TRABAJO DE FIN DE GRADO. Grado en Odontología

TRABAJO DE FIN DE GRADO Grado en Odontología

DIABETES: ¿QUÉ IMPACTO TIENE EN LA ENFERMEDAD PERIODONTAL?

Madrid, curso 2020/2021

Número identificativo ⁴⁷

RESUMEN

- Objetivos: La diabetes mellitus, caracterizada por una hiperglucemia y defecto en la insulina, y la periodontitis, generada por infecciones bacterianas que destruyen los tejidos periodontales, son dos enfermedades crónicas complejas de alta prevalencia mundial. El objetivo de este trabajo es analizar la asociación biológica entre la periodontitis y la diabetes con respecto a la evidencia científica; estudiar la patogénesis de las dos patologías y valorar el impacto del tratamiento periodontal no quirúrgico sobre los parámetros metabólicos y periodontales en los pacientes con diabetes, mal control glucémico y periodontitis crónica.

- Metodología: Para poder llevar a cabo la investigación, se realizó una búsqueda bibliográfica de artículos científicos y revistas de impacto completos, de los 5 últimos años, en español e inglés, consultando las bases de datos PubMed, MedLine y de la biblioteca “Dulce CRAI Chacón” de la UEM. Se agregaron artículos más antiguos con un aporte relevante.

- Conclusiones: La relación entre estas dos patologías es bidireccional. Los elevados factores proinflamatorios en la encía de los pacientes con diabetes mal controlada sugieren una vía biológica que puede agravar la periodontitis. La periodontitis se asocia a un peor control de la glucemia en los diabéticos. La terapia periodontal tuvo un impacto significativo en la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), especialmente en los pacientes con una HbA1c > 9%, independientemente de las modalidades de tratamientos.

- Palabras claves: Diabetes mellitus, Periodontitis, Patogénesis, Hemoglobina glicosilada, Control glucémico, HbA1c, Citoquinas, Relación bidireccional, Inflamación, Tratamiento periodontal.

ABSTRACT

- Aims: Diabetes mellitus, characterized by hyperglycemia and insulin deficiency, and periodontitis, generated by bacterial infections that destroy periodontal tissues, are two complex chronic diseases of high prevalence worldwide. The objective of this work is to assess the biological association between periodontitis and diabetes based on scientific evidence; to study the pathogenesis of the two pathologies and to determinate the impact of non-surgical periodontal treatment on clinical periodontal and metabolic parameters in patients with diabetes, chronic periodontitis and poor glycemic control.

- Methodology: In order to carry out the research, a bibliographic search of scientific articles and full impact journals from the last 5 years, in spanish and english, was conducted, consulting the MedLine, PubMed databases and the library "Dulce CRAI Chacón" of the UEM.

Older articles with a relevant contribution were added.

- Conclusion: The relation between these two diseases is bidirectional. Elevated proinflammatory factors in the gingiva of patients with poorly controlled diabetes advise a biological pathway that makes the periodontitis worse. Periodontitis is associated with deficient glycemic control in diabetics. Periodontal therapy had a significant impact on glycosylated hemoglobin (HbA1c) reduction, especially in patients with HbA1c > 9%, regardless of treatment modalities.

- Keywords: Diabetes Mellitus, Periodontitis, Pathogenesis, Glycosylated hemoglobin, Glycemic control, HbA1c, Cytokines, Two-Way Relationship, Inflammation, Periodontal treatment.

ÍNDICE

RESUMEN ... - 3 -

1. INTRODUCCIÓN ... - 7 -

2.1. Enfermedad periodontal ... - 8 -

2.1.1. Definición ... - 8 -

2.1.1.1 Salud Periodontal ... - 9 -

2.1.1.2 Gingivitis ... - 9 -

2.1.1.3 Periodontitis ... - 10 -

2.1.2. Clasificación periodontal ... - 10 -

2.1.3. Diagnóstico ... - 13 -

2.1.5. Factores de riesgo ... - 15 -

2.1.6. Fisiopatología ... - 15 -

2.1.6.1. Etiología ... - 15 -

2.1.6.2. Microbiología ... - 16 -

2.1.6.3. Patogénesis ... - 16 -

2.1.7. Tratamientos ... - 17 -

2.2 Diabetes Mellitus ... - 18 -

2.2.1. Generalidades y epidemiología ... - 18 -

2.2.2. Tipos de diabetes ... - 19 -

2.2.2.1. Prediabetes ... - 19 -

2.2.2.2. Diabetes tipo 1 ... - 19 -

2.2.2.3. Diabetes tipo 2 ... - 20 -

2.2.2.4. Diabetes gestacional ... - 21 -

2.2.3. Diagnóstico clínico ... - 22 -

2.2.4. Tratamientos ... - 22 -

2.2.5. Complicaciones ... - 23 -

2.2.6. Manejo del diabético en la consulta dental ... - 24 -

2.2.7. Diabetes y afectación oral ... - 24 -

2.2.7.1. Impacto en la cavidad bucal ... - 24 -

2.2.7.3. Enfermedades periodontales ... - 25 -

2. OBJETIVOS ... - 27 -

3. MATERIALES Y MÉTODOS ... - 27 -

4. DISCUSIÓN ... - 28 -

5. CONCLUSIÓN ... - 53 -

6. BIBLIOGRAFÍA ... - 55 -

7. ANEXOS ... - 61 -

1. INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus y las enfermedades periodontales son dos grandes patologías que hacen parte integrante de nuestras vidas cotidianas. Afectan una buena parte de la población mundial y su diagnóstico precoz es fundamental para anticipar y preservar una buena salud bucodental.

Las enfermedades periodontales, conocidas como multifactoriales y polimicrobianas, engloban un conjunto de condiciones inflamatorias que pueden variar de una simple inflamación de la encía hacia una destrucción masiva del periodonto es decir, de los tejidos de soporte de la dentición. Entre ellas, la gingivitis y la periodontitis son las más comunes ⁽¹⁾. Desde el siglo pasado, nuestros conocimientos sobre las enfermedades periodontales han tenido un avance considerable, pero son todavía poco conocidas por el gran público. La periodontitis grave es muy frecuente, ya que afecta a casi el 10% de la población mundial, con un porcentaje mayor de adultos ⁽²⁾.

La diabetes mellitus abarca un conjunto de enfermedades metabólicas degenerativas y crónicas, caracterizada por la hiperglucemia, un nivel alto de glucosa en la sangre. Está causada por los defectos en la secreción de insulina, la acción de la insulina o ambos. Con frecuencia, se encuentra la diabetes de tipo 1, de tipo 2 y la gestacional ⁽³⁾. La incidencia de esta patología sistémica se convierte en epidemia. En efecto, tener diabetes aumenta casi del doble el riesgo de mortalidad, incluso en los países desarrollados. En 2017, según la Organización Mundial de Salud (OMS), se enumeraron aproximadamente 5 millones de muertes atribuibles a la diabetes, de 20 a 99 años, representando casi 10% de la mortalidad

mundial por todas las causas ⁽⁴⁾. Hoy en día, muchos pacientes diabéticos no son diagnosticados, por lo tanto, el odontólogo debe ser capaz de detectarla y manejarla en la consulta.

Estas dos patologías comparten factores de riesgo comunes como el sexo masculino, la edad, los factores socioeconómicos, la obesidad, la etnicidad, la predisposición genética y el tabaquismo ⁽¹⁾. La literatura científica demuestra la existencia de un vínculo bidireccional entre la enfermedad periodontal y la diabetes. Ambas actúan con mecanismos inmunitaria e inflamatoria similares en el huésped, además de la presencia de factores modificadores ambientales ⁽⁵⁾. La diabetes se asocia a un aumento de la incidencia y de la progresión de la periodontitis, mientras que la enfermedad periodontal se afilia a un empeoramiento del control glucémico en los pacientes diabéticos ⁽³⁾. Por lo tanto, estas dos enfermedades se afectan y se agravan mutuamente.

2.1. Enfermedad periodontal 2.1.1. Definición

En odontología, el conocimiento de la morfología, la oclusión y la función del diente es fundamental para llevar a cabo de un tratamiento adecuado. El diente está compuesto de tres tejidos calcificados: el esmalte, la dentina y el cemento, que rodean la pulpa, un núcleo central de tejido conjuntivo ⁽⁴⁾. El periodonto, recubriendo la raíz, comprendre la encía (unión dentogingival), el cemento radicular, el ligamento periodontal y el hueso alveolar. La función principal del periodonto, también llamado “aparato de inserción” o “tejido de inserción de los dientes”, consiste en unir el diente al tejido óseo de los maxilares y mantener la integridad en

la superficie de la mucosa masticatoria de la cavidad oral ⁽³⁾. Los trastornos periodontales se deben a la formación de una biopelícula bacteriana en la superficie del diente. Cuando la biopelícula entra en contacto con el epitelio surcular del margen gingival, se inicia una respuesta inflamatoria en el tejido conectivo subyacente que en 3-4 días se vuelve suficientemente potente para iniciar la destrucción del tejido conectivo, perdiéndose hasta el 70% del colágeno dentro del foco inflamatorio. La manifestación clínica resultante de la interacción entre el biofilm bacteriano que coloniza la superficie del diente y que está en contacto con el epitelio surcular y el epitelio de unión, define las enfermedades periodontales, agrupando la gingivitis y la periodontitis ⁽⁴⁾.

2.1.1.1 Salud Periodontal

Para un correcto diagnóstico, es importante diferenciar el estado de salud periodontal de la gingivitis. El término “clinicamente sano” hace referencia a la ausencia de sangrado al sondaje, sin pérdida de adherencia, sin sondaje >3 mm y sin enrojecimiento, hinchazón/edema clínico o pus ⁽⁵⁾. El estado de salud se clasifica en dos partes, la salud gingival clínica en un periodonto intacto y la salud gingival clínica en un periodonto reducido, para los pacientes con periodontitis estable y sin periodontitis (con recesión gingival) ⁽⁶⁾.

2.1.1.2 Gingivitis

La gingivitis es un proceso inflamatorio que afecta solamente las encías ⁽⁴⁾. Requiere el desarrollo de una placa bacteriana o biopelícula en la superficie del diente, tanto en el inicio como para la progresión. Existe perfiles bacterianos específicos patógenos dentro de las biopelículas en asociación con las enfermedades periodontales, aunque la mayoría de las 700

especies de bacterias que se pueden detectar en la boca sean inofensivas ⁽⁷⁾. La acumulación del biofilm induce una respuesta inflamatoria que aumenta el volumen del margen gingival, cambia el color gingival en aspecto eritematoso y causa sangrado gingival en presencia de un estímulo ⁽⁴⁾. Esta universalmente presente en los niños y adultos jóvenes, y reversible con la remoción de placa y una higiene bucal adecuada. Todos los casos de gingivitis no preceden siempre a la periodontitis ⁽¹⁾. Se distingue dos categorías, la gingivitis inducida por biofilm dental y la enfermedad gingival no inducida por la placa dental ⁽⁶⁾.

2.1.1.3 Periodontitis

La forma agravada, la periodontitis, se extiende al tejido conjuntivo y al hueso, dando lugar a la destrucción progresiva del tejido, la formación de bolsas periodontales, la presencia de sangrado activo o al sondaje, y a la reabsorción ósea. El resultado final es irreversible con la pérdida de inserción clínica (CAL) y por último de los dientes ⁽³⁾. Todos los casos de periodontitis provienen siempre de gingivitis. Existe una considerable variabilidad entre los individuos con respecto a la enfermedad, dependiendo de la edad del paciente, el número de lesiones, la gravedad, la distribución y la localización dentro de la cavidad oral ⁽⁸⁾. La periodontitis se asocia a varias especies anaeróbicas Gram negativas que pueden invadir el epitelio de la bolsa periodontal, hasta diseminarse en el torrente sanguíneo. Varios mediadores inflamatorios participen en este proceso de pérdida de unión ⁽¹⁾.

2.1.2. Clasificación periodontal

En la clasificación periodontal previa de 1999 (Armitage), la periodontitis se dividió en periodontitis agresiva, periodontitis crónica, periodontitis como manifestación de

enfermedad sistémica, abscesos periodontales y enfermedades periodontales necrosantes ⁽⁸⁾. Casi 20 años después, en el contexto de la nueva Clasificación World Workshop de 2017, se identifica 3 formas de periodontitis: la periodontitis necrotizante, la periodontitis como manifestación de una enfermedad sistémica, y las formas anteriormente reconocidas como

"crónicas" o "agresivas", son actualmente agrupadas en una única categoría, "periodontitis"

(9) (Fig.1).

Fig. 1. Clasificación resumen de las enfermedades periodontales y periimplantarias, World Workshop 2017 ⁽⁹⁾.

La nueva clasificación caracteriza la periodontitis por estadios y grados, para permitir un diagnóstico más personalizado y preciso. Los estadios de la periodontitis, de I a IV, se definen según la gravedad de la enfermedad, la complejidad del tratamiento (profundidad de bolsas, defectos infraóseos, afectación de furcas, movilidad del diente) y la extensión (localizada o

generalizada). El estadio se determina a través del nivel de inserción clínica, o cuando no esta disponible, usando la perdida ósea radiográfica ⁽⁸⁾ (Fig.2). Por otro lado, el grado incluye tres categorías, basado sobre las evidencias directas o indirectas de la tasa de progresión de la periodontitis. Respectivamente, los grados A, B y C corresponden a un bajo, moderado y alto riesgos de progresión. El análisis de los factores de riesgo se utiliza como modificador del grado ⁽⁹⁾ (Fig.3).

Fig. 2. Clasificación de los estadios de periodontitis, Tonetti y cols. (2018) ⁽⁸⁾.

Fig. 3. Clasificación de los grados de periodontitis, Tonetti y cols. (2018) ⁽⁸⁾.

Para considerar un caso de periodontitis, una definición se ha establecida. Se refiere a un paciente con pérdida de inserción clínica (CAL) interdentaría en dos o más dientes no adyacentes, o cuando el CAL vestibular ≥3 mm con bolsas >3 mm es detectable en dos o más dientes ⁽⁷⁾.

2.1.3. Diagnóstico

La periodontitis afecta a determinados dientes o superficies dentales, y raramente a toda la dentición. A veces, puede acercarse al ápice de un diente mientras afecta apenas al diente vecino que comparte el mismo espacio interdental. Los signos clínicos, incluyendo sangrado, edema, enrojecimiento, halitosis y bolsas periodontales, son los primeros elementos para establecer un diagnóstico correcto ⁽⁸⁾. Se mide la profundidad de las bolsas y el sangrado al sondaje en el surco, precisamente en su extremo apical en seis localizaciones (distovestibular, vestibular, mesiovestibular, distolingual, lingual y mesiolingual) de los dientes presentes en boca. Es imprescindible utilizar una sonda periodontal, de uso universal (tiene referencia a la

unión cemento-esmalte (LAC)) ⁽⁸⁾. En otra parte, el examen radiográfico permite evaluar la pérdida ósea (pérdida horizontal o vertical) ⁽⁶⁾ (Fig.4).

Fig. 4. Diagnósticos de salud gingival y gingivitis inducida por placa, Chapple, Mealey, van Dyke y cols. (2018) ⁽⁸⁾.

2.1.4. Prevalencia

Según el United States National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), en 2010, la prevalencia media mundial de la periodontitis grave era de 10,8%, afectando casi 743 millones de personas ⁽¹⁾. Se encontraba la mayor prevalencia de 20%, en cuanto a la profundidad de las bolsas periodontales y la pérdida de inserción, e incluso una mayor retención de dientes, en regiones meridionales de América Latina y oriental del África subsahariana, en comparación con los países de Europa y Norteamérica. Mientras que en Estados Unidos, la periodontitis afectó 47% de su población ⁽¹⁰⁾.

A través de un estudio del NHANES de 2009-2012, se identificó una pérdida de inserción clínica

≥ 3 mm en el 37,4% de todos los dientes, una profundidad de bolsa al sondaje ≥ 4 mm en el 10,6% de todos los dientes y una periodontitis grave en el 8,9% de los adultos estadounidenses. Son cifras particularmente altas en personas de edad avanzada y de bajos ingresos, y en poblaciones hispanas y negras no hispanas ⁽¹⁰⁾. Los blancos no hispanos tenían la menor prevalencia de periodontitis. Se concluye que la etnicidad influye sobre la frecuencia de periodontitis ⁽¹⁾. Adjunto a esto, es interesante saber que la prevalencia de pérdida grave de dientes/edentulismo al nivel mundial se aumentó de 2,3% en 2010 ⁽²⁾.

2.1.5. Factores de riesgo

La placa representa sólo el 20% del riesgo directo de padecer periodontitis, por lo tanto, no se debe pasar por alto los 80% factores de riesgo restantes ⁽⁵⁾. El desarrollo de periodontitis esta directamente proporcional a la exposición de factores de riesgo. El sexo masculino, la predisposición genética, el aumento de edad ⁽¹¹⁾, la falta de higiene bucal, el tabaquismo, la obesidad y la disminución del nivel socioeconómico participan activamente en la formación de periodontitis. Además, cuando se combina con las enfermedades crónicas, como la diabetes mellitus, se aumenta la carga inflamatoria sistémica, la prevalencia y la gravedad de la periodontitis ⁽¹⁾.

2.1.6. Fisiopatología 2.1.6.1. Etiología

Las enfermedades periodontales son el resultado simultáneo de muchos factores. Entre la sensibilidad del huésped y los factores de riesgos, la colonización bacteriana tiene un papel

desencadenante. En efecto, el biofilm, el factor inicial, se ha siempre relacionado con la gingivitis. Se admite una resolución de la inflamación cuando se remueve la placa ⁽¹²⁾.

2.1.6.2. Microbiología

La microbiota oral, en salud gingival, es característica de un ecosistema en estado de simbiosis, entre el huésped y su amplia gama bacteriana, que se resulta protectora. Los mecanismos de destrucciones periodontales implican la acción directa o indirecta de ciertas bacterias, que se vuelven destructivas ⁽¹³⁾. Se procede una disbiosis que causa un desequilibrio en la microbiota subgingival y aumenta la frecuencia de especies anaerobias Gram negativas. Principalmente, se encuentra la tríada de complejo rojo, compuesta por Treponema denticola, Porphyromonas gingivalis y Tanneralla forsythia ⁽¹³⁾. Las interacciones interbacterianas promueven la colonización al tener un apoyo estructural y metabólico favorable ⁽¹²⁾.

2.1.6.3. Patogénesis

En 1976, Page y Schroeder comentaron la histopatología del desarrollo de la enfermedad periodontal, y Hajishengallis y Korostoff presentan el concepto actual de inducción, regulación y funciones efectoras de las respuestas inmunitarias e inflamatorias periodontales ⁽¹⁰⁾. El sistema inmunitaria estimulado por ciertas bacterias virulentes se vuelve en determinadas condiciones, adquiridas o innatas, contra el huésped infectado intensificando la respuesta inflamatoria y "sobreproduciendo" ciertas moléculas que, en lugar de ser protectoras, se vuelven destructivas ⁽¹⁰⁾.

Las agresiones bacterianas desencadenan reacciones inflamatoria e inmunitaria que se traducen por destrucciones tisulares. Las bacterias destruyen el periodonto por su acción enzimática y inducen la formación de metaloproteinasas (MMPs) por las células del huésped

(12). Las toxinas bacterianas como los lipopolisacáridos (LPS) estimulan los macrófagos y fibroblastos que dan lugar a la expresión de citoquinas ⁽¹²⁾. La sobreproducción o la liberación prolongada de citoquinas proinflamatorias es nocivo, porque producirán a su vez las MMPs que tendrán una actividad osteolítica y una destrucción de las matrices extracelulares ⁽¹⁰⁾. Las MMPs, combinas a las vías de reabsorción ósea, conlleva a la migración del epitelio gingival hacia apical, generando bolsas periodontales ⁽¹²⁾.

2.1.7. Tratamientos

En función de los tipos de estadios, la periodontitis se puede tratar en cuatros pasos. El primer paso se basa en la prevención, para tener un mejor control sobre el biofilm. Se mejora la eficacia de la higiene oral, usando enjuagues bucales (clorhexidina) y cambiando los comportamientos para disminuir los factores de riesgos. El profesional procederá a la eliminación mecánica de la placa (profilaxis) ⁽¹⁴⁾. El segundo paso, consiste en la realización de una instrumentación subgingival, con curetas o dispositivos sónicos (ultrasonidos) para eliminar el biofilm y los cálculos subgingivales. Si al final del segundo paso, no se reduce las bolsas y la pérdida de inserción, se opta para el tercer paso, a través de procedimientos quirúrgicos. El cuarto paso consiste hacer el mantenimiento periodontal ⁽¹⁴⁾. Los tratamientos se pueden completar usando antibióticos locales o sistémicos, aunque su eficacia sigue ser en experimentación. La inmunoterapia en el tratamiento de la periodontitis pretende también mejorar los resultados ⁽¹⁰⁾.

2.2 Diabetes Mellitus

2.2.1. Generalidades y epidemiología

La diabetes mellitus se define por una hiperglucemia crónica causada por defectos en la secreción de insulina, la acción de la insulina o ambos, orientada hacia todos los subgrupos de edad. Por su alta prevalencia, enormes costes sociales, alta morbilidad y mortalidad, sigue siendo un problema de salud importante en el siglo XXI ⁽¹⁵⁾. El diagnóstico de diabetes se establece cuando el nivel de glucosa plasmática en ayunas (GPA) es superior o igual a 126 mg/dl, cuando la glucemia es superior 200 mg/dl en cualquier momento del día, o cuando la hemoglobina glicosilada (HbA1c) alcanza un valor de ≥ 6,5%. La hemoglobina glicosilada evalúa el control glucémico durante los tres últimos meses ⁽¹⁶⁾. Se debe tener en cuenta que los factores ambientales y genéticos tienen un gran impacto sobre la diabetes. Hoy en día, el sobrepeso y la obesidad, la tendencia a consumir carbohidratos en la dieta, los estilos de vida deficientes y la disminución de actividad física están en constante aumento ⁽⁴⁾.

Según la Federación Internacional de Diabetes (FID), la prevalencia declarada de diabetes diagnosticada difiere en el mundo, variando del 4,6% en Francia, hasta el 8,3% en toda la población estadounidense, es decir, 28,8 millones de personas. La diabetes de tipo 2 es la más frecuente, afectando 90-95% de los casos ⁽¹⁷⁾. Se estima que unos 7 millones no están diagnosticados y se espera aproximadamente 642 millones de diabético para el año 2040 (un adulto de cada diez). En efecto, la diabetes es con frecuencia no diagnosticada y mal tratada.

Cuando está mal manejada, como en estado de hiperglucemia crónica, se asocia a complicaciones agudas y crónicas que pueden perjudicar a todos los órganos y sistemas del cuerpo, incluyendo los tejidos gingivales y periodontales ⁽³⁾. La prevalencia de la diabetes

representa 13,1% en los pacientes con periodontitis y 9,6% sin periodontitis. Poco a poco se está haciendo evidente que la diabetes y la periodontitis están estrechamente vinculadas ⁽¹⁷⁾.

2.2.2. Tipos de diabetes 2.2.2.1. Prediabetes

La prediabetes es un estado intermedio de hiperglucemia caracterizado por niveles elevados de glucosa plasmático por encima de lo normal. Aunque no se considera como diabetes, se aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad y sus complicaciones. Según la OMS, la prediabetes se define por la presencia de tolerancia a la glucosa alterada (IGT) y de glucosa en ayunas alterada (IFG) y/o con HbA1c de 5,7-6,4% ⁽¹⁸⁾. Se puede asociar a la obesidad, la dislipidemia con altos triglicéridos y/o bajos niveles de colesterol HDL y a la hipertensión arterial. Actualmente, casi el 25% de las personas con una glucosa en ayunas anormales (110- 125 mg/dL) desarrollarán diabetes de tipo 2 en un plazo de 2,5 años ⁽⁴⁾.

2.2.2.2. Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1, denominada "insulinodependiente" o "diabetes juvenil", es de aparición brusca y afecta en la niñez y la adolescencia, aunque puede surgir a cualquier edad, incluso durante la gestación hasta la 8ª y 9ª décadas de vida. Representa 5-10% de los diabéticos, con un incremento anual de 86.000 personas ⁽¹⁶⁾. Se induce una deficiencia absoluta de insulina por la destrucción autoinmune de las células βeta de Langerhans en los islotes pancreáticos.

Se puede producir un período de silencio variable antes de manifestarse clínicamente ⁽¹⁸⁾. La diabetes tipo 1 se confirma por la presencia de marcadores inmunológicos, como los autoanticuerpos contra las células de los islotes pancreáticos, contra la insulina, contra la

deshidrogenasa del ácido glutámico (GAD65), contra las tirosinas fosfatasas IA-2 y IA-2b y contra el transportador de zinc 8 (ZnT8) ⁽¹⁸⁾. La desregulación inmunológica conduce a la eliminación de las células beta mucho antes de que se detecten los clásicos autoanticuerpos.

Los diabéticos tipo 1 presentan múltiples predisposiciones genéticas y están relacionados con factores desencadenantes ambientales como la obesidad ⁽¹⁵⁾, y ciertas patologías autoinmunes como la tiroiditis, la enfermedad de Addison, el vitíligo, la enfermedad celíaca, la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Graves, la miastenia grave y la anemia. Cuando no se encuentra ningunos marcadores inmunológicos, se denomina “diabetes idiopática” ⁽¹⁸⁾.

2.2.2.3. Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2, conocida como "diabetes no insulinodependiente" o "diabetes de comienzo en la edad adulta", es el tipo más común, afectando generalmente personas de más de 40 años. No aparece bruscamente y tiene menos complicaciones que la diabetes tipo 1.

Representa 90-95% de todas las diabetes ⁽¹⁸⁾, tocando 13,79% de la población mundial, con sólo 7,78% de diagnosticados ⁽¹⁶⁾. Se debe a una pérdida progresiva de la secreción apropiada de insulina por parte de las células βeta de Langerhans, frecuentemente en un contexto de resistencia a la insulina ⁽¹⁸⁾.

Comparado con la diabetes tipo 1, no hay destrucción autoinmune de las células βeta. En la diabetes tipo 2, las células α pancreáticas secretan cantidades inadecuadas de glucagón. Se observa en el hígado, una diminución de la captación de glucosa y una aumentación de su producción, que causa hiperglucemia. Se induce una inmunodeficiencia como consecuencia de alteraciones funcionales en la célula β (pérdida de proteínas y retraso en la secreción de

insulina tras la estimulación de la glucosa), y en segundo lugar por una reducción de la masa de células β por apoptosis (muerte celular programada) y/o por deposición amiloideo en los islotes de Langerhans ⁽¹⁵⁾.

Los diabéticos tipo 2 son conocidos para tener también sobrepeso o obesidad, que da lugar a un grado adicional de resistencia a la insulina. En efecto, los adipocitos, se vuelven ineficaces en el almacenamiento de energía, y en su lugar se acumulan los ácidos grasos libres y grasa ectópica en órganos vitales, causando lipogénesis hepática y dislipidemia ⁽⁴⁾. Por consecuencia, causa insulinoresistencia, la insulina se vuelve incapaz de lograr una respuesta adecuada en sus órganos dianas, por lo que se segrega más insulina endógena. La insulinoresistencia agrava el déficit de insulinosecreción, mientras que una hiperglucemia causada por insulinodeficiencia agrava la insulinoresistencia. Son mecanismos vinculados y la carencia relativa en insulina causa una hiperglucemia crónica ⁽¹⁵⁾.

Durante la hiperglucemia, el alto contenido de glucosa en la sangre conduce a la formación de

“productos finales de glicación avanzada” (AGE), que son responsables de los cambios vasculares, aumentando la dureza de la pared y reduciendo la permeabilidad. Por lo tanto, se limita más el intercambio metabólico entre la sangre y los tejidos.

2.2.2.4. Diabetes gestacional

La diabetes mellitus gestacional se define por una intolerancia a la glucosa, que se determina durante el embarazo por la primera vez. Este tipo de diabetes se diagnostica en el segundo o tercer trimestre del embarazo y es independe del grado de hiperglucemia. La forma grave de

hiperglucemia tiene importancia con respecto a los riesgos fetales y maternales a corto y largo plazo ⁽¹⁸⁾.

2.2.3. Diagnóstico clínico

Para hacer un buen diagnóstico de diabetes, hay que tener en cuenta ⁽¹⁵⁾: - la prueba de Hemoglobina A1c elevada (hemoglobina glicosilada) - la glucosa en plasma, en ayunas

- la glucosa en plasma 2 horas después de la prueba oral de tolerancia a la glucosa de 75g - los síntomas de diabetes con una glucosa en plasma aleatoria > 200 mg/dl

Los pacientes presentan síntomas de polidipsia, polifagia, cansancio, poliuria, nicturia, glocosuria, retinopatía, mala cicatrización y a veces, hipertensión arterial ⁽¹⁵⁾. Las manifestaciones orales pueden ayudar a detectar la diabetes. A la hora de interpretar los resultados, hay que valorar la edad, el sexo, el estrés, los antecedentes familiales y la predisposición genetica (pruebas de autoanticuerpos de los islotes) sobre todo para la diabetes tipo 1 ^(1)(4)(18). En los adultos que no tienen los factores de riesgo básicos de diabetes tipo 2 y/o a una edad más temprana, es considerable realizar las pruebas de autoanticuerpos de islotes (autoanticuerpos GAD65) para contradecir el diagnóstico de la diabetes tipo 1 ⁽¹⁸⁾.

2.2.4. Tratamientos

El tratamiento convencional de la diabetes es básicamente la insulinoterapia, para evitar cambios sintomáticos excesivos en la glucemia. Este tratamiento es inevitable y a vida en los diabéticos tipo 1, mientras que debe ser la última opción en los diabéticos tipo 2. La insulina

se administra una o dos veces al día con una monitorización de glucosa una vez al día y una menos frecuente (una vez cada 3 meses). Existe diferentes tipos de insulina, de acción rápida o lenta. Su estructura molecular es idéntica a la hormona natural (“insulina humana"), o modificada para acelerar o reducir la velocidad de su paso del tejido cutáneo hacia el torrente sanguíneo (“insulinas análogas"). Sin embargo, se debe ajustar las dosis de insulina para no provocar una hipoglucemia grave ⁽¹⁵⁾.

El tratamiento de la diabetes tipo 2 se basa fundamentalmente en la prevención higieno- dietético y los cambios de comportamientos insaludables, como el tabacco. Solamente si no se produce cambio en el control glucemico durante 6 meses, se administra los tratamientos farmacológicos con antiglucemiantes orales como la biguanidas (metformina), sulfamidas hipoglucemiantes, agonistas del receptor del péptido 1 como el glucagón glinidas, inhibidores de la a-glucosidasa. Finalmente, si no se encuentra resultos estables, se dará insulina ⁽¹⁸⁾.

2.2.5. Complicaciones

La diabetes se puede asociar a complicaciones frecuentes de nefropatías, enfermedades cardiovasculares, periféricas y autonómicas, neuropatías y retinopatías. Afecta los vasos sanguíneos, siendo la principal causa de patología renal crónica. Representa un factor de riesgo de infarto de miocardio (arterioesclerosis coronaria) y de patología vascular periférica

(16).

En la consulta se puede encontrar casos de emergencias cómo el coma hipoglucémico, que puede causar lesiones cerebrales irreversibles al cerebro. Adémas, hay el coma hiperglucémico o cetoacidosis diabética que puede acabar en muerte, por una accumulación

de cuerpos cetonicos en la sangre. Es importante saber manejar el paciente diabético en la consulta cuando hay un compromiso vital. Recientemente, la evidencia científica ha considerado la diabetes cómo una complicación relevante de la periodontitis ⁽¹⁶⁾.

2.2.6. Manejo del diabético en la consulta dental Recomendaciones en la práctica ⁽⁴⁾:

- Instruir sobre el autoexamen oral frente a un espejo para detectar una condición anormal.

- Los pacientes diagnosticados con diabetes tipo 1,2 o gestacional deben someterse a un examen oral completo incluyendo una evaluación periodontal. Cuando hay diabetes a partir de los 6 años, hacer exámenes orales anuales a los niños y adolescentes

- Antes de la consulta dental, controlar los niveles de glucosa.

- Durante la consulta, controlar el estrés, que aumenta los niveles de glucosa en la sangre.

- Informar del mayor riesgo de padecer periodontitis y si la desarrollan, será más complicado el control de la glucosa y tendrán un mayor riesgo de llevar complicaciones asociadas a la diabetes.

2.2.7. Diabetes y afectación oral 2.2.7.1. Impacto en la cavidad bucal

Las enfermedades orales tienen un impacto desfavorable sobre la calidad de vida de los individuos por el tema de dolor. Los diabéticos son más susceptibles a padecer infecciones fúngicas, pulpitis por los procesos microangiopatológicos y caries cervicales, que deben ser tratadas antes de acabar en abscesos dentales y que se diseminen al flujo sanguíneo. También, es frecuente encontrar candidiasis. La xerostomía e hiposalivación es una condición oral

frecuente de la diabetes, afectando las funciones orales y la deglución, los cambios en la composición de la saliva (alto contenido de proteínas y potasio) y la neuropatía autónoma que deteriorará la secreción glandular ⁽⁴⁾. Los fármacos usados para el tratamiento diabético disminuyen la secreción salival y por lo tanto su capacidad protectora. Tiene un impacto importante al nivel óseo, aumento el riesgo de fractura, que genera dificulta a lo hora de proponer una rehabilitación implantaría ⁽¹⁹⁾.

2.2.7.2. Retraso de cicatrización

Los cambios vasculares, el estrés oxidativo y las disfunciones inmunitarias e inflamatorias son responsables del retraso en la cicatrización de las heridas. Es frecuente la aparición de úlceras bucales, lengua fisurada y queilitis angular, causando el enrojecimiento y la atrofia de la mucosa. La presencia amplia de bacterias sobre infectan las lesiones ⁽⁴⁾.

2.2.7.3. Enfermedades periodontales

La periodontitis tiene repercusiones negativas sobre los niveles de glucosa. El estudio de Löe de 1993, concluye que la periodontitis era la sexta complicación de la diabetes demostrando

(20):

- un vinculo más acentuado entre la diabetes tipo 2 y la periodontitis

- una incidencia de periodontitis tres veces superiores en los diabéticos tipo 2 que en los no diabéticos

- el diabético presenta una pérdida de inserción superior y una pérdida dentaria que aumenta con el tiempo

- una afectación periodontal dos veces superiores en el paciente con diabetes controlada que cuando no está controlada

- peor resultado durante el tratamiento periodontal en paciente con diabetes no controlada desde 10 anos, que en el controlado

La Academia Americana de Periodoncia certificó que "la incidencia de la periodontitis aumenta entre los pacientes diabéticos, aumentando la frecuencia y la gravedad en los diabéticos con más complicaciones sistémicas”, sin que este aumento se relaciona con los niveles de placa o cálculo dental ⁽¹⁷⁾.

En los diabéticos, la diseminación bacteriana y los mediadores inflamatorios aumentan la persistencia bacteriana en la bolsa periodontal, favoreciendo su destrucción. La diabetes altera las células inmunitarias, afectando la adherencia y la quimiotaxis de los neutrófilos que son la primera línea de defensa ⁽¹⁶⁾. También altera el metabolismo de los tejidos afectando los procesos de reparación y de cicatrización ⁽¹⁹⁾. Además, la periodontitis se asocia con un incremento de la HbA1C en la diabetes tipo 2. A la hora de recibir el tratamiento periodontal, combinado con la administración local o sistémica de antibióticos por vía oral, se observa una reducción media de los niveles de hemoglobina glicosilada HbA1C de 0,36% ⁽⁴⁾. Las dos enfermedades están vinculadas y se influyen mutuamente.

2. OBJETIVOS

è Objetivo principal:

§ Establecer una relación bidireccional entre la enfermedad periodontal y la diabetes.

è Objetivos secundarios:

• Desarrollar la patogénesis periodontal y diabética

• Evaluar el impacto del tratamiento de la enfermedad periodontal a largo plazo sobre el control glucémico en el paciente diabético.

3. MATERIALES Y MÉTODOS

Para poder llevar a cabo la realización del Trabajo de Fin de Grado, se realizó una búsqueda bibliográfica de 45 artículos científicos de interés, conservando 34 principales, a través de la base de datos de PubMed, MedLine y de la biblioteca “Dulce CRAI Chacón” de la Universidad Europea de Madrid.

Los criterios de inclusión fueron de considerar los artículos y revistas de impacto (Periodontology 2000, J. of Clinical Periodontology, J. of Periodontology, J. of Diabetes mellitus, American Diabetes Association, etc) de textos completos, de los 5 últimos años, para tener un trabajo más reciente y actualizado. Se agregaron artículos más antiguos con un aporte relevante. Se excluyeron los blogs y artículos sin intereses.

Las palabras claves del trabajo son: Diabetes Mellitus, Periodontitis, Pathogenesis, Glycosylated heamoglobin, Glycemic control, HbA1c, citoquinas, Two-Way Relationship, Inflamación, Periodontal treatment.

4. DISCUSIÓN

El concepto inicial de una progresión lineal desde la gingivitis hasta la periodontitis surge de un proceso fisiopatológico relativamente sencillo entre los factores de virulencia de los patógenos periodontales y las respuestas inmunitarias estrechamente reguladas ⁽¹⁰⁾. El desarrollo de la periodontitis requiere un biofilm patógeno previo, aunque en sí mismo no es suficiente para causar la enfermedad. Los factores de riesgo ambientales y "específicos del paciente", la predisposición genética y los medicamentos participan a la propagación de la periodontitis ⁽²¹⁾.

En estado de salud, las comunidades subgingivales dominantes son los cocos grampositivos y los bacilos, haciendo del Actinomyces naeslundii, el más frecuente. Se encuentra algunos gramnegativos como F. nucleatum, Veillonella spp. y Capnocytophaga spp. ⁽¹³⁾. Cuatros bacterias especificas, Staphylococcus sp., Corynebacterium matruchotii, Sphingobium yanoikuyae y Streptococcus mutans, se asociaron exclusivamente con pacientes sanos y no se detectaron en enfermos ⁽¹²⁾ (Fig. 5). Cuando se coagulan con las bacterias colonizadoras como Streptococcus, la placa dental temprana se forma ⁽¹³⁾. La placa de los individuos periodontalmente sanos actúa como un microbioma autóctono. Es decir que proporciona una protección contra los cambios ambientales, que le hace resistente a los antibióticos y antimicrobianos, y inhibe el crecimiento de ciertos “patógenos periodontales” para prevenir la colonización exógena. Por lo tanto, la pérdida de bacterias beneficiosas como Veillonella y Streptococcus dentro del biofilm pueden inducir periodontitis ⁽¹²⁾.

La periodontitis se asocia a una disbiosis de la microbiota (Fig. 5). Desde el punto de vista nutricional, las comunidades subgingivales dependen del líquido crevicular gingival, un exudado similar al suero que fluye positivamente hacia el surco desde los tejidos gingivales adyacentes, y en menor medida de los nutrientes salivales o dietéticos ⁽²¹⁾. Al tener un medio con apoyo estructural y metabólico favorable, las bacterias desarrollan un mecanismo de colonización, en cinco etapas secuenciales. La adhesión inicial, seguida de la adhesión irreversible, acondicionan la superficie del diente con las proteínas salivales, mediante los procesos de coagregación y coadhesión. Después, hay las fases de maduración I y II que establecen cadenas alimentarias elaboradas, la capacidad de transferencia del ADN y mejoran la comunicación entre las células. Al final, se encuentra la fase de dispersión donde las bacterias se desprenden de la biopelícula madre y se mestatizan ⁽¹²⁾.

La bolsa gingival es un nicho perfecto para las bacterias anaerobias, poco adherentes y móviles, porque incluye factores de crecimiento específicos como las vitaminas, hemina, hormonas y factores séricos en el exudado gingival. Cuando el huésped no puede neutralizar los productos bacterianos o toxinas, los “patógenos oportunistas” colonizan la bolsa periodontal. Los patógenos periodontales pueden detectarse de manera temprana, a partir de niños menores de 3 años. En periodontitis, las bacterias proteolíticas y gram negativas son predominantes, con la clásica tríada del complejo rojo, formada por Treponema denticola, Porphyromonas gingivalis y Tanneralla forsythia ⁽¹³⁾. Se reconoce dos principales bacterias, el Aggregatibacter actinomycetemcomitans, importante en la fase inicial de la enfermedad y en formas agresivas de periodontitis que afectan individuos jóvenes, y el P. gingivalis que se detecta frecuentemente en las bolsas periodontales de periodontitis crónicas. Cuando se

rompe la barrera epitelial en caso de ulceración, el P. gingivalis tiene la particularidad que puede invadir en 15 minutos, replicarse en 4 horas, transferirse a las células epiteliales subyacentes y entrar en el tejido conectivo subepitelial, antes de que la célula superficial se desprenda ⁽¹²⁾. En los nuevos estudios, no se habla sólo de especificidad bacteriana, sino posiblemente de una infección combinada de herpesvirus y bacterias. La asociación con los herpesvirus latentes y con un alto título de inmunoglobina G (IgG) en el suero contra el citomegalovirus causa una infección activa que puede inducir una inmunosupresión y un sobrecrecimiento bacteriano, y convertir potencialmente la gingivitis en periodontitis o la periodontitis estable en enfermedad progresiva ⁽¹⁰⁾.

La actividad metabólica de las bacterias produce metabolitos tóxicos como los lipopolisacáridos (ácidos carboxílicos cortos, amoníaco y sulfuro de hidrógeno) que, a través del epitelio de la bolsa penetran en los tejidos conectivos, inician y mantienen la reacción inflamatoria ⁽¹²⁾. Frente a la situación, los neutrófilos, leucocitos polimorfonucleares (PMN) considerados como la primera línea de defensa contra las infecciones bacteriana, se reúnen, localizan el lugar de la infección y eliminan intracelularmente las bacterias ingeridas mediante la fagocitosis. Pero simultáneamente liberan sustancias toxicas y enzimas, que pueden contribuir a la destrucción del tejido local ⁽²¹⁾. Además, algunas bacterias pueden escapar de la fagocitosis (leucotoxina), sobrevivir o superar la muerte intracelular por la formación de capsulas, causando infecciones y sepsis posteriormente ⁽¹³⁾.

Fig. 5. Especies bacterianas más frecuentes en estado de salud subgingival y en periodontitis

(13).

En relación con la flora microbiana de los diabéticos, no parece diferir mucho de la de las personas sanas. Los estudios recientes han detectado ciertos géneros más frecuentes en los pacientes diabéticos que en sus homólogos no diabéticos, como Neisseria en caso de encías sanas o Tannerella forsythia en los pacientes diabéticos con periodontitis ⁽¹⁶⁾. El perfil microbiano subgingival no se ha investigado suficientemente para saber si tiene más influencia sobre la diabetes o el control glucémico. Pero se observó en un único estudio japonés (Makiura et al. 2008) que, Porphyromonas gingivalis se detectaba sobre todo con la cepa fimbrias tipo II, tras el tratamiento en pacientes con periodontitis crónica y diabetes tipo 2, y aún más cuando el paciente acude con los valores de HbA1c superiores a los de la

exploración inicial. Estos resultados sugiere que la presencia de P. gingivalis tiene influjo sobre el control glucémico en los diabéticos con periodontitis ⁽¹⁶⁾.

La inmunidad periodontal incluye respuestas celulares y humorales innatas y adaptativas superpuestas que, junto con los microbios orales autóctonos, tienen como objetivo controlar los patógenos invasores ⁽¹⁰⁾. La desregulación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo representa 80% del riesgo de daño tisular periodontal (Fig. 6).

Fig.6. Modelo clásico de Page & Kornman sobre las interacciones del huésped en la patogénesis de la periodontitis" ⁽²¹⁾.

La periodontitis está relacionada a niveles numerosos de mediadores protrombóticos y proinflamatorios en el suero, como la interleucina 6 (IL-6), la proteína C-reactiva (PCR) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α). En la actualidad, la desregulación de los depósitos periféricas de citoquinas se revela como un factor patogénico principal dentro de la diabetes.

Por lo tanto, la respuesta inflamatoria local inducida por la microbiota periodontal asociada a la inflamación sistémica produce posiblemente resistencia a la insulina ⁽²²⁾.

El inicio de la periodontitis implica la unión de antígenos bacterianos y ADN/ARN viral y péptidos a los receptores de reconocimiento de patrones tipo Toll en las células inmunitarias.

Los receptores de tipo Toll activan las vías de transducción de señales, que ponen en marcha las respuestas inmunitarias e inflamatorias para eliminar los patógenos invasores ⁽¹⁰⁾. Las inflamasomas, conformadas por las proteínas intracelulares, actúan como moléculas de señalización proinflamatorias y secretan las citoquinas proinflamatorias ⁽²¹⁾. El factor nuclear- kappa B (RANKL) es una vía de transducción importante que ajuste la proliferación y la diferenciación de los macrófagos y linfocitos. Sin embargo, su actuación prolongada puede desencadenar la inflamación crónica y la autoinmunidad ⁽¹⁰⁾.

Cuando se activan los linfocitos, se diferencian los linfocitos T citotóxicas (CD8) que reconocen y destruyen las células infectadas, y los linfocitos T auxiliares (CD4) que sintetizan anticuerpos contra los antígenos patógenos ⁽¹⁰⁾. No obstante, la respuesta inflamatoria y sobre todo en personas mayores, puede inducir una desregulación de los linfocitos T o B, daños en el ADN y estrés oxidativo, lo que puede causar inmunodeficiencia e infecciones oportunistas. El estrés oxidativo es generado cuando se produce un desequilibrio entre la capacidad de reparar el

daño resultante y la producción de especies reactivas del oxígeno. Para controlar y contrarrestar las reacciones inmunitarias destructivas para el huésped, las células T reguladoras y la regulación del ARN no codificante tratan de frenar o anular la inflamación excesiva, la activación de las células T y B, la autoinmunidad y la inmunopatología ⁽¹⁰⁾. Además, las células dendríticas permiten que se regulariza la “tolerancia” de las células T a los antígenos propios y el riesgo de reacciones autoinmunes. De esta forma, se puede elegir entre una respuesta inmunitaria potente contra las bacterias patógenas o si se toleran los microbios comensales, incluso los autoantígenos ⁽²¹⁾ (Fig. 7).

Fig. 7. Modelo contemporáneo sobre la patogénesis de la periodontitis con el huésped, Chapple 2015 ⁽²¹⁾.

En cuanto a las citoquinas, regulan las interacciones celulares entre los macrófagos, células asesinas naturales, neutrófilos, células T, células B, fibroblastos y células epiteliales. Se

diferencia las citoquinas “proinflamatorias” como la interferón-gamma, la interleucina-17, el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y la interleucina-1 beta (IL-1β) que activan los macrófagos M1 ("asesinos") en la defensa inmunitaria contra los agentes infecciosos. Sin embargo, la liberación prolongada o la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias puede también activar los osteoclastos, aumentar las metaloproteinasas de la matriz y la prostaglandina E2 (PGE2) ⁽¹⁰⁾. El aumento de la PGE2 es indicativo de la pérdida de adhesión gingival ⁽¹⁰⁾.El factor de necrosis tumoral (TNF-α) es producido por los linfocitos y monocitos activados. Se encuentra en el fluido gingival y en ciertas zonas periodontales, y es un potente inmunorregulador que puede estimular los fibroblastos y la reabsorción ósea. La resistencia a la insulina es causado por una cantidad elevada de TNF-α en el plasma de los pacientes con periodontitis porque interfiere con la señalización insulínica ⁽²²⁾. La interleucina-1β (IL-1β) es una citoquina producida por los macrófagos cuando reaccionan con las bacterias, que induce la resorción ósea y la secreción de ciertas proteasas. Esta citoquina aumenta con la inflamación gingival ⁽²²⁾.

En otra parte, las citoquinas “antiinflamatorias” como la interleucina-4, la interleucina-10 y la interleucina-13 inducen la activación de los macrófagos en células M2 ("reparadoras") y participan en la producción de anticuerpos y el control de las bacterias periodontopáticas ⁽¹⁰⁾. La periodontitis se asocia a un aumento de los macrófagos M1, que aumentan la inflamación, y a una reducción de los macrófagos M2, que estimulan la reparación y reducen la inflamación.

En relación con las complicaciones diabéticas, es probable que la diabetes aumenta la polarización de los macrófagos M1 para aumentar la susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad periodontal ⁽²³⁾.

Adicionalmente, el incremento de la inflamación induce una sobreproducción y activación de la metaloproteinasa de matriz (MMP), limitando los procesos de reparación en los tejidos periodontales diabéticos ⁽²³⁾. Las MMPs pueden degradar casi todas las proteínas de la matriz extracelular incluyendo el receptor de insulina. En efecto, las MMPs rompen los colágenos intersticiales, principalmente las fibras de tipo I de los tejidos gingival y periodontal, conduciendo a una destrucción irreversible de los tejidos blandos y duros, al desarrollo de bolsas periodontales y a la pérdida de adhesión ⁽¹⁰⁾. La metaloproteinasa de matriz activa 8 (MMP-8) es un nuevo biomarcardor revolucionario y un indicador primordial en los fluidos orales del líquido crevicular gingival y de la saliva para predecir, diagnosticar y evaluar las fases degenerativas progresivas o activas de la periodontitis, para supervisar los efectos de los tratamientos y medicamentos, y las fases de mantenimiento del tratamiento periodontal ⁽¹²⁾. Los niveles fisiológicos de MMP-8 en el tejido periodontal participan también en la resolución protectora y antiinflamatoria de la destrucción tisular inducida por infección ⁽¹⁰⁾. Otro factor importante en la regulación de la función inmunitaria y la proliferación celular es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que desactiva los macrófagos, y por lo tanto, participa en la adhesión celular, la regulación apoptótica y la curación de heridas ⁽¹⁰⁾.

La diabetes, tanto en tipo 1 como 2, aumenta los niveles de mediadores inflamatorios en los tejidos periodontales en comparación con los pacientes sanos y con respecto a la gravedad de la periodontitis (Salvi y al. 1997, Engebretson y al. 2004, Mohamed y al. 2015) ⁽¹⁶⁾. Las primeras fases de la diabetes están causadas por la muerte inducida por la inflamación de las células endoteliales y los pericitos, que causan a su vez la hipoxia, y posteriormente estimulan la angiogénesis. Así, las patologías de varias complicaciones diabéticas están impulsadas por el

aumento de la inflamación ⁽²³⁾. La diabetes promueve la expresión de citoquinas inflamatorias como la prostaglandina E2 (PGE2), la interleucina (IL-1β) y el TNF-α en el fluido crevicular gingival, lo que puede también contribuir a mejorar la patogénesis periodontal. Sus concentraciones son más elevadas en las localizaciones sanas y patológicas de los pacientes diabéticos. Los presencia de niveles más elevados de mediadores proinflamatorios pueden explicar parcialmente la mayor susceptibilidad de los pacientes con diabetes a la destrucción periodontal ⁽¹⁶⁾ (Fig. 8).

Fig. 8. Cambios en los tejidos periodontales causados por la diabetes ⁽²³⁾.

Frente a la expresión de citoquinas inflamatorias, la diabetes y la glucosa elevada incrementan el reclutamiento de neutrófilos y la producción de especies reactivas de oxígeno, a través del aumento de productividad de la proteína reactiva C. Se piensa que muchas cantidades de

especies reactivas de oxígeno tienen un papel fundamental frente a las complicaciones microvasculares ⁽¹⁶⁾. La hiperglucemia y los daños microvasculares inducidos por los neutrófilos aumentan la permeabilidad vascular, lo que pueden contribuir a la destrucción de los tejidos periodontales en caso de diabetes. Se demuestran que el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial son dos factores que se encuentran tanto en la patogénesis de la periodontitis y como en la diabetes ⁽¹⁶⁾. Las complicaciones macrovasculares en la diabetes se asocian con el aumento del TNF-α y del factor nuclear kappa B (RANKL) ⁽²³⁾.

La reabsorción ósea está mediada principalmente por el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL) a través de su receptor, RANK, que se expresa en los osteoclastos ⁽²²⁾. La osteoprotegerina (OPG) es el antagonista del RANKL y permite inhibir la osteoclastogénesis. La relación entre el RANKL y la OPG determina su efecto en el metabolismo óseo. Un aumento de los niveles de RANKL provocará la reabsorción ósea, mientras que un aumento de los niveles de OPG impedirá este proceso ⁽²²⁾. En pacientes con periodontitis, la OPG está reducida mientras que la presencia de RANKL está elevada. El ratio RANKL/OPG se encuentra aumentada y más aun en los diabéticos mal controlados (Santos et al. 2010, Ribeiro et al. 2011) ⁽¹⁶⁾. El impacto de la diabetes en la periodontitis provoca una extensión del epitelio de las bolsas periodontales, que puede alcanzar los 44-76 cm² (tamaño palma de nuestra mano) hasta inducir bacteriemia y citocinemia ⁽⁴⁾ (Fig.9).

Fig.9. Inflamación en el periodonto, aumentada por la diabetes ⁽²¹⁾.

Cuando la diabetes está mal controlada, las respuestas tisulares a los estímulos inflamatorios se potencian por la unión de la glucosa y los productos finales de glicación avanzada (AGE) en la superficie de los neutrófilos ⁽²⁴⁾. La hiperglucemia impulsa la formación irreversible de AGE, que tienen efectos proinflamatorios y prooxidantes directos en las células ⁽²²⁾. Schmidt et al.

demostraron por primera vez la expresión de AGE avanzada junto con los marcadores de estrés oxidativo en los tejidos gingivales de pacientes diabéticos con periodontitis ⁽²²⁾. En los fibroblastos gingivales, la AGE estimula la producción de IL-6 y del TNF-α mediante la inducción de RANKL, que interfiere en la regeneración ósea ⁽²⁴⁾. Los estudios sobre los ratones diabéticos infectados con periodontitis justifican la eliminación de forma significativa de la pérdida de hueso alveolar cuando se bloquea los receptores de productos finales de la glicación avanzada (RAGEs). El estudio enseña que la interacción AGE-RAGE puede promover una respuesta inflamatoria agravada que contribuye a la destrucción de los tejidos periodontales. Además de la diabetes, la inflamación periodontal por sí misma lleva el

acúmulo de AGE en los tejidos periodontales, revelando una interacción entre la periodontitis diabetes (Chang et al. 2013, Zizzi et al. 2013) ⁽¹⁶⁾ (Fig. 10).

Fig. 10. Esquema de la dirección bidireccional entre diabetes y periodontitis, Preshaw et al.

(2012)” ⁽¹⁶⁾.

En los pacientes con diabetes tipo 2, casi el 64% de los pacientes presentan gingivitis y el riesgo de periodontitis es de 3 a 4 veces mayor en ellos que en los normoglucémicos. En estos pacientes, una pérdida de inserción clínica de casi 5 mm resuelta como 2,8 veces más probable y una pérdida ósea radiográfica de 25% es 3,4 veces más importante. El tabaquismo y el pobre control glucémico son predisposiciones para padecer periodontitis ⁽²³⁾. En el caso de diabetes

tipo 2, la evidencia es aún más flagrante. En la dirección diabetes-periodontitis, los estudios longitudinales han demostrado de forma precisa que la diabetes precede a la periodontitis, un dato que esta apoyado por Nelson et al. (1990) y Bandyopadhyay et al. (2010). También se asocia con un peor control glucémico, conduciendo a un mayor riesgo de progresión de la periodontitis y de pérdida ósea alveolar (Taylor et al. 1998) ⁽¹⁶⁾, y peores resultados periodontales tras la terapia periodontal (Mealey, 2006) ⁽²⁵⁾ (Fig.11).

En la diabetes mellitus tipo 1, la tasa de gingivitis en adultos y niños es elevada y la prevalencia de periodontitis es multiplicada por 4, en comparación con los pacientes normoglucémicos.

Las zonas con signos de periodontitis de moderados a graves afectan 10% de los adultos con un buen control metabólico frente a 27% cuando está mal controla. Además, la pérdida media de inserción es de 2,3 mm en los no diabéticos mientras que es de 4,3 mm en los pacientes con diabetes tipo 1, específicamente de 3,3 mm cuando hay un control glucémico bueno y 6,2 mm cuando el control es deficiente ⁽²³⁾. Cuando se mide la pérdida ósea, el número de lugares con una pérdida ósea > 15% en los diabéticos tipo 1 mal controlados fue también 2 veces mayor ⁽²³⁾. La mayor gravedad y prevalencia de la periodontitis se encuentra en pacientes con diabetes tipo 1, sobre todo cuando hace mucho tiempo que tiene diabetes y que está pobre el control metabólico (Hugoson et al. 1989, Thorstensson y Hugoson 1993, Oliver y Tervonen 1993, Lalla et al. 2007a, Hodge et al. 2012) ⁽¹⁶⁾.

No hay suficiente estudios que evalúen si las mujeres embarazadas con periodontitis tienen más riesgo de desarrollar diabetes gestacional, aunque varios estudios demuestran una asociación significativa ⁽¹⁶⁾.

Fig. 11. Estudios seleccionados que han demostrado la diabetes como factor de riesgos para la periodontitis ⁽¹⁶⁾.

En los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2, la periodontitis se manifiesta con un incremento de la hemoglobina glicosilada (HbA1C) ⁽⁴⁾. Además, en las personas que no tienen diabetes manifiesta, la progresión de la periodontitis se expresa con una intolerancia a los carbohidratos, un aumento de la HbA1C y de los niveles de glucosa en la sangre en ayunas.

Cuando peor es el control de la glucemia, peor será el estado periodontal y los resultados de tratamientos. Las complicaciones son directamente proporcionales a la gravedad de la periodontitis ⁽²⁶⁾. Se concluyó que la periodontitis severa se asocia con niveles séricos de HbA1C significativamente elevados en personas sin diabetes (glucemia) y en aquellas con diabetes (hiperglucemia) (Borgnakke, Ylostalo, Taylor, & Genco, 2013). La evidencia

emergente también indica que las personas con periodontitis severa son más susceptibles a desarrollar diabetes tipo 2 (Demmer, Jacobs, & Desvarieux, 2008; Morita et al., 2012) ⁽¹⁶⁾.

La “corrección” de las condiciones ambientales orales, como el tabaquismo, la hiperglucemia o los factores dietéticos, mejora el pronóstico de la intervención terapéutica elegida ⁽¹⁵⁾. El tratamiento periodontal no quirúrgico es seguro y muy efectiva en el paciente con diabetes tipo 2 ⁽²⁶⁾. Consiste en varias sesiones de raspado y alisado radicular (SRP) cuadrante por cuadrante, a intervalos de 1 a 3 semanas, solo o en combinación de terapias complementarias.

Otra modalidad consiste en el raspado y alisado radicular a corto plazo en toda la boca, en un plazo de 24 horas (full-mouth), con o sin el uso complementario de clorhexidina. Este protocolo intensivo se ha propuesto para reducir la probabilidad de que las bacterias pasen de las bolsas periodontales no tratadas a las ya tratadas. Sin embargo, los resultados clínicos y microbiológicos del full-mouth son similares a los del raspado en varias sesiones, sin ningún riesgo adicional para la salud del paciente o para el eventual desarrollo de resistencia microbiana ⁽²⁷⁾.

El impacto del tratamiento periodontal sobre los niveles séricos de HbA1C, demuestra una reducción media de la HbA1C del 0,36% a los 3 meses (entre 0,27 y 0,48%) (Chapple y Genco 2013) ⁽²⁷⁾. A los 6 meses los pacientes con una HbA1c inicial < 9% demuestran un aumento de 0,31%, en comparación con una disminución de 0,88% en aquellos con una HbA1c inicial ≥ 9%.

La terapia periodontal afirma tener un mayor impacto en la reducción de la HbA1c cuando esta inicialmente > 9%, independientemente de la modalidad de tratamiento ⁽²⁸⁾. El tratamiento periodontal reduce significativamente el fibrinógeno, los factores circulantes de

necrosis tumorales α (TNFα), la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la proteína C reactiva (PCR), disminuyendo la carga inflamatoria en pacientes DM2 ⁽²⁷⁾.

Según la Asociación Americana de Diabetes, los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) deben ser inferiores al 7% para prevenir un parte importante de las complicaciones de la diabetes, excepto las cardiovasculares ⁽²²⁾. Frente a la prevención de sus complicaciones, las ventajas del control de la hiperglucemia están esclarecido. En efecto, se reduce de 35% del riesgo de sufrir complicaciones microvasculares por cada punto porcentual de reducción del valor de HbA1c. Igualmente, una reducción media del 0,20% en HbA1c está vinculada a una reducción de casi 10% en la mortalidad por cualquier causa (Khaw et al. 2004) ⁽¹⁶⁾ (Fig.12).

Fig.12. Estudios seleccionados sobre el efecto del tratamiento periodontal sobre los niveles de HbA1c (16).

El tratamiento periodontal mejora con reducciones significativas de la perdida de inserción y el sangrado y ganancias en la CAL en los pacientes. Además, soluciona la inflamación y reduce las citoquinas circulantes en los diabéticos (Artese et al. 2015) y puede por consecuencia, reducir la hiperglucemia en estas personas ⁽¹⁶⁾. Son posibles que las diferencias del microbiota subgingival de los diabéticos en comparación con los no diabéticos pueden explicar la reducción de la hiperglucemia con el tratamiento periodontal. Es decir, los patógenos periodontales pueden producir un agente que conduzca directa o indirectamente a la resistencia a la insulina y, por tanto, la eliminación del organismo puede ayudar a reducir la hiperglucemia ⁽²⁴⁾ (Fig.13).

Fig. 13. Mecanismos del tratamiento periodontal sobre el control de la diabetes ⁽²⁹⁾. Con respecto a farmacoterapia de la diabetes de tipo 2, la metformina suele utilizarse como el fármaco de primera elección en el tratamiento de las personas con diabetes. Se ha demostrado que la reducción adicional de la HbA1c, además de la terapia convencional, con metformina, es del 0,85%, 0,61% y 0,42%, respectivamente, en el caso de las sulfonilureas, los inhibidores de la a-glucosidasa y las tiazolidinedionas ⁽²⁸⁾.

En la actualidad, las revisiones científicas demuestran que el uso de antimicrobianos sistémicos y locales, complementarios al raspado y alisado radicular, proporcionan un beneficio adicional, aunque pequeño, a los resultados del tratamiento periodontal en

pacientes sanos. Sobre seis ensayos de antimicrobianos locales, cuatro presentan diferencias significativas a favor del gel de azitromicina, el gel de claritromicina, la microesfera de minociclina y el gel de doxiciclina, pero en los dos ensayos con el gel de minociclina no se observó ningún beneficio adicional significativo ⁽³⁰⁾. Los metanálisis globales muestran un beneficio adicional en la reducción de periodontitis y la ganancia de CAL en los pacientes tratados con raspados y antimicrobianos locales en comparación con la técnica convencional sola. Sin embargo, cuando se complementa con antimicrobianos sistémicos, el beneficio es modesto en la reducción de periodontitis y no hay beneficio en la ganancia de CAL. La capacidad de los antimicrobianos locales de alcanzar concentraciones más altas durante largos períodos en las bolsas periodontales puede explicar la diferencia. También se encuentra un mayor efecto de los antimicrobianos locales en los pacientes con diabetes bien controlada que en los mal controlada, por tener una peor respuesta al tratamiento periodontal ⁽³⁰⁾.

El uso de la medicina complementaria y alternativa proporciona nuevas opciones terapéuticas en pacientes con riesgo de deterioro periodontal. Por ejemplo, cuando se complementa la terapia convencional con Atorvastatina 1,2% en gel, hay efectos beneficiosos sobre la pérdida de hueso alveolar, y también la movilidad de los dientes a los 6 y 9 meses. Las estatinas son fármacos que reducen los lípidos, promueven la diferenciación de los osteoblastos y disminuyen la secreción de metaloproteinasas de matriz ⁽³¹⁾. La atorvastatina disminuye la producción de TNF-a, reduce los niveles del factor nuclear kappa B y reduce la activación de la guanosina trifosfatasa, que participa en el aumento del estrés oxidativo. En un estudio realizado por Lindy et al., la aplicación de atorvastatina exhibió un 37% menos de bolsas periodontales patológicas en comparación con los controles. Para los diabéticos, el fármaco