Aplicación de modelos multiniveles: meta análisis y meta regresión. Aplicación de modelos multinivel

(1)

Lima Peru 2012 1

Aplicación de modelos multiniveles:

meta análisis y meta regresión

Shrikant I. Bangdiwala, PhD

Profesor titular

Departamento de Bioestadística

2

Aplicación de modelos multinivel

¿Podemos utilizar la metodología de análisis

multinivel para estudiar factores a nivel

individual considerando como nivel contextual

un estrato?

Estudios multicéntricos donde los estratos son

centros

Meta análisis donde los ‘estratos’ son diferentes

estudios

(2)

Lima Peru 2012 3

Revisiones sistemáticas y

meta análisis

Definición

Sintesis de varios estudios sobre el mismo tema

basados en una “revisión que ha sido preparada

usando un proceso sistemático para minimizar

sesgos y errores aleatorios que han sido

documentados en la sección de Materiales y

Métodos”

…

Chalmers & Altman

Revisiones sistemáticas

Proceso para realizar una revisión sistemática

Formulación de una pregunta

Proceso de búsqueda de información

Selección de estudios y abstracción de resultados

Valoración crítica de los estudios

Síntesis de datos

(3)

Lima Peru 2012 5

Meta análisis

Metodología formal de resumir la evidencia de las

revisiones sistemáticas:

análisis estadístico de los resultados de estudios

independientes

objetivo de producir un estimado del efecto de un

tratamiento

Mejora la precisión de los estimados de efecto de la

intervención

reducción en la probabilidad de falsos negativos

causalidad

(indiscutible?)

Análisis de subgrupos de pacientes puede identificar

nuevas preguntas de investigación

Lima Peru 2012 6

Meta análisis

El objetivo es de combinar la información entre

diferentes estudios similares – productos de una

revisión sistemática

Experimentales – cada estudio ofrece un estimado no

sesgado del efecto del tratamiento

Observacionales – sujeto a sesgos

La precisión, calidad y validez de los resultados de

cada estudio deben de ser reconocidas a la misma

vez que se reconoce la posibilidad de

(4)

Lima Peru 2012 7

Ejemplo: Uso de evidencia estadísticamente

para establecer causalidad –

múltiples factores y mortalidad coronaria

Meta-análisis

Gráfico

de

(5)

Lima Peru 2012 9

Meta análisis – posibles sesgos

Reconocer que a pesar de que los estudios que se

incluyen son experimentos controlados, el

meta-análisis está sujeto a los sesgos inherentes de un

estudio

observacional

Sesgo de selección = sesgo de publicación

Sesgo de información = sesgo de reportaje

Sesgo ecológico – si no se usa información individual

Heterogeneidad debido a la mala calidad de un estudio

Lima Peru 2012 10

Meta análisis – Métodos

Calcular un efecto global de la intervención – razón

de disparidades (

odds ratio

_{), diferencia de riesgos,}

diferencia de medias - y el error estándar (intervalo

de confianza) para cada estudio

Calcular estimado combinado de todos los estudios,

ajustando por características de los estudios y de

los individuos

Con efectos fijos – ponderando según las varianzas

Con efectos aleatorios -

DerSimonian & Laird

(6)

Lima Peru 2012 11

Meta análisis – Meta regresión

Calcular estimado combinado de todos los

estudios, ajustando por características de los

estudios y de los individuos e incluir otros

factores para controlar la heterogeneidad

entre los estudios

Pues estudios que no son experimentos

controlados son mas heterogéneos

Con efectos aleatorios

Meta análisis – Métodos

Calcular la heterogeneidad entre estudios y estimar la

varianza entre estudios

Explorar los componentes de la heterogeneidad con ‘meta

regresión’

(7)

Lima Peru 2012 13

Ejemplo

Lima Peru 2012 14

Ejemplo

(8)

Lima Peru 2012 15

Meta análisis con multinivel

La información dentro de los estudios se

desea combinar en la presencia de

heterogeneidad entre estudios.

Se combinan datos resumidos (nivel

contextual) o datos de los pacientes

individuales (IPD) de cada estudio, así como

covariables de los estudios o al nivel

individual para explicar la heterogeneidad.

Relaciones que nos puedan

interesar

Nivel macro estudio

……….

Nivel micro sujetos

X W Z Y

……. ………

(9)

Lima Peru 2012 17

Relaciones que nos puedan

interesar

Nivel macro estudio

……….

Nivel micro sujetos

Z Y

……. ………

Lima Peru 2012 18

Relaciones que nos puedan

interesar

Nivel macro estudio

……….

Nivel micro sujetos

Z Y

…. ………

(10)

Lima Peru 2012 19

Relaciones que nos puedan

interesar

Nivel macro estudio

……….

Nivel micro sujetos

……. ………

z y

Relaciones que nos puedan

interesar

Nivel macro estudio

……….

Nivel micro sujetos

W

……. ………

z y

(11)

Lima Peru 2012 21

Relaciones que nos puedan

interesar

Nivel macro estudio

……….

Nivel micro sujetos

W

……. ………

z y

Lima Peru 2012 22

Meta análisis – Métodos

Explorar los componentes de la heterogeneidad

entre estudios con ‘meta regresión’

Con efectos fijos – ponderando según las varianzas;

asume que no hay heterogeneidad en varianzas

Con efectos aleatorios – análisis multinivel

Comparar los dos resultados – si difieren, hay

heterogeneidad

Explorar la sensibilidad del resultado – interceptos y

pendientes aleatorias

(12)

Lima Peru 2012 23

Meta análisis – estimación de efecto

El estimado es un promedio ponderado, donde el

peso del estudio es el recíproco de su varianza

Para calcular la varianza de un estudio, se puede

usar el modelo de efectos ‘fijos’ o el modelo de

efectos ‘mixtos’

El modelo de efectos fijos no utiliza

información de los otros estudios

El modelo de efectos mixtos

considera las varianzas entre y

dentro de los estudios

i

Y

i

V

Y

e

Y

+

=

+

=

2

2 )

var(

)

var(

τ

ς

µ

Borenstein et al (2009) Introduction to Meta Analysis

i

Y

i

e

V

Y

₎

₌

_var(

₎

₌

var(

Meta análisis – estimación de efecto

El estimado de τ

2 utiliza el método de momentos

propuesto por DerSimonian & Laird

Permite diferentes ponderaciones por estudio

Pesos con efectos fijos

*

1

i

Y

i

V

w

₌

1

(13)

Lima Peru 2012 25

Meta análisis

Tomando en cuenta la ‘heterogeneidad’ entre

los estudios - τ

2 Descompone la varianza total entre componentes

entre y dentro usando modelos de efectos mixtos

para mejorar la precisión del estimado del efecto

Si el modelo se expande para incluir covariables al

nivel de los estudios que puedan explicar mas de la

variabilidad entre estudios meta regresión

Lima Peru 2012 26

Meta regresión

Una metodología de modelaje para combinar los

resultados de varios ensayos clínicos

aleatorizados que comparan las mismas

intervenciones, tomando en cuenta la

heterogeneidad

entre los estudios con

interceptos aleatorios para estudios y usando

modelos lineales de efectos mixtos con

(14)

Lima Peru 2012 27

Meta regresión

Una generalización del meta-análisis donde se

intenta explicar la heterogeneidad de los efectos

de las intervenciones entre los estudios a través

de la regresión con covariables a nivel estudio.

Si se dispone de datos a nivel de los sujetos en los

estudios, se podrían tomar en cuenta usando

modelos multinivel también

Meta regresión

e.g.

i

X

e

Y

₌

_µ

₊

_β

₊

_β

₊

_ς

₊

2

1

1 Media global

X

variable nivel estudio

intercepto aleatorio para estudio

error - aleatorio

(15)

El meta análisis consiste de

modelos de regresión

Meta análisis tradicional – efectos fijos, sin covariables

Meta análisis – efectos aleatorios, sin covariables

Meta regresión – efectos aleatorios, con covariables

Lima Peru 2012 29

⊕

=

+

=

∑

i

M

m

mi

m

i

X

e

Y

_β

_ς

1 ∗

∗

₊

=

i

e

Y

_µ

_ς

i

e

Y

₌

_µ

₊

_~

₍

₀

_,

2 ₎

i

N

e

_σ

)

,

0 (

~

),

,

0 (

~

2 i

*

i

*

2 i

N

τ

e

N

σ

ς

)

,

0 (

~

),

,

0 (

~

2 i

⊕

i

⊕

2 i

N

τ

e

N

σ

ς

Esquema

Nivel

Variables

i

estudio

Y (efecto) n frec. medias …. X1 X2 X3…..

j

individuos

(16)

Ejemplo

Efectividad

de la

vacuna

BCG

Lima Peru 2012 31

Esquema: ejemplo

Efectividad de la vacuna BCG

Nivel

Variables

i

estudio

RR s.e.(RR) latitud

j

individuos

(17)

metan tcases tnoncases ccases cnoncases

Lima Peru 2012 33 Overall (I-squared = 92.1%, p = 0.000) 5 9 7 10 8 6 3 11 Study ID 2 1 4 0.70 (0.64, 0.76) 0.71 (0.57, 0.89) 0.63 (0.39, 1.00) 0.80 (0.52, 1.25) 0.20 (0.08, 0.50) 0.24 (0.18, 0.31) 0.98 (0.58, 1.66) 0.25 (0.15, 0.43) 1.01 (0.89, 1.14) RR (95% CI) 0.41 (0.13, 1.26) 0.20 (0.09, 0.49) 1.56 (0.37, 6.53) 100.00 15.53 3.87 3.71 1.36 21.61 2.39 5.60 42.31 % Weight 0.88 2.47 0.26 0.70 (0.64, 0.76) 0.71 (0.57, 0.89) 0.63 (0.39, 1.00) 0.80 (0.52, 1.25) 0.20 (0.08, 0.50) 0.24 (0.18, 0.31) 0.98 (0.58, 1.66) 0.25 (0.15, 0.43) 1.01 (0.89, 1.14) RR (95% CI) 0.41 (0.13, 1.26) 0.20 (0.09, 0.49) 1.56 (0.37, 6.53) 100.00 15.53 3.87 3.71 1.36 21.61 2.39 5.60 42.31 % Weight 0.88 2.47 0.26 1 .0784 1 12.8 Study | RR [95% Conf. Interval] % Weight

---+---1 | 0.205 0.086 0.486 2.47 2 | 0.411 0.134 1.257 0.88 3 | 0.254 0.149 0.431 5.60 4 | 1.562 0.374 6.528 0.26 5 | 0.712 0.573 0.886 15.53 6 | 0.983 0.582 1.659 2.39 7 | 0.804 0.516 1.254 3.71 8 | 0.237 0.179 0.312 21.61 9 | 0.625 0.393 0.996 3.87 10 | 0.198 0.078 0.499 1.36 11 | 1.012 0.895 1.145 42.31 ---+---M-H pooled RR | 0.697 0.638 0.761 100.00 ---+---Heterogeneity chi-squared = 126.63 (d.f. = 10) p = 0.000 I-squared (variation in RR attributable to heterogeneity) = 92.1% Test of RR=1 : z= 8.02 p = 0.000

Método de efectos fijos de

Mantel-Haenszel

metan tcases tnoncases ccases cnoncases, fixedi

Lima Peru 2012 34

Study | RR [95% Conf. Interval] % Weight ---+---1 | 0.205 0.086 0.486 ---+---1.---+---1---+---1 2 | 0.411 0.134 1.257 0.66 3 | 0.254 0.149 0.431 2.96 4 | 1.562 0.374 6.528 0.41 5 | 0.712 0.573 0.886 17.42 6 | 0.983 0.582 1.659 3.03 7 | 0.804 0.516 1.254 4.22 8 | 0.237 0.179 0.312 10.81 9 | 0.625 0.393 0.996 3.83 10 | 0.198 0.078 0.499 0.97 11 | 1.012 0.895 1.145 54.58 ---+---I-V pooled RR | 0.730 0.667 0.800 100.00 ---+---Heterogeneity chi-squared = 125.63 (d.f. = 10) p = 0.000 I-squared (variation in RR attributable to heterogeneity) = 92.0% Test of RR=1 : z= 6.75 p = 0.000

Método de efectos fijos de

recíprocos de varianzas

Overall (I-squared = 92.0%, p = 0.000) 1 3 10 Study 2 4 8 5 6 9 ID 11 7 0.73 (0.67, 0.80) 0.20 (0.09, 0.49) 0.25 (0.15, 0.43) 0.20 (0.08, 0.50) 0.41 (0.13, 1.26) 1.56 (0.37, 6.53) 0.24 (0.18, 0.31) 0.71 (0.57, 0.89) 0.98 (0.58, 1.66) 0.63 (0.39, 1.00) RR (95% CI) 1.01 (0.89, 1.14) 0.80 (0.52, 1.25) 100.00 1.11 2.96 0.97 % 0.66 0.41 10.81 17.42 3.03 3.83 Weight 54.58 4.22 0.73 (0.67, 0.80) 0.20 (0.09, 0.49) 0.25 (0.15, 0.43) 0.20 (0.08, 0.50) 0.41 (0.13, 1.26) 1.56 (0.37, 6.53) 0.24 (0.18, 0.31) 0.71 (0.57, 0.89) 0.98 (0.58, 1.66) 0.63 (0.39, 1.00) RR (95% CI) 1.01 (0.89, 1.14) 0.80 (0.52, 1.25) 100.00 1.11 2.96 0.97 % 0.66 0.41 10.81 17.42 3.03 3.83 Weight 54.58 4.22 1 .0784 1 12.8

(18)

Lima Peru 2012 NOTE: Weights are from random effects analysis 35 Overall (I-squared = 92.1%, p = 0.000) 1 2 7 8 11 10 5 3 ID 6 Study 4 9 0.51 (0.34, 0.77) 0.20 (0.09, 0.49) 0.41 (0.13, 1.26) 0.80 (0.52, 1.25) 0.24 (0.18, 0.31) 1.01 (0.89, 1.14) 0.20 (0.08, 0.50) 0.71 (0.57, 0.89) 0.25 (0.15, 0.43) RR (95% CI) 0.98 (0.58, 1.66) 1.56 (0.37, 6.53) 0.63 (0.39, 1.00) 100.00 7.72 6.30 10.25 11.04 11.50 7.36 11.26 9.77 Weight 9.80 % 4.88 10.13 0.51 (0.34, 0.77) 0.20 (0.09, 0.49) 0.41 (0.13, 1.26) 0.80 (0.52, 1.25) 0.24 (0.18, 0.31) 1.01 (0.89, 1.14) 0.20 (0.08, 0.50) 0.71 (0.57, 0.89) 0.25 (0.15, 0.43) RR (95% CI) 0.98 (0.58, 1.66) 1.56 (0.37, 6.53) 0.63 (0.39, 1.00) 100.00 7.72 6.30 10.25 11.04 11.50 7.36 11.26 9.77 Weight 9.80 % 4.88 10.13 1 .0784 1 12.8

metan tcases tnoncases ccases cnoncases, random

Study | RR [95% Conf. Interval] % Weight ---+---1 | 0.205 0.086 0.486 7.72 2 | 0.411 0.134 1.257 6.30 3 | 0.254 0.149 0.431 9.77 4 | 1.562 0.374 6.528 4.88 5 | 0.712 0.573 0.886 11.26 6 | 0.983 0.582 1.659 9.80 7 | 0.804 0.516 1.254 10.25 8 | 0.237 0.179 0.312 11.04 9 | 0.625 0.393 0.996 10.13 10 | 0.198 0.078 0.499 7.36 11 | 1.012 0.895 1.145 11.50 ---+---D+L pooled RR | 0.508 0.336 0.769 100.00 ---+---Heterogeneity chi-squared = 126.63 (d.f. = 10) p = 0.000 I-squared (variation in RR attributable to heterogeneity) = 92.1% Estimate of between-study variance Tau-squared = 0.3851 Test of RR=1 : z= 3.20 p = 0.001

Método de efectos

aleatorios

metan tcases tnoncases ccases cnoncases , rr fixedi second(random) lcols( trialnam startyr )

nograph

Study | RR [95% Conf. Interval] % Weight

---+---Canada | 0.205 0.086 0.486 1.11

Northern USA | 0.411 0.134 1.257 0.66

Chicago | 0.254 0.149 0.431 2.96

Georgia (Sch) | 1.562 0.374 6.528 0.41

Puerto Rico | 0.712 0.573 0.886 17.42

Georgia (Comm) | 0.983 0.582 1.659 3.03

Madanapalle

| 0.804 0.516 1.254 4.22

UK | 0.237 0.179 0.312 10.81

South Africa | 0.625 0.393 0.996 3.83

Haiti | 0.198 0.078 0.499 0.97

Madras | 1.012 0.895 1.145 54.58

(19)

---+---En orden de latitud

Lima Peru 2012 37

. metareg _ES, wsse( _selogES)

Meta-regression Number of obs = 11 REML estimate of between-study variance tau2 = .06938 % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 73.60% With Knapp-Hartung modification

---_ES | Coef. Std. Err. t P>|t| [95% Conf. Interval] ---+---_cons | .6425826 .1126423 5.70 0.000 .3915999 .8935653

---. metareg _ES latitude, wsse( _selogES)

Meta-regression Number of obs = 11 REML estimate of between-study variance tau2 = .006853 % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 6.50% Proportion of between-study variance explained Adj R-squared = 90.12% With Knapp-Hartung modification

---_ES | Coef. Std. Err. t P>|t| [95% Conf. Interval] ---+---latitude | -.016795 .0041172 -4.08 0.003 -.0261087 -.0074813 _cons | 1.142267 .1194882 9.56 0.000 .8719663 1.412568