Nuevas células beta
Buenas noches desde Múnich.
El primer día del congreso de la EASD, un día caluroso para los estándares alemanes pero también para los nuestros, ha tenido como protagonista la célula beta pancreática productora de insulina. El receptor del premio Albert Renold de este año ha sido el Dr. Mike German de la Universidad de California en San Francisco, un medico endocrinólogo y biólogo de la célula beta, como el se define, que ha dedicado su labor investigadora desde finales de los 80 a esta célula.
Y es que tal como ha recordado el Dr. German al principio de su ponencia, la aparición de diabetes siempre implica un defecto en la célula beta.
La pérdida de una masa celular beta funcional apropiada es causa de la diabetes tipo 1 ( las células beta mueren debido a un ataque autoinmune) pero también de la diabetes tipo 2. En este caso, la hiperglicemia aparece cuando la célula beta no puede compensar la demanda creciente de insulina de los tejidos periféricos debido a la insulino-resistencia.
El hecho que un tipo celular concreto esté afectado hace que la diabetes sea una enfermedad candidata para la aplicación de protocolos de Medicina regenerativa los cuales tienes como objetivo restituir la masa celular perdida. Dentro de esta disciplina se contemplan diferentes alternativas que están siendo estudiadas simultáneamente a nivel internacional. Así, por un lado, la prevención de la muerte de estas células o su protección. Por el otro, una vez perdidas, su reposición mediante la estimulación de su regeneración in situ o mediante el trasplante de células sustitutas que puedan desarrollar la misma función.
Para poder crear estas células sustitutas, se necesita una guía de cómo se generan estas células y qué mejor modelo que la formación de estas células durante el desarrollo normal del organismo? Pues bien, las investigaciones del laboratorio del Dr. German han contribuido de manera singular a nuestro entendimiento actual del proceso que culmina en la formación de las células beta pancreáticas a partir de progenitores pluripotentes en el páncreas embrionario.
Concretamente, su aportaciones han permitido, primero, la identificación de factores de transcripción claves para la activación de genes endocrinos y en concreto del gen de la insulina y, segundo, mejorar nuestra comprensión de la secuencia de eventos, de activaciones génicas que sigue un progenitor hasta
convertirse en una célula beta funcional. Un gen clave, por ejemplo, es el del factor de transcripción Neurogenina 3. German demostró su expresión transitoria en progenitores endocrinos y su actividad pro-endocrina definida como su habilidad para estimular por sí mismo la cascada de diferenciación endocrina en entornos celulares adecuados.
El mapa de diferenciación de células beta generado a partir de los trabajos del Dr.
German y de otros investigadores ha sido clave para el diseño de protocolos de diferenciación de células beta a partir de células madre embrionarias o de células pluripotentes inducidas o iPSC.
La cuestión es: ¿Podemos hacer nuevas células beta? Esta pregunta era justamente el tópico de la sesión de presentaciones orales que muy oportunamente ha precedido la ponencia del Dr. German. Y la respuesta es que sí, podemos hacer células parecidas a una célula beta a partir de células pluripotentes humanas, tanto embrionarias como inducidas.
Pero hay dos limitaciones importantes abordadas en esta session.
Por un lado, la funcionalidad disminuida ( medida como secreción de insulina en respuesta a glucosa ) en relación a una célula beta endógena de las células generadas. Y por otro, la eficacia baja y variable (del 1 al 30%) de obtención de células beta, en función del laboratorio o la célula de origen a pesar de usar protocolos similares. Con el fin de solventar estas problemáticas, han habido presentaciones orales del laboratorio del Dr. Otonkoski en Finlandia y de Dr.
Zulewski en Suiza que han propuesto métodos genéticos muy elegantes para controlar las decisiones de destino cellular y así mejorar el porcentaje de células que acaban convirtiéndose en célula beta. El Dr. Otonkoski propone utilizar el sistema de Crisp-Cas9 no para editar el genoma sino para activar genes concretos, por ejemplo, genes de función beta como la glucoquinasa o la urocortina 3 en el momento deseado. El Dr. Zulewski propone utilizar plásmidos regulables que expresen simultáneamente el factor de transcripción Neurogenina3 y un shRNA específico para Pdx1 para mimetizar lo que ocurre durante el desarrollo normal y promover así la activación del programa endocrino en todos los progenitores pancreáticos y mejorar la eficacia de los protocolos actuals existentes.
Ya para terminar, quisiera dar una breve pincelada sobre otra estrategia para expandir la masa celular beta funcional que es la estimulación de su proliferación..
Hay muchos trabajos en ratón que han permitido identificar mitógenos que de manera individual estimulan in vitro y/o in vivo la célula beta. Sin embargo,
ninguno de estos mitógenos ha funcionado en células beta humanas. El Dr.
German ha utilizado el ejemplo de la señalización de Kras, un gen implicado en tumorogénesis en muchos tipos celulares pero no en la célula beta, para hacer hincapié en el hecho hay mecanismos específicos en esta célula que pueden bloquear el efecto de un mitógeno conocido. En el caso de kras, la expresión de Rassf1. Por tanto, más que aproximaciones basadas en un único inductor, es muy probable que la estrategias ganadora se base en la combinación simultánea y racional de diversos fármacos. Hará falta para ello un mejor entendimiento de la célula beta humana.
Esto es todo por hoy. Mañana más en el tópico de la célula beta pancreática.
Gracias por su atención.
