco es todo efecto perjudicial que dicho fármaco causa en el individuo por extensión en la sociedad.
En el grado de toxicidad de un fármaco influyen numerosos factores que hacen que la respuesta tóxica sea muy compleja y variada en cuanto a la duración, gravedad y forma de manifestarse.
Puede presentarse inmediatamente al iniciarse el tratamiento, después de un periodo más o menos prolongado o incluso después de suspenderse el tratamiento. También puede ser variable su frecuencia de aparición.
A veces los efectos tóxicos se pueden evitar corrigiendo la dosis y otras veces se presentan inseparablemente del aspecto terapéutico.
Algunos efectos tóxicos aparecen con la posología terapéutica; otros solo en caso de sobredosificación. Según la gravedad pueden ser leves, graves o mortales.
Para un fármaco dado, por tanto, la importancia de sus efectos tóxicos (efectos no deseados/reacciones adversas) será función de su frecuencia de aparición y de la gravedad que revistan.
Conceptos a considerar:
Efectos colateral: deriva directamente de la acción farmacológica, pero su aparición no es deseable (la sequedad de boca con sus anticolinérgicos; la toxicidad gástrica de la aspirina).
La sequedad de boca es un efecto colateral del tto con anticolina porque la activación del sistema parasimpático en las glándulas salivares aumenta la secreción, y si aumentamos un anticolinérgico como efecto colateral va a disminuir la secreción de saliva.
Otro efecto colateral, sería producido por la aspirina inhibe una enzima (...) que media la síntesis de tromboxanos (agregadores de plaquetas), por eso la aspirina tiene un efecto antiagregante y se dan tras un infarto; pero también afecta a la mucosa gástrica…
Efecto secundario: se produce como consecuencia del efecto causado por la acción principal (ejemplo, la taquicardia refleja producida por los vasodilatadores, para compensar la bajada de tensión arterial; la toxicidad gástrica de la aspirina, el cual es un efecto inevitable debido a las enzimas que la aspirina inhibe). A veces es difícil de distinguir del efecto colateral.
Reacción alérgica: es una respuesta inmunológica debido a que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Requiere contacto previo (sensibilización) con el fármaco o con un análogo capaz de dar reacción cruzada.
Reacción idiosincrasia: supone un respuesta anormal (infrecuente) debido a las características genéticas del paciente (la dotación enzimática, habitualmente).
Reacción adversa: cualquier respuesta nociva, no deseada por tanto, que se presenta con lasdosis terapéuticas de un medicamento. Según algunos autores, el término debería incluir solo las reacciones que exigen reducir o suspender el tratamiento.
CLASIFICACIÓN: Desde el planteamiento sencillo puede establecerse que:
TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS: clasificación de Rawlins y Thompson
- Tipo A: Presentan una incidencia alta. Suponen un efecto exagerado. Son predecibles a partir de la acción del fármaco (son, por tanto, consecuencia de ella). Se producen a dosis terapéuticas y aumentan con la dosis. Se pueden incluir los efectos colaterales y
secundarios. Se corrigen modificando la dosis.
- Tipo B: Su incidencia es baja. Son respuestas inesperadas. Son diferentes de las accione conocidas y por tanto son imprevisibles. No dependen de la dosis utilizada y suelen requerir suspensión del tto. Tienen carácter más grave que las de tipo A.
- Mixtas: se incluirían las reacciones adversas que no se corresponden con ninguno de los grupos anteriores y que poseen características de las dos.
REACCIONES ADVERSAS DE TIPO A
Pueden deberse a varias causas, por ejemplo: un efecto exagerado está motivado por la variabilidad en la respuesta biológica en los diferentes individuos de una población.
En general se distinguen 3 tipos de causas: farmacéuticas, farmacocinéticas y farmacodinámicas:
● Causas farmacéuticas: la elaboración de la forma farmacéutica condiciona las propiedades de cesión del medicamento y, por tanto, la velocidad de acceso a la sangre y, en consecuencia, al lugar de acción. Depende de los excipientes y de las condiciones de fabricación (pH, vehículo acuoso/oleoso, etc.)
● Causas farmacocinéticas (lo que el cuerpo le hace al fármaco): Pueden tener como origen factores de tipo fisiológico (edad, embarazo, presencia enzimática anormal por diferencias genéticas, etc.) o bien de tipo patológico (insuficiencia hepática, insuficiencia renal, etc.).
● Causas farmacodinámicas (lo que el fármaco le hace al cuerpo): Pueden implicar la participación de mecanismos de regulación de las moléculas con las que interacciona el fármaco (ejemplo: cambios en la afinidad o en el número de receptores celulares en respuesta a la administración mantenida de medicamento) o pueden ser debidas a diferente sensibilidad de los receptores por variabilidad individual. A veces una patología es causa de un efecto más marcado del fármaco (ej.: si hay reducción de los factores de coagulación, los anticoagulantes producirán hemorragias).
Farmacocinética es lo que el cuerpo le hace al fármaco (lo metaboliza, lo elimina..) y farmacodinámica es lo que el fármaco le hace al cuerpo.
REACCIONES ADVERSAS DE TIPO B
Se producen al margen de la dosis utilizada. Pueden ocurrir por tres tipos de mecanismos:
1. Inmunológicos: 2. Farmacogenéticos. 3. Por toxicidad celular.
1.MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE LAS REACCIONES ADVERSAS
- Incluyen las reacciones de hipersensibilidad que causan alergias a medicamentos. Como el resto de reacciones de tipo B, su aparición no guarda relación con la dosis. - No se relacionan con los efectos farmacológicos de las sustancias que las provocan, sino que cursan con la sintomatología de las reacciones inmunológicas (fiebre, erupciones cutáneas, alteraciones hematológicas, alteraciones respiratorias, shock, etc.). - Suele existir un periodo de latencia entre la primera vez que se da la exposición al fármaco y la aparición de la reacción (nunca se da la primera vez que se administra el fármaco; a veces esta primera vez puede ser desconocida por el paciente (ejemplo: contaminantes alimentarios o ambientales).
- Hay fármacos con características antigénicas, aunque la mayoría las adquieren al combinarse con proteínas del organismo. Se pueden originar también por metabolitos del fármaco que se unen a las proteínas y se vuelven antigénicos.
- La aparición de alergias se relaciona con los factores genéticos y en algunos casos requiere factores ambientales para su desarrollo (ejemplo, exposición al sol).
Tipo I: Anafilaxia o hipersensibilidad inmediata. Están mediadas por IgE. - El antígeno induce la formación de IgE específicas en un primer contacto. - En contactos posteriores con el fármaco se da la reacción entre el antígeno y los anticuerpos, las IgE, presentes en la membrana de los basófilos y
mastocitos. Se produce, como consecuencia, la desgranulación con liberación de histamina, 5HT, cininas y eicosanoides (PGs, LTs, Tx, etc.) Ejemplo: las penicilinas.
Se originan como síntomas más frecuentes: cutáneos (urticaria), vasculares (edema), respiratorios (crisis asmática), gastrointestinales (vómitos, diarreas, etc.) Tipo II: Citotoxicidad.
- El fármaco adquiere el carácter antigénico al unirse a componentes de las membranas celulares de eritrocitos, plaquetas, leucocitos y células
endoteliales.
- Los anticuerpos son IgG, IgM e IgA circulantes. Al darse la reacción se activa el sistema del complemento y se produce la lisis celular. Así aparece
hemólisis, trombocitopenia, agranulocitosis y vasculitis.
- En algunas ocasiones el fármaco no se une a componentes endógenos, sino que modifica o induce cambios en constituyentes de la membrana que se convierten entonces en antigénicos (enfermedades autoinmunes).
Tipo III: reacciones por inmunocomplejos (también se llaman reacciones de precipitación).
- El antígeno se combina con anticuerpos circulantes (IgG, IgM) en el propio plasma. Los complejos se depositan sobre las paredes vasculares de los capilares y al activarse el complemento se provoca la lesión endotelial con destrucción celular.
- Las manifestaciones más características son glomerulonefritis, vasculitis, fiebre, urticaria, etc.
Ejemplo, la enfermedad del suero: reacción contra las proteínas (que actúan como antígenos) circulantes del suero.
Tipo IV: reacciones mediadas por inmunidad celular.
- El antígeno sensibiliza a los linfocitos, que se infiltran en los tejidos. Cuando se da el contacto linfocitos-antígeno se produce una reacción inflamatoria tisular debido a la liberación de mediadores (histamina,linfocinas, etc.) donde se da la interacción. Ejemplo, dermatitis por contacto.
- Son reacciones tardías (tardan 24 horas en presentarse los síntomas) o de hipersensibilidad diferida.
2. MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS DE LAS REACCIONES ADVERSAS - Suponen la influencia de las características genéticas en la respuesta farmacológica. - Pueden centrarse sobre factores farmacocinéticos o farmacodinámicos y pueden dar diferencias en el comportamiento farmacológico tanto cualitativas como cuantitativas.
- Factores farmacocinéticos: suelen ser anomalías genéticas que condicionan diferencias en los enzimas de biotransformación y que provocan mayor o menor proporción de metabolitos.
- Factores farmacodinámicos: suelen ser anomalías genéticas que determinan cambios en la presencia o ausencia de enzimas u otros componentes implicados en la acción del fármaco, bien porque éste interacciona con ellos o bien porque en la acción del fármaco se ven secundariamente implicados:
F = fármaco A = componente anormal Directo: F + A → anomalía
Indirecto: F + A ́; F + A ́+ A → anomalía
3. MECANISMOS POR TOXICIDAD CELULAR DE LAS REACCIONES ADVERSAS A veces la reacción adversa se caracteriza por una acción tóxica lesiva sobre un órgano o un conjunto de células de un órgano que provoca una gran interferencia en la función de ese tejido, llegando incluso a suprimirla.
Rango terapéutico estrecho: la diferencia entre el efecto terapéutico y el efecto tóxico es muy pequeño. Ej. Con 2 pastillas conseguimos el efecto terapéutico pero con 4 se muere. Teratogénesis: malformaciones en el feto por alteración del material genético que da lugar a una patología
- Las consecuencias pueden ser reversibles o irreversibles y la gravedad puede variar. - Aunque son reacciones que suelen aparecer a dosis más elevadas que las terapéuticas, pueden ocurrir también en el rango terapéutico, sobre todo en medicamentos con margen de seguridad bajo (índice terapéutico bajo: poca diferencia entre el rango terapéutico y el tóxico).
- Frecuentemente ocurren en los órganos de biotransformación (hígado), donde se acumulan tanto el fármaco como sus metabolitos.
- La capacidad de un fármaco para causar toxicidad celular depende de la especie química que inicia la reacción (el fármaco o sus metabolitos), de la molécula celular con la que interaccionen, de los productos tóxicos que libere la célula en respuesta a la agresión y de los mecanismos celulares para eliminar los tóxicos y reparar la lesión.
REACCIONES ADVERSAS MIXTAS
1. Reacciones causadas por fármacos en tratamientos prolongados.
- Se producen cuando hay una interacción mantenida del fármaco con su lugar de acción o con otros lugares (ejemplo, nefrotoxicidad, retinopatías, etc.).
- En ocasiones se deben a fenómenos de adaptación o regulación celular (ejemplo, farmacodependencias). Otras veces son fenómenos de rebote que se dan cuando se suspende bruscamente el tratamiento (ejemplo, opioides, alcohol – síndrome de abstinencia)
2. Reacciones tardías o diferidas. a. Carcinogénesis.
CARCINOGÉNESIS
La carcinogénesis representa la posibilidad de que los fármacos puedan provocar un proceso canceroso. Son reacciones difíciles de detectar ya que la relación causa-efecto no es clara. Suele requerir un contacto prolongado del fármaco con el paciente y solo los estudios epidemiológicos de farmacovigilancia permiten valorar el potencial efecto cancerígeno de los fármacos.
La aparición de carcinogénesis puede deberse a mecanismos de:
- Toxicidad genética: La posibilidad de que un fármaco actúe sobre el material genético lesionándolo no es suficiente para causar cáncer en el individuo (si la alteración se da en células somáticas) o en sus descendientes (si la alteración se da en células germinales) ya que los sistemas reparadores del DNA pueden corregir el daño causado, pero es un evidente factor de riesgo para carcinogénesis.
- Toxicidad inmunológica: Un estado de inmunodeficiencia o inmunosupresión causado por fármacos también es una circunstancia favorable para la aparición de procesos cancerosos ya que lleva asociado un aumento en la incidencia.
TERATOGÉNESIS
Algunos fármacos son tóxicos para el embrión en diferentes aspectos (incluso provocando la muerte) pero se reserva el término de teratogénesis para aquellos que provocan la aparición de malformaciones como consecuencia de interferencias en el curso del desarrollo embrionario (periodo de diferenciación de los órganos: entre los días 13-56 en la especie humana).
También pueden darse malformaciones congénitas debido a daños genéticos producidos por el fármaco en células germinales y manifestadas como teratogénesis en generaciones posteriores. En estos casos es difícil descubrir la causa.
La evaluación del posible daño teratogénico de un fármaco se hace en animales de experimentación. Los resultados son orientativos, ya que no se puede extrapolar de especie a especie por diferencia de susceptibilidad y de metabolismo (a veces el agente teratogénico es un metabolito del fármaco).
El estado fisiopatológico de la madre influye en la posible aparición de teratogénesis (es más probable en edades avanzadas, con desnutrición o avitaminosis y con enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes,etc.).
CUANTIFICACIÓN DE LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS
- Debido a la importancia de los efectos tóxicos de los medicamentos, es necesario conocer en la medida de lo posible el potencial tóxico de un fármaco antes de comenzar su utilización rutinaria.
- Así, tanto en la fase preclínica como en la correspondiente a los estudios clínicos se realizan pruebas que permitan estimar el perfil tóxico de la sustancia.
- Aún así es necesario el paso del tiempo para llegar a conocer el comportamiento de un medicamento en su vertiente tóxica. De hecho, una vez comercializado se continúa reuniendo información que permita ampliar la ya obtenida en la fase clínica.
- Todo ello se engloba bajo el término de farmacovigilancia, que se realiza en todos los países y permite conocer mejor la relación beneficio/riesgo y en definitiva el uso más
adecuado (racional) de los fármacos. A nivel nacional, constituye una actividad desarrollada coordinadamente por los profesionales sanitarios, los Centros de Farmacovigilancia de las Comunidades Autónomas y la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS): http://www.aemps.gob.es/
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
- Se entiende por interacción medicamentosa la modificación producida en el efecto de un fármaco como consecuencia de la presencia de otro debido a la administración conjunta de ambos o a la coincidencia de los fármacos en el organismo tras administraciones sucesivas.
- Desde el punto de vista terapéutico estas interacciones pueden ser positivas o negativas.
Así, por ejemplo, en ocasiones se asocian fármacos para evitar algún efecto indeseable de alguno de ellos (sería el caso de interacción favorable terapéuticamente). Otras veces lo que se produce son interacciones adversas.
En cuanto al resultado final de la interacción, ésta puede ser de tres tipos: - Sinergismo
- Antagonismo - Inversión del efecto
- Sinergismo: Se da un aumento en el efecto de un fármaco como consecuencia de la administración conjunta con otro.
- El antagonismo supone la disminución en el efecto de un fármaco por la administración conjunta con otra sustancia. Terapéuticamente suele aprovecharse para eliminar parte de los efectos indeseables de una sustancia (ejemplo: depresores y cafeína).
- La inversión del efecto implica un cambio cualitativo en los efectos de un fármaco y es una situación menos frecuente. Éste es un hecho que puede presentarse cuando el efecto de un fármaco es el resultado neto de varias acciones a distintos niveles: en condiciones normales predomina un efecto, pero al bloquear éste o uno de los otros que contribuyen al resultado final, la situación cambia radicalmente. Ejemplo: inversión del efecto de la adrenalina en presencia de antagonistas de los receptores alfa vasculares. Si se considera comocriterio de clasificación no el resultado final de la interacción sino el nivel al que se produce, las interacciones se pueden clasificar fundamentalmente en: - Interacciones farmacocinéticas (interacciones a nivel de la farmacocinética)
- Interacciones farmacodinámicas (interacciones a nivel de la acción o del mecanismo de acción).
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Tendrán como consecuencia un aumento o disminución en la concentración del medicamento en los lugares de acción, con lo que se producirá un aumento o una disminución en la respuesta.
nivel puede ser importante. La interacción puede suponer una disminución en la absorción. Ejemplos:
- Interacción físico-química con formación de complejos no absorbibles entre tetraciclinas e iones calcio.
- Competición a nivel de mecanismos de transporte
- En la absorción gástrica, asociar fármacos con sustancias que afectan a los movimientos intestinales.
2. Interacciones a nivel de la distribución : Pueden considerarse en este apartado las siguientes interacciones:
- Desplazamiento de la unión a proteínas, incrementando el poder terapéutico del fármaco desplazado y/o pudiéndose dar efectos tóxicos.
- Facilitación o impedimento en la llegada a los lugares de acción. 3. Interacciones a nivel de la biotransformación: Puede producirse por:
- Inducción enzimática: Supone un incremento en la biotransformación de los fármacos y, por tanto, una desaparición más rápida del fármaco del organismo. Esto suele suponer una pérdida de la actividad farmacológica, aunque puede ocurrir lo contrario (como en el caso de los profármacos).
- Inhibición enzimática: Normalmente conduce a un alargamiento del efecto farmacológico de la sustancia que ve disminuida su degradación. Puede darse disminución de la actividad farmacológica si la inhibición enzimática se da al nivel del enzima que produce el metabolito activo a partir de un profármaco.
4. Interacciones a nivel de la eliminación: La mayoría se dan al nivel de la eliminación renal de medicamentos, ya que ésta es la principal vía de excreción.
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
- Interacciones de tipo farmacodinámico: las que se dan al nivel de la acción y/o del mecanismo de acción (los pasos que median entre la interacción del fármaco con su diana farmacológica y la aparición del efecto farmacológico).
- Las interacciones farmacodinámicas que están mejor tipificadas son las que se producen con fármacos que actúan sobre un tipo particular de diana farmacológica: los receptores celulares.
Interacciones entre fármacos que actúan sobre la misma diana farmacológica :
- Si la diana farmacológica no es un receptor celular, el resultado de la interacción será función del balance que resulte de los efectos causados. Por ejemplo, si dos fármacos actúan sobre una enzima produciendo ambos una activación, la interacción causa un aumento en el efecto estimulante; si los dos fármacos son inhibidores de la enzima, la interacción dará aumento del efecto inhibidor. Se trata, en los dos casos, de una interacción en forma de sinergismo.
- Si uno de los fármacos activa la enzima y el otro la inhibe, el resultado final dependerá de la intensidad de la activación e inhibición causadas y siempre será una respuesta menor que en el caso de los fármacos administrados por separado: interacción en forma de antagonismo.
- Si la diana farmacológica es un receptor celular (lo cual es muy típico), la situación puede ser más variada debido a las diferentes formas de interacción de los fármacos sobre los receptores celulares. Así, pueden darse las situaciones siguientes:
A. Interacción entre dos agonistas puros. Los dos fármacos tendrán 1 como valor de actividad intrínseca. El resultado de la interacción será un aumento en los efectos de ambos fármacos respecto a su administración aislada. Se habla de sinergismo aditivo (la acción de los dos da como reacción la suma de ambos). Esta situación se aprovecha en terapéutica para disminuir las dosis manteniendo los efectos farmacológicos y disminuyendo el riesgo de toxicidad (ya que la dosis de cada fármaco para conseguir un efecto determinado es menor que cuando se administra sólo, y así evitamos efectos asociados que pueden ser más perjudiciales).
B. Interacción entre un agonista puro y un antagonista: Se origina cuando una de las sustancias tiene actividad intrínseca 1 y la otra (el antagonista) carece de actividad intrínseca (es decir, se une al receptor pero de esa unión no surge respuesta biológica, sino una disminución de la respuesta que causan los agonistas). En estos casos la interacción que aparece es un antagonismo ya que se produce una disminución del efecto farmacológico. (si a uno que activa lo mezclo con uno que bloquea el efecto final dependerá de la dosis de cada fármaco, la diana etc)
C. Interacción entre un agonista puro y un agonista parcial: además de los fármacos agonistas puros y antagonistas de receptor (con actividades intrínsecas de valor 1 y 0 respectivamente), existen sustancias denominadas agonistas parciales cuya actividad intrínseca es mayor de 0 y menor de 1. Estos fármacos se unen al receptor y originan la respuesta biológica, pero la intensidad de ésta no llega a ser la máxima posible que se puede conseguir estimulando ese receptor, sino un determinado porcentaje. Así, un agonista parcial que tenga 0,4 como valor de actividad intrínseca sólo será capaz de generar como respuesta máxima el 40% de la respuesta máxima que puede provocar un agonista puro de ese receptor. La actividad de un agonista parcial es menor que la de un puro. El parcial puede limitar que alcances la respuesta deseada.
La interacción farmacológica que se produce cuando un agonista parcial se administra con un agonista puro depende del nivel de estimulación del receptor. Por ejemplo, cuando el nivel de estimulación del receptor está por encima de la respuesta máxima del agonista parcial, éste no puede contribuir a generar más respuesta y puede dificultar la respuesta que genera el agonista puro; se produce una disminución de la respuesta, es decir, una interacción en forma de antagonismo. Ejemplo: si para conseguir una respuesta biológica adecuada necesitas al menos un 0’8, y el parcial solo da 0,4, pues el efecto no llega. Y si utilizas uno puro que tiene 1, pero lo mezclas con el parcial (0’4), el efecto que se consigue es como el de un antagonista ya que reduces el efecto.
- Interacciones entre fármacos que actúan sobre dianas farmacológicas diferentes: en este caso las posibilidades son numerosas, produciéndose finalmente un resultado de sinergismo, antagonismo o inversión del efecto. Las dianas serán o no receptores celulares y de forma general pueden distinguirse dos situaciones:
A. Los fármacos actúan sobre dianas diferentes pero presentes en el mismo entorno celular.
La posible interferencia se producirá si confluyen en algún punto los procesos que se ponen en marchas como consecuencias de la interacción de los fármacos con sus respectivas dianas.
Como ejemplo en el que las dianas son receptores podemos considerar el caso de dos agonistas (A y B) de receptores diferentes que activan la misma vía de
señalización o dos agonistas (A ́y B ́) de receptores diferentes con vías de
señalización diferentes pero que provocan la misma respuesta en la célula o el tejido en el que se encuentran. El resultado en ambos casos es un aumento de respuesta, denominado sinergismo de potenciación.
Hay proteínas intracelulares que pueden conectar dos receptores aunque estos a nivel extracelular sean distintos y estén separados. Esto por lo tanto puede provocar interacciones.
(El calcio y la modificación de un gen son los casos más comunes en los que se alteran aumentando)
B. Los fármacos actúan sobre dianas diferentes presentes en entornos distintos:
En esta situación lo que suele producirse es más bien una interacción de tipo funcional, es decir, el resultado final dependerá de cómo se integren fisiológicamente las funciones alteradas por cada uno de los fármacos.
Por ejemplo, un fármaco con efecto cronotropo positivo por su actuación directa sobre el corazón (aumenta FR, si la disminuyese sería cronotropo negativo) o sobre los centros nerviosos reguladores (cardiocitos) del ritmo cardíaco provocará una interacción con resultado de sinergismo con otro fármaco que actúe sobre los vasos produciendo vasoconstricción, ya que ambos inducirán un incremento de la presión arterial (efecto global).
TEMA 5: FÁRMACOS ADRENÉRGICOS Y BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS
SISTEMA NERVIOSO- Consta de SNC y periférico.
- El periférico se divide en somático (inervación motora, responsable de la contracción muscular, inervando los músculos esqueléticos) y autónomo (sistema nervioso simpático, parasimpático y entérico).
- El SNA se subdivide en los sistemas nervioso simpático y parasimpático, y el sistema nervioso entérico (plexos nerviosos del sistema digestivo).
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
- Transmite todas las señales que salen del SNC al resto del cuerpo, con excepción de la inervación motora del músculo esquelético (sistema eferente somático).
- Consta de los sistemas simpático, parasimpático y entérico.
- Regula: contracción y relajación del músculo liso vascular y visceral, todas las secreciones exocrinas y algunas endocrinas, el latido cardíaco, el metabolismo energético (especialmente en hígado y músculo esquelético).
- La actividad simpática aumenta en caso de estrés, mientras que la parasimpática predomina en saciedad y reposo. Ambos sistemas ejercen control fisiológico continuo de órganos específicos en condiciones normales.
- Neuronas de las vías autónomas: preganglionar (cuerpos celulares del SNC) y posganglionar (cuerpos celulares del ganglio autónomo). Sinapsis intermedias se localizan en los ganglios autónomos, los cuales contienen terminaciones nerviosas de las fibras preganglionares y cuerpos ganglionares de las fibras posganglionares.
- Neurotransmisores del SNA: acetilcolina (Ach) y noradrenalina (NA).
En el parasimpático, los ganglios están más próximos al tejido/órgano diana; y en el simpático, no. En el somático va la motoneurona desde el SNC hasta el músculo esquelético; se produce una descarga de acetilcolina, que es lo que hace que haya contracción muscular.
Simpático [ganglios en la cadena paravertebral e inervación a los distintos tejidos y órganos, el neurotransmisor que regula lo que sucede en las terminaciones nerviosas simpáticas es la noradrenalina (norepinefrina)], en el parasimpático, el ganglio está más cercano al tejido diana y el nt que regula lo que sucede es la acetilcolina].
El neurotransmisor que permite la transmisión a nivel ganglionar es la acetilcolina.
Distintos tipos de neurotransmisores que juegan un papel fundamental a distintos niveles (NA y Ach), distintos tipos de acción generalmente opuesta en el simpático (estrés: por ejemplo, sobre el corazón, el simpático hará que lata más rápido) y parasimpático.
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
Como norma, acciones opuestas, con algunas excepciones como la glándula salivar. La actividad simpática aumenta en situaciones de estrés, mientras que la parasimpática predomina durante el reposo.
El equilibrio de ambos sistemas REGULA el funcionamiento fisiológico de los órganos del cuerpo humano.
(recordad: adrenalina y epinefrina es lo mismo)
RECEPTORES ADRENÉRGICOS. MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL (SNS)
Principales receptores adrenérgicos con sus correspondientes sistemas de transducción. Las
proteínas reguladoras G acopladas al GTP se clasifican sobre la base de sus efectos estimuladores (Gs) o inhibidores (Gi) sobre la actividad de la unidad catalítica (C) de la adenilil ciclasa. La proteína Gq reguladora de la fosfolipasa C (PLC) facilita la hidrólisis del (PIP2)m en diacilglicerol (DAG) e IP3. proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC) son enzimas efectoras cuya actividad es generada o inhibida por los sistemas de segundo mensajero (AMPc, PLC, ca). El AMPc: adenosina, monofosfato cliclico- GCP: guanosina difosfato. (todo esto es IMPORTANTE)
Receptor Proteína G Sistema efector 1 α Gq PLC 2 α Gi AC 𝛃1 Gs AC 𝛃2 Gs AC 𝛃3 Gs AC EJEMPLOS CLASE:
Q: activa por una vía diferente.
B1 es un receptor que actúa típicamente a nivel del corazón. AC: adenilatocliclasa
PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR ADRENÉRGICO - α1: vasoconstricción, relajación del ms liso digestivo, secreción salival, glucogenolisis hepática, contracción de útero, aparato seminal y del ms radial del iris.
- α2: inhibe la liberación del transmisor (incluida la liberación de NA y Ach por los nervios autónomos), agregación plaquetaria, inhibición de la liberación de insulina.
- ß1: aumento de la frecuencia y de la fuerza de contracción cardíaca.
- ß2: broncodilatación, vasodilatación, relajación del músculo liso visceral, glucogenólisis hepática, temblor muscular, relajación del útero, del aparato seminal y del músculo ciliar, aumento liberación de noradrenalina. Se emplean mucho en asma.
- ß3 (es muy específico): lipólisis. SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
- Noradrenalina o norepinefrina: transmisor liberado por
terminaciones nerviosas simpáticas.También es liberada como hormona por la médula suprarrenal.
Se sintetiza a partir de la tirosina (primero se hidroliza- dopa-; se carboxila -dopamina; se añade OH -noradrenalina-; se añade grupo metilo -adrenalina-).
- Adrenalina o epinefrina: hormona secretada por la médula suprarrenal.
- Dopamina: transmisor/neuromodulador en el SNC.
- Isoproterenol (isoprenalina): derivado sintético de la noradrenalina no presente en el
organismo.
Orden de potencia agonista: Esto permite predecir el efecto predominante sobre cada órgano cuando añadimos adrenalina,
registrar:
FC y presión sanguínea. Cuando añadimos ISO (beta 1 y beta 2 - que favorece la vasodilatación-).
Como consecuencia de Beta 1, aumenta la FC, y también sube un poco la PA sistólica, pero la diastólica disminuye. La noradrenalina, es sobre todo alfa 1 (vasoconstricción), y como consecuencia, sube mucho la TA sistólica y diastólica y se produce una ligera bradicardia (por beta 1), para intentar compensar el aumento brusco de PA. La adrenalina es un poco alfa 1 y 2 y beta 1 poco; por eso, aumenta un poco la FC, baja un poco la diastólica, sube la sistólica... pero en general sube un poco la PA y la FC.
Los efectos cardiovasculares de la perfusión intravenosa de adrenalina, noradrenalina e isoproterenol en seres humanos. Noradrenalina (predominante alfaantagonista), causa vasoconstricción e incremento de la tensión sistólica y diastólica con bradicardia refleja. Isopronerenol (betaantagonista) es un vasodilatador.
● Alfa1: NA > A >> ISO ● Alfa 2: A >NA >>ISO ● Beta 1: ISO > NA>A ● Beta 2: ISO> A> NA ● Beta 3: ISO > NA=A
LIBERACIÓN DE CATECOLAMINAS
El receptor alfa-2 adrenérgico presináptico inhibe la adenilato ciclasa y reduce por tanto el AMPc intracelular. El AMPc actúa favoreciendo la entrada de Calcio en respuesta a la
