Prediction of epileptic seizures by preictal spikes in intracranial electroencephalogram recordings of epilepsy patients

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(1)Prediction of epileptic seizures by preictal spikes in intracranial electroencephalogram recordings of epilepsy patients.. Tesis presentada para optar al título de Magíster en Ingeniería Electrónica y de Computadores. por Catalina Alvarado Rojas. Universidad de los Andes Facultad de Ingeniería Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica Julio de 2009. 2.

(2) Abstract. In slices of human temporal lobe tissue with hippocampus sclerosis, electrical activity during the seizure (ictal period) is preceded by preictal spikes with distinct morphologies and cellular properties. We examine whether such patterns are also detected in vivo and whether they can be useful as a new electrophysiological marker of preictal changes. For this purpose, we develop an automatic spike detection using timefrequency analysis based on wavelet transform modulus maxima (WTMM). In order to evaluate if changes observed in preictal spiking are unique to this period or they appear before, we propose two pattern classification algorithms over long periods of time. First, we develop a similarity analysis based on cross-correlation between spike waveforms to separate preictal spikes from all other detected spikes. Second, k-means algorithm is used to obtain clusters with similar patterns. ROC (Receiver-Operating Characteristics) curves are used for setting purposes, giving high average values of sensitivity (85,3 %) and specificity (90,4 %). Applying k-means algorithm, an appropriate structure of clusters is obtained, with an average silhouette coefficient of 0,52. Long-term evaluation shows that these patterns are not unique to the period previous to seizure onset, but they appear up to 10 hours before, especially during sleep. High amplitude preictal spikes seem to have predecessors of lower amplitude, who evolve in time.. 1.

(3) Índice general Prefacio. 7. Introducción. 8. 1. Neurofisiología 1.1. Sistema Nervioso Central . . . . . . . . . 1.1.1. Neuronas y neurotransmisores . . 1.2. Electroencefalografía(EEG) . . . . . . . 1.3. Epilepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1. Definición . . . . . . . . . . . . . 1.3.2. Clasificación de crisis epilépticas 1.3.3. Epilepsia de lóbulo temporal . . . 1.3.4. Patrones en actividad epiléptica .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. 10 10 10 12 15 15 16 18 19. 2. Materiales 22 2.1. Base de datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2.2. Pre-procesamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3. Métodos 3.1. Detección de spikes epilépticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1.1. Transformada Wavelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1.2. Detección de singularidades: Modulus Maxima . . . . . . 3.1.3. Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2. Extracción de características . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3. Clasificación y Clustering de spikes preictales . . . . . . . . . . . 3.3.1. Clasificación semi-automática a partir de cross-correlation 3.3.2. Clustering con algoritmo k-means . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. 27 27 27 30 31 31 32 32 33. 4. Resultados 4.1. Valores predictivos . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2. Curvas Receiver-Operating Characteristics (ROC) 4.3. Cross-correlation . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4. K-means . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. 39 39 39 40 41. 2. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . .. . . . ..

(4) Conclusiones. 46. 3.

(5) Índice de figuras 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 1.8. 1.9. 1.10. 1.11. 1.12. 1.13. 1.14.. Hemisferios cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lóbulos cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vista interior del cerebro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Axón de la neurona en estado de reposo . . . . . . . . . . . . . . . . . Axón de la neurona al ser estimulada, produciendo un potencial de acción Potencial de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Señal EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Montaje con electrodos subdurales unidimensionales . . . . . . . . . . Montaje con electrodos subdurales unidimensionales . . . . . . . . . . Montaje con electrodos profundos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Períodos de la señal EEG en pacientes epilépticos . . . . . . . . . . . . Ubicación del hipocampo y su corte transversal . . . . . . . . . . . . . Spike epiléptico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 2.1. Visualización de electroencefalografía intracraneal mediante cia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2. Montaje bipolar para un paciente con 43 electrodos . . . . . 2.3. Respuesta del filtro pasa-altas . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4. Respuesta del filtro notch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5. Respuesta del filtro pasa-altas con frecuencia de corte 0.5Hz 2.6. Respuesta del filtro Notch con frecuencia de corte 50HZ . . 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6.. resonan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. Función madre y su transformada de Fourier . . . . . . . . . . . . . . . Rectángulos de Heisenberg para una wavelet en dos posiciones diferentes Función wavelet para diferentes escalas diádicas . . . . . . . . . . . . . Señal iEEG original y su escalograma en el dominio tiempo-frecuencia Características de los spikes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distribución de amplitud y duración para spikes preictales (PIP) e interictales (IIP) en todos los pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7. Cross-correlation of preictal reference pattern with preictal and interictal patterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8. Función de densidad de probabilidad ajustada a los datos de crosscorrelation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. 11 12 13 14 14 15 16 16 17 18 19 20 21 21 23 23 24 24 25 26 28 29 30 31 33 34 35 35.

(6) 3.9. Proyección de los datos en la dirección de mayor varianza . . . . . . . 36 3.10. Puntaje para las primeras 30 componentes . . . . . . . . . . . . . . . . 37 3.11. Scatter de las tres primeras componentes principales . . . . . . . . . . . 37 4.1. Curvas Receiver-Operating Characteristic para todos los pacientes . . . 4.2. Resultado de la segmentación un minuto y 3 horas antes del inicio de la crisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3. Silueta para el algoritmo de k-means con k = 3 . . . . . . . . . . . . . 4.4. Silueta para el algoritmo de k-means con k = 2 . . . . . . . . . . . . . 4.5. Resultados del método k-means con k = 3 . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6. Superposición de spikes preictales que muestra la evolución en amplitud 4.7. Spikes preictales de mayor y menor amplitud en registros largos de tiempo. 5. 40 41 42 42 44 44 45.

(7) Lista de Tablas 1.1. Clasificación de Crisis Epilépticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 4.1. Matriz de contingencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4.2. Rango de frecuencia y umbral óptimo de la detección de spikes . . . . . 40 4.3. Silhouette Coefficients (SC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43. 6.

(8) Prefacio “ El príncipe (Liov Nikolayevich Mishkin) necesitaba reflexionar sobre aquellos fenómenos, pues ahora advertía claramente que en ningún momento había sido juguete de una alucinación... Recordó los síntomas que anunciaban los ataques de epilepsia tantas veces sufridos. En plena crisis de angustia, de opresión, de atontamiento, le parecía que de repente le ardía el cerebro y que todas las fuerzas vitales de su ser adquirían un ímpetu prodigioso. En aquellos momentos, fugacísimos, el sentido, la consciencia de la vida se multiplicaban en él. El corazón y el espíritu se le iluminaban con una claridad cegadora. Toda su agitación, sus dudas, sus angustias, culminaban en una gran serenidad hecha de alegría, de armonía, de esperanza que le llevaba al total conocimiento, a la comprensión de la causa final, al minuto sublime. Pero aquellos momentos radiantes, aquellos relámpagos de intuición, presagiaban el instante decisivo que predecía al ataque. Y ese instante era terrible y estaba por encima de sus fuerzas. Cuando, una vez curado, el príncipe recordaba los síntomas del ataque, se decía que esos segundos de lucidez, en que la hiperestesia de la sensibilidad y de la consciencia hacen surgir una forma de vida superior, no eran sino fenómenos mórbidos, alteraciones del estado normal; lejos, pues, de tener relación con una vida superior, debe considerárselos como las manifestaciones más bajas del ser... Si en ese preciso momento, es decir, en el último período consciente inmediatamente antes del ataque, pudo decirse clara y deliberadamente: “por ese instante puede darse toda una vida”, es porque valía, en efecto, como una vida entera.” (“El idiota”, Fedor Dostoyevski). 7.

(9) Introducción La epilepsia es una de las alteraciones más comunes de sistema nervioso central y afecta al 1 % de la población mundial [1]. Esta condición neurológica se manifiesta con crisis espontáneas y recurrentes que pueden alterar tanto los estados mentales como los estados físicos, exponiendo al paciente a situaciones de peligro. Las crisis son originadas por una descarga excesiva y sincrónica de grupos de células cerebrales. En general, malformaciones genéticas y adquiridas inducen daño cerebral que contribuye al desarrollo de esta patología. Frecuentemente estos factores originan pérdida de neuronas en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo [2]. Esta lesión, llamada esclerosis del hipocampo, causa la mayoria de epilepsias de lóbulo temporal mesial, las cuales son pobremente controladas por la farmacología actual y requieren extracción quirúrgica de la región afectada [3], relacionada con procesos de memoria [2]. Los pacientes epilépticos experimentan frecuentemente auras, sentimientos específicos de alerta antes de la crisis. Estos síntomas incluyen irritabilidad, depresión, desórdenes de sueño, náuseas y dolor de cabeza [4]. Desde 1990 diferentes métodos de predicción han sido propuestos, basados en la actividad eléctrica del cerebro, información parcialmente registrada en el electroencefalograma (EEG) [5]. Aún si la existencia de un período preictal (antes del inicio de la crisis) no es totalmente claro, algunas observaciones sugieren que características eléctricas distintas pueden ser determinadas entre los períodos preictal e interictal (sin crisis). Los diferentes estudios pueden ser clasificados en tres grupos generales: lineales, no lineales y en análisis de sincronía [6]. Los métodos lineales incluyen análisis espectral [7], reconocimiento de patrones [8] [9], análisis tiempo-frecuencia [10], estadística [11], y métodos de aprendizaje [12] [13]. El análisis no-lineal incluye exponentes de Lyapunov, densidad de correlación, dimensión de correlación, e índice de similaridad [4]. Aunque estos métodos pueden proveer diferentes medidas para ambos periodos, una interpretación fisiológica de los resultados es generalmente difícil. Finalmente, las medidas de sincronía consisten en el cálculo y análisis de la sincronía de fase [14]. El trabajo actual en predicción de crisis está enfocado en análisis lineal y sincronía, sin embargo, un predictor lo suficientemente efectivo no ha sido aún desarrollado. El objetivo de esta investigación es el análisis de patrones epileptiformes en señales EEG intracraneales de pacientes con epilepsia de lobulo temporal mesial, causada por esclerosis del hipocampo. Los spikes epilepticos son detectados utilizando un método de detección de singularidades basado en el valor máximo de los coeficientes de la 8.

(10) transformada wavelet [15]. El método tiene una sensibilidad de 85,3 % y una especificidad de 90,4 %, valores óptimos obtenidos de las curvas ROC (Receiver-Operating Characteristic) [16]. Una vez los eventos epilépticos son extraídos, diferentes características morfológicas son evaluadas, incluyendo amplitudes, puntos inicial y final, duración y pendiente entre los dos picos. Los valroes de estas características muestran la existencia de una población distinta inmediatamente anterior al inicio de la crisis. En particular, estos spikes preictales son de gran interés para la investigación médica, ya que al parecer están relacionados con el desarrollo de la crisis [2]. Posteriormente, se aplican dos métodos con el fin de segmentar esos spikes preictales y analizar su comportamiento sobre largos períodos de tiempo. Primero, se desarrolla un método semiautomático de clasificación al seleccionar un spike de referencia y compararlo con los demás por estimación de cross-correlation. Segundo, el algoritmo de clustering k-means es implementado, minimizando la distancia de cada patrón al objeto representativo (centroide) de su cluster respectivo. La evaluación del desempeño del clustering está basada en el silhouette coefficient (SC), cuyo valor promedio obtenido es 0,52. La aplicación de los algoritmos en registros largos de tiempo muestra que los spikes preictales no son únicos a algunos segundos antes de la crisis, sino que se pueden presentar hasta 10 horas antes del inicio. Estos spikes se presentan con mayor frecuencia en estados de sueño. Otros resultados sugieren una evolución en amplitud de los spikes preictales, los cuales se presume que son originados por la misma fuente. Debido a que estos spikes están fuertemente relacionados con el desarrollo de la crisis, ellos pueden ser útiles como un indicador del período preictal.. 9.

(11) Capítulo 1 Neurofisiología 1.1.. Sistema Nervioso Central. El sistema nervioso es un tejido especializado formado por células nerviosas, llamadas neuronas. Es el encargado de controlar, junto con el sistema endocrino, las diferentes funciones del organismo como los pensamientos, las emociones, las impresiones, la memoria y el movimiento. El sistema nervioso se divide en [17]: Sistema Nervioso Central (SNC): recibe los estímulos sensitivos, los procesa y transmite la respuesta a éstos. Está compuesto por el encéfalo y la médula espinal. El encéfalo es la estructura más compleja del cuerpo humano y está dividido en cerebro anterior y cerebro posterior, este último incluye la protuberancia, el cerebelo y el bulbo raquídeo. El cerebro está conformado por dos hemisferios, izquierdo y derecho, conectados por el cuerpo calloso (Fig. 1.1). Cada hemisferio posee cuatro lóbulos: frontal, temporal, parietal y occipital encargados de las diferentes funciones nerviosas y motoras. En la figura 1.2 se muestra la distribución de estas zonas. En el interior del cerebro se encuentran el tálamo, hipotálamo y glándula pineal, regiones relacionadas directamente con la aparición de las crisis epilépticas (Fig. 1.3). Su superficie se conoce como corteza cerebral. Sistema Nervioso Periférico (SNP): transporta los estímulos sensitivos al SNC y da respuesta del SNC a los diferentes centros motores. Está conformado por los 12 nervios craneales y 31 nervios espinales. El SNP se puede dividir en somático, encargado de activar las funciones orgánicas y autónomo, encargado de proteger y regular el gasto de energía del organismo.. 1.1.1.. Neuronas y neurotransmisores. Las neuronas son las células encargadas de generar y transmitir los impulsos eléctricos tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo. Las neuronas están compuestas 10.

(12) Figura 1.1: Hemisferios cerebrales. HEMISFERIO CEREBRAL DERECHO. HEMISFERIO CEREBRAL IZQUIERDO. por un cuerpo celular y dos tipos de ramificaciones, las dendritas y el axón, encargadas de recibir y transmitir los impulsos nerviosos respectivamente (Fig. 1.4). Las señales eléctricas producidas en la neurona son causadas por la carga de las diferentes sustancias químicas tanto en el núcleo como en el exterior de la neurona. Esta señal se conoce como potencial de acción y se origina por un flujo de sodio (N a+ ), potasio (K + ), cloro (Cl− ) y otros iones a través de la membrana celular (Fig. 1.4). En reposo, se dice que la célula o la neurona está polarizada y presenta las siguientes características [18]: La concentración de N a+ en el interior de la célula es mucho menor que en el exterior. El exterior de la célula está cargado positivamente con respecto al interior. Para balancear la carga, iones K + entran a la célula, causando una mayor concentración de estos iones en el interior. Un estado de equilibrio es establecido con una diferencia de potencial del orden de -60 a -100mV del interior con respecto al exterior. Este estado de reposo se mantiene hasta que algún estímulo proveniente de otra neurona o célula sensitiva afecte el equilibrio (Fig. 1.5), (Fig. 1.6) . Despolarización: la membrana celular se vuelve permeable a los iones N a+ , de manera que entran a la célula rápidamente, en un efecto de avalancha. Los iones 11.

(13) Figura 1.2: Lóbulos cerebrales. LÓBULO PARIETAL. LÓBULO FRONTAL. LÓBULO OCCIPITAL LÓBULO TEMPORAL. K + , cargados también positivamente, intentan salir de la célula, pero no alcanzan la velocidad de los primeros. Cuando los iones N a+ terminan su flujo al interior de la célula, se alcanza un nuevo estado de equilibrio, pero esta vez el interior es positivo con respecto al exterior de la célula. Ahora, el potencial de reposo es de aproximadamente 20mV. Repolarización: después de cierto tiempo de estar despolarizada, la célula vuelve a su estado de reposo inicial. La permeabilidad de la membrana a los iones K + aumenta en gran cantidad, los cuales dejan la célula al encontrarse en mayor concentración en su interior. Por un lapso de tiempo pequeño, la célula se hiperpolariza, es decir, su potencial es aún menor que el potencial de reposo. Al cerrarse los canales de K + en la membrana, la célula recupera rápidamente su estado inicial. Un potencial de acción generado en una neurona se propaga a través de la fibra nerviosa, despolarizando las neuronas adyancentes. En la comunicación una señal química conocida como neurotransmisor se envía de una neurona a otra. Los neurotransmisores pueden producir en la nueva neurona un proceso de excitación o de inhibición, que se traduce eléctricamente en la despolarización o hiperpolarización de ésta (Fig. 1.7). Este punto de conexión entre neuronas se conoce como sinapsis.. 1.2.. Electroencefalografía(EEG). Los registros de electroencefalografía (Fig. 1.8), son tomados como una diferencia de potencial entre dos puntos diferentes. Estas señales eléctricas son generadas por po12.

(14) Figura 1.3: Vista interior del cerebro. CORTEZA CEREBRAL. CUERPO CALLOSO. TÁLAMO. HIPOTÁLAMO. CEREBELO. tenciales de acción posteriores a la transmisión sináptica (potenciales post-sinápticos) excitatorios o inhibitorios de varias células nerviosas, cercanas al instrumento de medición, el electrodo. En la práctica, los registros son tomados con electrodos localizados en diferentes partes del cerebro, permitiendo un análisis comparativo de la actividad eléctrica en las diferentes regiones [19]. Existen diferentes tipos de electrodos, de los cuales los más comunes son los electrodos de superficie o extracraneales, que se ubican sobre el cuero cabelludo. Aunque son muy útiles en el diagnóstico de diferentes enfermedades neurológicas, presentan una amplitud menor y un retardo de la señal eléctrica con respecto a los electrodos ubicados directamente sobre la corteza, los electrodos intracraneales. Estos últimos representan una medición mucho más detallada y exacta de la actividad électrica cerebral, al ser tomados sobre la superficie cerebral al interior del cráneo. Son insertados mediante cirugía, ya que requieren que una parte del cráneo sea retirada. Existen varios tipos de electrodos intracraneales [20]: Electrodo subdural: consiste en un arreglo de electrodos ubicado sobre la superficie del cerebro. Si el arreglo es unidimensional se realizan perforaciones en el cráneo, en las cuales se insertan tiras elásticas de 4-8 electrodos cada una (Fig. 1.9). Si el arreglo es bidimensional es necesario retirar una parte del cráneo, mediante craneotomía y colocar la red sobre la superficie (Fig. 1.10). El cráneo se vuelve a poner mientras termina el examen, que puede durar hasta dos semanas. Electrodo profundo (Fig. 1.11): al igual que las tiras de electrodos subdurales, es necesario abrir pequeños huecos en el cráneo por los cuales se van a insertar 13.

(15) Figura 1.4: Neurona. DENDRITAS. CUERPO CELULAR. AXÓN. MIELINA. Figura 1.5: Axón de la neurona en estado de reposo. Interior del axón. Membrana del axón. Exterior del axón. Iones Na+ Iones K+ Aniones no difusibles. Canal de escape de Na+. Canal de escape de K+. Canal de Na+ regulado por voltaje. Canal de K+ regulado por voltaje. Bomba de Na+/K+. Célula en reposo. los arreglos de electrodos. Estos no permanecen sobre la superficie, sino que se ubican en el interior del cerebro, llegando hasta tejidos funcionales tales como el hipocampo o la amígdala. Son útiles cuando se requieren detalles más precisos sobre la actividad en estas zonas. Al tener la señal eléctrica medida por los electrodos, es necesario filtrarla con el fin de eliminar componentes de frecuencia que no son de interés, causadas principalmente por ruido. Por lo general, se utiliza un filtro pasa bajas con frecuencia de corte de 70Hz, un filtro pasa altas con frecuencia de corte de 0.5Hz y un filtro rechazo de banda de 60Hz o 50Hz, para el ruido de la señal de alimentación, dependiendo de la zona geográfica. Las señales EEG normales muestran diferentes patrones de actividad periódica o rítmica, de manera que su comportamiento se puede dividir en cuatro ritmos asociados a diferentes bandas de frecuencia, dependiendo de procesos fisiológicos y mentales: 14.

(16) Figura 1.6: Axón de la neurona al ser estimulada, produciendo un potencial de acción. Iones Na+ Iones K+ Aniones no difusibles. Interior del axón. Membrana del axón. Exterior del axón. Los canales de Na+ regulados por voltaje se abren y los iones de Na+ penetran al interior del axón. Canal de escape de Na+. Canal de escape de K+. Canal de Na+ regulado por voltaje. Canal de K+ regulado por voltaje. Bomba de Na+/K+. Potencial de acción. Delta (δ): Presente en estados de sueño profundo. Frecuencia: 0.5 - 4Hz. Theta (θ): Aparece en un estado inicial de sueño. Frecuencia: 4 - 8Hz. Alpha (α): Es el ritmo de reposo del cerebro cuando no hay mayor actividad mental ni motora. Frecuencia: 8 - 13Hz. Beta (β): Aparece en estados de gran actividad mental. Frecuencia: mayor a 13 Hz.. 1.3.. Epilepsia. 1.3.1.. Definición. La epilepsia es un desorden del sistema nervioso central, específicamente del cerebro, en el cual se presentan crisis recurrentes causadas por un aumento de la actividad eléctrica, repentino e incontrolable, produciendo una alteración en el comportamiento de la persona [21]. Este aumento se debe a un incremento en los mecanismos excitatorios o una disminución en los mecanismos inhibitorios, de manera que las neuronas se despolarizan de forma sincronizada. Por lo general, todas las neuronas del sistema nervioso se ven afectadas cuando se altera el estado de reposo y se inicia la crisis. Sin embargo existe una región llamada foco, en donde se produce el estímulo inicial. Las neuronas corticales de los lóbulos frontales y temporales son focos comunes de la crisis, mientras que las de los lóbulos parietales y occipitales raramente lo son. El momento en el cual se presenta la crisis se conoce como ictus o período ictal. El período en el cual no hay presencia de crisis se conoce como período interictal, sin embargo al pensar en la posibilidad de anticipar la crisis se define un nuevo período, 15.

(17) Figura 1.7: Potencial de acción Cierre de los canales de Na+. Potencial de membrana (mV). Umbral de excitación. Los canales K+ se abren, K+ empieza a salir de la célula. Los canales Na+ se abren, Na+ a entra a la célula. K+ sale de la célula. Los canales de K+ se cierran. El exceso de K+ en el exterior se difunde. Figura 1.8: Señal EEG. preictal, justo antes de la crisis en el cual puede haber cambios que indiquen que la crisis va a suceder (Fig. 1.12). Encontrar características diferenciadoras en el período preictal es la cuestión principal en el campo de la predicción de crisis epilépticas.. 1.3.2.. Clasificación de crisis epilépticas. Las crisis epilépticas consisten en episodios de alteración relativamente corta, de los procesos mentales, motores, sensitivos y autonómicos, reflejados en convulsiones, pérdida de conciencia, contracciones musculares, entre otros. Su clasificación depende de los síntomas clínicos y de los patrones presentados en la señal EEG del paciente. De acuerdo al foco de la crisis, éstas se pueden clasificar en [22]: Parciales o Focales: el foco se encuentra en un grupo de neuronas limitado a uno de los hemisferios. Generalizadas: la crisis inicia en ambos hemisferios simultáneamente. Casi siempre, ocasiona pérdida de conciencia y alteración de la actividad motora. La clasificación general de las crisis, según la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) se muestra en la tabla 1.1. 16.

(18) Figura 1.9: Montaje con electrodos subdurales unidimensionales. Los tipos de epilepsia dependen de diversos factores como el tipo de crisis, la edad a la cual comenzaron, las causas, la parte del cerebro afectada, factores que la provocan, qué tan severas son, ciertos patrones presentados en el registro EEG, entre otros. Algunos tipos de epilepsia son: Epilepsia de ausencia infantil Epilepsia de ausencia juvenil Epilepsia de ausencia mioclónica Espasmo infantil Epilepsia reflectiva Epilepsia de lóbulo temporal Epilepsia de lóbulo frontal Epilepsia mioclónica progresiva Desorden mitocondrial Síndrome Lennox - Gastaut 17.

(19) Figura 1.10: Montaje con electrodos subdurales unidimensionales. Síndrome Landau - Kleffner Síndrome de Rasmussen. 1.3.3.. Epilepsia de lóbulo temporal. La epilepsia de lóbulo temporal es el síndrome más frecuente dentro de las epilepsias de origen focal. Es originada en las diferentes estructuras mesio-basales conformadas por el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal o en la neocorteza temporal lateral [23]. Es causada por atrofia, induración o pérdida neuronal de mínimo 30 % y una proliferación de células gliales en el hipocampo. Este fenómeno es conocido como esclerosis temporal mesial, o esclerosis del hipocampo. Su papel en la epileptogénesis ha sido demostrado mediante estudios de electroencefalogría intracraneal y se ha podido evidenciar después de la cirugía en la cual se remueve gran parte del hipocampo esclerótico. Los procesos epileptogénicos están asociados a las diferentes zonas que conforman el hipocampo (Fig. 1.13): Giro dentado: hay pérdida o dispersión de la células granulosas que lo conforman, presentación un aumento en la excitabilidad de las neuronas por un aumento de los mecanismos excitatorios.. 18.

(20) Figura 1.11: Montaje con electrodos profundos. Asta de Amón: ocurre una importante reorganización sináptica en la región CA1, en la cual participan principalmente neuronas susceptibles al neurotransmisor GABA (inhibidor). Por esta razón, se produce una desinhibición de las neuronas restantes causada por el bloqueo de neuronas inhibidoras. Subículo: al contener las principales vías eferentes de la región del hipocampo, se le atribuye la dispersión de la actividad epileptiforme. Corteza entorrinal: presenta actividad epileptiforme, causada por el daño neuronal.. 1.3.4.. Patrones en actividad epiléptica. La actividad registrada en el EEG y asociada a la epilepsia, se caracteriza por la presencia ciertos patrones epilépticos o epileptiformes diferentes a la actividad eléctrica normal del cerebro [19]. El patrón más representativo se conoce como spike y consiste en una onda aguda de mayor amplitud con respecto a los segmentos adyacentes de la señal (Fig. 1.3.4). Normalmente, los spikes presentan un punto de inicio y fin muy marcado en el contexto en el cual se encuentran. Esta descarga, en períodos interictales es el reflejo de fluctuaciones sincronizadas e intensas de los potenciales de membranas 19.

(21) Figura 1.12: Períodos de la señal EEG en pacientes epilépticos. Tabla 1.1: Clasificación de Crisis Epilépticas Primaria Generalizada Focal o Parcial Ausencia Simple Ausencia atípica Compleja Mioclónica Secundaria Generalizada Atónica Tónica Clónica Tónico - Clónica. en las neuronas del foco epiléptico. En períodos ictales, se debe a la hiperpolarización de las neuronas, causando despolarizaciones repetitivas y rítmicas. Además, existen otros patrones no epilépticos, conocidos como artifactos, que se presentan continuamente en la señal y que son causados por biopotenciales procedentes de otras áreas diferentes al cerebro, como el ojo, o por movimiento de la cabeza, cuerpo o electrodos. Aunque la relación entre la presencia de spikes y la crisis no es conocida en su totalidad, recientes estudios in vitro sobre el tejido del hipocampo retirado en cirugía muestran que, modificando el balance de los procesos de inhibición y excitación sináptica o aumentando la excitabilidad celular, puede producirse una sincronía de patrones similar a la que se presenta durante el período interictal en registros intracraneales [3]. Estos eventos síncronos que se presentan espontáneamente, tienen una duración aproximada de 40-100ms y ocurren a una frecuencia de 0.5-3Hz, específicamente en las células de la región subicular, algunas de las cuales presentan una elevación en los niveles de cloruro provocando depolarización ante la presencia del neurotransmisor inhibidor GABA [24]. Diferentes mecanismos participan en la producción de patrones epileptiformes. En un inicio, la muerte celular provoca una serie de cambios en la expresión de proteínas que controlan la excitabilidad neuronal y la trasnmisión sináptica. Además, las células gliales son activadas, el giro dentado mejora su capacidad de originar nuevas 20.

(22) Figura 1.13: Ubicación del hipocampo y su corte transversal. Figura 1.14: Spike epiléptico Punta epiléptica 2000. Amplitud (uV). 1500. 1000. 500. 0. -500 0. 0.5. 1. 1.5. 2. 2.5 tiempo (seg). 3. 3.5. 4. 4.5. 5. neuronas y en las neuronas existentes se promueve el crecimiento axonal. Por lo tanto, la comunicación entre neuronas suele llevarse a cabo con receptores post-sinápticos equivocados. El aumento en la transmisión de impulsos eléctricos aportan al desarrollo de una actividad sincronizada [3].. 21.

(23) Capítulo 2 Materiales 2.1.. Base de datos. Los algoritmos desarrollados en este trabajo fueron aplicados a señales intracraneales de electroencefalografía (iEEG), de acuerdo al montaje mostrado en la sección anterior. Se seleccionaron aleatoriamente registros de 5 pacientes con epilepsia de lóbulo temporal mesial. Todos los pacientes presentaban un daño neuronal en el hipocampo, conocido como esclerosis del hipocampo. El tratamiento en estos casos conlleva a la extracción del tejido afectado por medio de cirugía, para lo cual los pacientes fueron sometidos a un registro continuo dos semanas antes de la intervención. El montaje intracraneal se hizo con electrodos profundos ubicados principalmente en las regiones del hipocampo y amígdala (Fig. 2.1). El número de electrodos implantados varía entre 34 y 64 para cada paciente. La tasa de muestreo de las señales es de 400Hz (Fig. 2.2). La región de mayor interés corresponde a aquella que representa el foco de la crisis y de la actividad epileptiforme. De esta manera, los canales correspondientes a electrodos en el hipocampo fueron escogidos para el análisis. Para reducir la influencia del electrodo de referencia se utilizó un montaje bipolar, es decir, la diferencia entre dos canales.. 2.2.. Pre-procesamiento. La etapa de pre-procesamiento de la señal consiste principalmente en utilizar filtros para eliminar ciertas componentes de frecuencia no deseadas, dejando pasar sin modificar el contenido en las frecuencias de interés (banda de paso) [25]. Para este caso, se requiere eliminar la línea de base o nivel DC de la señal, es decir, las frecuencias por debajo de 0.5Hz y el ruido de la alimentación eléctrica del dispositivo, que en Europa es de 50Hz. Si H(ω) corresponde a la amplitud de la función de transferencia del filtro pasaaltas, se requiere que H(ω) = 0 para componentes de frecuencia inferiores a 0.5Hz y 22.

(24) Figura 2.1: Visualización de electroencefalografía intracraneal mediante resonancia magnética. Figura 2.2: Montaje bipolar para un paciente con 43 electrodos. 23.

(25) Figura 2.3: Respuesta del filtro pasa-altas. Figura 2.4: Respuesta del filtro notch H(ω) = 1 en todas las demás frecuencias (Fig. 2.3). Así mismo, para eliminar el ruido de la línea, se debe implementar un filtro notch con frecuencia de corte 50Hz, es decir que para esta frecuencia específica H(ω) = 0 (Fig. 2.4). La implementación de los filtros digitales está basada en sistemas de respuesta impulso finita (FIR), para los cuales, la respuesta impulso puede anularse después de algunas muestras [25]. La salida de estos filtros está dada por: yn =. N −1 X. bk x(n − k). (2.1). k=0. Donde bk corresponde a los coeficientes del filtro, calculados como una minimización de la máxima desviación con respecto a la respuesta en frecuencia deseada. La función de transferencia del filtro puede expresarse como una sumatoria de funciones trigonométricas de la siguiente manera,. 24.

(26) Figura 2.5: Respuesta del filtro pasa-altas con frecuencia de corte 0.5Hz. Hz =. N −1 X. hk z −k. (2.2). k=0. La condición que debe cumplir el filtro para que se cumpla la condición anterior, es que su fase debe ser lineal, de manera que el corrimiento de fase en la señal de salida con respecto a la señal de entrada sea cero y no se presente ninguna distorsión. La respuesta en magnitud y fase del filtro pasa-altas se puede ver en la figura 2.5 y del filtro notch, se puede ver en la figura 2.6. El filtro pasa-altas no es necesario debido a que se puede perder información importante de alta frecuencia.. 25.

(27) Figura 2.6: Respuesta del filtro Notch con frecuencia de corte 50HZ. 26.

(28) Capítulo 3 Métodos 3.1.. Detección de spikes epilépticos. 3.1.1.. Transformada Wavelet. Con el fin de representar la señal f (t) en un espacio bidimensional se calcula su transformada wavelet real W f (u, s). Esta herramienta matemática permite medir las variaciones en tiempo-frecuencia de una señal no estacionaria, al correlacionarla con un función real de valor medio cero ψ(t), llamada función madre o wavelet[15]. La transformada real garantiza que la energía es conservada y que la condición de admisibilidad se cumple, esto significa que ψ̂(0) = 0 y ψ̂(ω) es continuamente diferenciable. A partir de ψ(t), una familia de funciones puede ser obtenida al variar la escala s y la posición temporal u, de la siguiente manera: t−u −1/2 (3.1) ψu,s (t) = |s| ψ s Como función real se escoge la segunda derivada de la Gaussiana, conocida como sombrero mexicano, debido a su gran similitud con la forma de los spikes de interés (Fig. 3.1). La expresión normalizada para el sombrero mexicano y su transformada de Fourier es: 2 t −t2 2 − 1 exp (3.2) ψ(t) = √ 2σ 2 3σπ −1/4 σ 2 √ − 8σ 5/2 π 1/4 2 −σ 2 ω 2 ψ̂(ω) = ω exp( ) (3.3) 3 2 La transformada wavelet puede ser expresada como un producto interno en L2 (R) de la señal original y la wavelet respectiva: Z +∞ 1 t−u ∗ W f (u, s) = hf, ψu,s i = √ f (t)ψ dt (3.4) s s −∞ 27.

(29) ψ (t ). 1. 0.5. 0. -0.5 -5. 0 t. 5. 0 w. 5. ψˆ (ω) 1.5. 1. 0.5. 0 -5. Figura 3.1: Función madre y su transformada de Fourier Al ser ψ una función par de valor real, tal que ψ ∗ (t) = ψ(−t), la integral anterior puede interpretarse como una operación de convolución [26]. El cálculo de PW f (u, η/s) = |W f (u, s)|2 corresponde a la energía de la señal en cada rectángulo de Heisenberg, determinada por la región donde la energía de ψu,s (t) y ψ̂u,s (ω) está concentrada [15]. La localización en tiempo-frecuencia depende del valor medio y la desviación estándar de la función madre y su transformada de Fourier. Para una wavelet ψ con centro u y duración σt , cuya transformada de Fourier es ψ̂ con centro η y duración σω , el rectángulo de Heisenberg está dado por: sσt sσt h η σω η σω i [u − ,u + ]x − , + (3.5) 2 2 s 2s s 2s Los valores u y σt se encuentran con las siguientes expresiones: Z ∞ u= t |ψ(t)|2 dt (3.6) −∞. σt2 =. Z. ∞. (t − u)2 |ψ(t)|2 dt. −∞. De la misma manera se puede encontrar los valores η y σ̂ω :. 28. (3.7).

(30) Z ∞ 2 1 η= ω ψ̂(ω) dω 2π −∞ Z ∞ 2 1 2 σω = (t − η) ψ̂(ω) dω 2π −∞. (3.8) (3.9). De acuerdo al Principio de Incertidumbre, el área de esta ventana está restringido por la relación σt σω ≥ 21 (Fig. 3.2) [27].. Figura 3.2: Rectángulos de Heisenberg para una wavelet en dos posiciones diferentes Con el objetivo de evitar redundancia de la información contenida en la transformada, se define una secuencia de escalas s = {2j }(j∈Z) , que define una representación completa del espacio de frecuencia (Fig. 3.3), de manera que todos los valores de frecuencia están cubiertos por la base de funciones wavelet formada. Z +∞ 1 t−u ∗ j W f (u, 2 ) = f, ψu,2j = √ f (t)ψ dt (3.10) 2j 2j −∞ La variación de la escala, permite realizar un análisis multiresolución, en el cual cambia la resolución para diferentes frecuencias. Como resultado se tiene una alta resolución en tiempo y baja resolución en frecuencia para frecuencias altas, y lo contrario para frecuencias bajas [15]. La densidad de energía en el segmento de señal analizado puede ser visualizada para todo el rango de tiempo y frecuencia con un escalograma (Fig. 3.4).. 29.

(31) Figura 3.3: Función wavelet para diferentes escalas diádicas. 3.1.2.. Detección de singularidades: Modulus Maxima. Dado que la función madre ψ tiene media cero, la transformada wavelet real permite medir la variación de la señal f (t) en un vecindario de u, a lo largo de las diferentes escalas s. Esta propiedad se deriva del teorema de Hwang-Mallat [15], el cual establece que el segmento de señal representa una singularidad en un punto v, es decir que no cumple el criterio de regularidad Lipschitz 1 en ese punto, si hay una secuencia de puntos máximos (up , sp )p∈N que converge a v en las escalas más finas. lim. p → +∞ up = v lim. p → +∞ sp = 0. (3.11) (3.12). Donde (up , sp )p∈N es calculada a partir de: ∂W (up , sp ) =0 (3.13) ∂u Dado que los spikes pueden ser vistos como una singularidad en un rango de frecuencia específico, todos estos patrones son detectados siguiendo los máximos locales en las escalas más finas, Modulus Maxima de la transformada wavelet (WTMM). A partir de cierto umbral se define si la discontinuidad detectada representa un spike o no. El valor del umbral establecido es calculado a partir de curvas ROC (Receiver-Operating Characteristic), usualmente utilizadas en algoritmos de toma de decisión [16]. Para cada paciente, diez segmentos aleatorios son seleccionados y se calcula la sensibilidad y especificidad para 50 umbrales diferentes. El umbral óptimo corresponde al punto de la curva más cercano a (1,1).. 30.

(32) Figura 3.4: Señal iEEG original y su escalograma en el dominio tiempo-frecuencia. 3.1.3.. Algoritmo. El algoritmo general del método implementado se muestra a continuación:. 3.2.. Extracción de características. La extracción de características importantes permite describir las diferentes formas de onda de los spikes. Debido a que las transiciones más agudas son encontradas por WTMM, los picos positivo y negativo de cada patrón fueron fácilmente identificados. Seguidamente, se encuentra el primer cruce por cero antes y después de los picos, de manera que el punto inicial y final de cada punta es determinado. La duración y la pendiente de pico a pico también pueden ser extraidos de las anteriores medidas (Fig. 3.5). Al analizar la distribución de las características medidas para todos los eventos, diferentes grupos de formas de onda son evidentes. Específicamente, una población distinta de spikes de mayor amplitud aparece inmediatamente antes del inicio de la crisis, fenómeno recientemente demostrado en estudios in vitro [2]. Las diferencias son evidentes al tomar dos segmentos, durante el período preictal (PIP) y durante el período interictal (IIP) (Fig. 3.6).. 31.

(33) Algoritmo 1 Algoritmo de detección de spikes epilépticos Sig− > Segmento de la señal después del pre-procesamiento LongSig− > Longitud de la señal Scale− > Rango de frecuencias diádicas N umScale− > Tamaño de Scale W avelet− > Tipo de ventana: Mexican hat U mbral− > Umbral de detección for i = 1 : N umScale do F ourierW avelet : Transformada de Fourier de W avelet con Scale(i) F ourierSignal : Transformada de Fourier de Sig W aveletSignal : Transformada Wavelet a partir del producto de las transformadas de Fourier for j = 1 : LongSig do if Sig(j − 1) < Sig(j) > Sig(j + 1) then Sig(j) es singularidad if W aveletSignal(j) > U mbral then Sig(j) es un spike end if end if end for end for. 3.3.. Clasificación y Clustering de spikes preictales. Una vez se comprueba la existencia de varias clases de patrones epilépticos, el principal interés es extraer todas las puntas epilépticas similares a las que se presentan algunos segundos antes del inicio de la crisis y analizar su comportamiento en largos períodos de tiempo. Con el fin de segmentar estos spikes preictales se proponen dos métodos diferentes. En primer lugar, se desarrolla un método de clasificación semiautomática utilizando un criterio de similaridad con un spike de referencia. En segundo lugar, un método automático se implementó a partir de un algoritmo de clustering, que consiste en optimizar la distancia desde cada spike hasta el centro del grupo al cual pertenece.. 3.3.1.. Clasificación semi-automática a partir de cross-correlation. Debido a que todos los patrones epilépticos son detectados y una población diferente de spikes preictales aparece, se selecciona visualmente uno de estos spikes como referencia y se compara con todos los demás, calculando cross-correlation de las formas de onda. La medida de cross-correlation se define de la siguiente manera [25]: Z ∞ f ∗g = f ∗ (−τ )g(t − τ )dτ (3.14) −∞. 32.

(34) Figura 3.5: Características de los spikes Al ser una operación de convolución, esta integral facilita comparar dos vectores para diferentes corrimientos de tiempo, evitando así el impacto del desfase en patrones similares. En la figura 3.7 se muestra el resultado de la correlación cruzada con un mismo spike de referencia, para dos spikes, uno preictal y otro interictal. Como se puede ver en el vector resultante, la amplitud es mucho mayor para patrones similares, de manera que se escoge el valor máximo de cross-correlation como un factor de decisión confiable. Para la selección de este nuevo umbral se utiliza una aproximación estadística. Los valores máximos de la correlación cruzada se visualizan en un histograma y se ajusta una función de densidad de probabilidad (PDF) a los datos. Para todos los casos la distribución correspondiente es normal. Los spikes preictales son aquellos que se encuentran lo suficientemente lejos del promedio de la distribución, con una probabilidad p=0.05, calculada a partir de varios segmentos (Fig. 3.8). De esta manera, los spikes preictales fueron segmentados. Algoritmo El algoritmo general del método implementado se muestra a continuación:. 3.3.2.. Clustering con algoritmo k-means. Clustering es una herramienta interesante de análisis de datos que permite la asignación de diferentes elementos a grupos naturales, de manera que los objetos en el mismo cluster comparten propiedades similares [28]. La ventaja principal es que una clasificación predefinida no es necesaria esto significa que no se requiere asignar etiquetas a los objetos antes de aplicar el algoritmo de clustering. En general, un conjunto de patrones se denota X = {x1 , ..., xn }, donde cada elemento puede ser representado por un vector de d características, xi = {xi,1 , ..., xi,d } 33. (3.15).

(35) IIP PIP. Patient. 5 4 3 2 1 0. 100 200 300 400 500 Absolute value of minimum amplitude (uV). 0. 50 100 150 200 Absolute value of maximum amplitude (uV). Patient. 5 4 3 2 1. Patient. 5 4 3 2 1 0. 25. 50 75 Duration (msec). 100. 125. Figura 3.6: Distribución de amplitud y duración para spikes preictales (PIP) e interictales (IIP) en todos los pacientes Algoritmo 2 Algoritmo de segmentación con cross-correlation Ref ⇐ Spike preictal de referencia S ⇐ Matriz con todos los spikes que van a ser clasificados N umS ⇐ Número de spikes U mbral ⇐ Umbral del valor máximo de la cross-correlation for i = 1 : N umS do 1. Cross-correlation entre S(i) y Ref 2. M ax ⇐ Máximo del vector cross-correlation if M ax >= U mbral then S(i) es un spike preictal else S(i) es un spike interictal end if end for 34.

(36) Figura 3.7: Cross-correlation of preictal reference pattern with preictal and interictal patterns. Figura 3.8: Función de densidad de probabilidad ajustada a los datos de crosscorrelation. 35.

(37) En este caso, los spikes epilépticos corresponden a los objetos que van a ser clasificados, por lo tanto d depende del número de puntos utilizados para representar la forma de onda de cada patrón. Con el fin de reducir la dimesionalidad de los datos y extraer únicamente la información relevante, se realiza un análisis de componentes independientes (PCA). Este método genera un nuevo conjunto de datos, al expresarlos como una combinación lineal de los vectores originales. Y = PX. (3.16). donde P es la matriz que transforma linealmente X en Y, ya que produce una rotación y dilatación de los datos originales. Para evitar información redundante, la nueva representación forma una base ortogonal. Aún más, la construcción de la nueva base se obtiene al proyectar cada variable en un eje sencillo en la dirección de mayor varianza de los datos originales [29] (Fig. 3.10).. Figura 3.9: Proyección de los datos en la dirección de mayor varianza Por esta razón, las primeras componentes principales representan mejor que las últimas la variabilidad de los datos y son suficientes para describir el comportamiento de los patrones. Los coeficientes o cargas, para las primeras 30 componentes se muestran en la figura 3.10. Por lo tanto, el nuevo conjunto contiene los datos proyectados P = {p1 , ..., pn } con n = 10, ya que son las características más significativas. La figura 3.11 muestra la primera, segunda y tercera componente principal en un eje tridimensional.. 36.

(38) Figura 3.10: Puntaje para las primeras 30 componentes. Figura 3.11: Scatter de las tres primeras componentes principales Al reducir la dimensionalidad del espacio, el algoritmo k-means es implementado con el fin de segmentar los diferentes objetos. El objetivo de este método es construir clusters o grupos de objetos similares, que difieran lo suficiente de los elementos en otros grupos. Esto puede ser visto como un problema de optimización, cuya función objetivo es la distancia media cuadrada de cada punto al centro más cercano [30]. Esta medida de disimilaridad es llamada distorsión de error cuadrada y es utilizada frecuentemente en las técnicas de clustering basadas en la varianza. v u n uX (3.17) d = |x̄ − ȳ| = t (xi − yi )2 i=1. La ubicación del centro tiene consecuencias importantes en la solución del problema. Aún más, la selección más conveniente del centro de cada cluster k corresponde al centroide, en otras palabras, al promedio de todos los puntos que pertenecen a este [30]. Un proceso iterativo es implementado hasta que alguna de las condiciones de parada se satisface. Estas condiciones pueden ser que un número máximo de pasos se cumple o que la solución converge a un mínimo local. Para evitar los mínimos locales, 37.

(39) se realizan repeticiones del algoritmo para 10 puntos iniciales diferentes, escogidos aleatoriamente. Algoritmo El algoritmo implementado se muestra a continuación. Algoritmo 3 K-means algorithm k ⇐ Número de clusters X ⇐ Matriz de datos(nxd),contiene n objetos de d variables I ⇐ Número máximo de interaciones D ⇐ Medida de disimilaridad: Squared Euclidean distance Ck ⇐ Centroides para los k clusters 1. Ck (1) = Asignación aleatoria inicial de Ck 2. Cálculo de la distancia desde todos los puntos hasta Ck (1) 3. Asignación del centroide más cercano a cada punto while i == 2&i ≤ I do 4. Cálculo de la distancia desde todos los puntos hasta Ck (i) 5. Asignación del centroide más cercano a cada punto if Ck (i) == Ck(i − 1) then Ck (i) es la solución óptima Termina end if end while. 38.

(40) Capítulo 4 Resultados 4.1.. Valores predictivos. Para la evaluación del rendimiento del método de detección se definen algunas medidas estándar, conocidas como valores predictivos. La condición patológica, que en este caso es la presencia o ausencia de un spike epiléptico y los resultados del método, es decir, si detecta o no el patrón, forman una matriz de contingencia que reune todas las posibles combinaciones (Table 4.1). Los elementos a lo largo de la diagonal principal representan la decisión correcta. La tasa de valores verdaderos positivos, también llamada sensitividad, puede ser vista como la relación entre el número de spikes y el número de detecciones positivas. Del mismo modo, la especificidad define la relación entre el número de artifactos (actividades no epilépticas) y la clasificación negativa [16], esto es, la capacidad del método de rechazar eventos irrelevantes.. 4.2.. Curvas Receiver-Operating Characteristics (ROC). El análisis de curvas ROC consiste en calcular la tasa de valores verdaderos positivos (sensitividad) y la tasa de valores falsos positivos (1 - specificidad) para diferentes umbrales [16]. De esta manera, las curvas son construidas al graficar sensitividad verCuadro 4.1: Matriz de contingencia Spike. Artifacto. Condition positiva. Condition negativa. Detección. Verdaderos. Falsos. positiva. positivos. positivos. Detección. Falsos. Verdaderos. negativa. negativos. negativos. 39.

(41) Figura 4.1: Curvas Receiver-Operating Characteristic para todos los pacientes Cuadro 4.2: Rango de frecuencia y umbral óptimo de la detección de spikes Paciente. Frecuencia. Frecuencia. Umbral. mínima. máxima. óptimo. 1. 33.3 Hz. 200 Hz. 1.6E5. 2. 20 Hz. 200 Hz. 1.55E4. 3. 50 Hz. 143 Hz. 7.9E4. 4. 20 Hz. 143 Hz. 1.32E5. 5. 20 Hz. 100 Hz. 1.8E5. sus 1 - especificidad. Para seleccionar el umbral óptimo es necesario encontrar en la gráfica, el punto más cercano al valor (0,1) que corresponde 100 % (Fig. 4.1). La tabla 4.2 resume el umbral óptimo y el rango de frecuencia en el cual se evalúa cada paciente. Se obtiene al final, una sensitividad de 85,3 % y una especificidad de 90,4 %, demostrando que el método es altamente efectivo.. 4.3.. Cross-correlation. Una vez detectados, las características de los spikes son extraídas, mostrando poblaciones diferentes de patrones. Al poder escoger un patrón preictal como referencia, se calcula la correlación cruzada y se escoge el valor máximo como criterio para la segmentación. La figura 4.2 muestra los spikes preictales detectados por el método de cross-correlation en dos segmentos de tiempo diferentes. Se sabe que estos patrones. 40.

(42) aparecen unos segundos antes del inicio de la crisis y además, patrones similares se encuentran 3 horas antes.. Figura 4.2: Resultado de la segmentación un minuto y 3 horas antes del inicio de la crisis. 4.4.. K-means. Por otro lado, las técnicas de clustering permiten obtener una separación más completa de patrones. No sólo los spikes preictales son segmentados, sino que todos los otros patrones son asignados a k grupos diferentes. El parámetro k es un factor importante en el desarrollo del algoritmo. Para determinar el número óptimo de clusters, se utiliza gráficas silueta, donde cada uno de los elementos es ubicado en el eje y, mientras que el eje x representa una medida de que tan bien están clasificados [28]. En primer lugar, la disimilaridad promedio a(i) se obtiene al seleccionar un punto i en el cluster A y calular todas las distancias de i a los otros puntos de A. Similarmente, la distancia promedio d(i, C), del punto i a los puntos j en otro cluster C, tal que C 6= A, es calculada. El cluster que minimiza esta distancia se denomina vecino del objeto i y la minima distancia es: b(i) = min (d(i, C)). (4.1). Para un objeto que ha sido clasificado correctamente, la distancia a(i) debe ser menor que b(i). Por lo tanto, una manera de cuantificar este resultado es definir el valor s(i) con la siguiente expresión [28]: b(i) − a(i) (4.2) max {a(i), b(i)} donde s(i) pertenece al rango [−1, 1]. De esta manera, los objetos ubicados en un cluster correcto tienen un valor grande de s(i), mientras que aquello clasificados incorrectamente tienen valores negativos. La figura 4.4 muestra una gráfica silueta para s(i) =. 41.

(43) k = 3 y ?? para k = 2. Del mismo modo, se puede definir el Silhouette Coefficient (SC) como al ancho máximo promedio de las siluetas para el conjunto entero de datos. SC = maxk s̄(k). (4.3). donde s̄(k) el el promedio de s(i) para diferentes valores de k. El valor de SC cumple con los siguientes criterios [28]: SC = 0.71 - 1.00: estructura fuerte. SC = 0.51 - 0.70: estructura razonable. SC = 0.26 - 0.50: estructura débil o artificial. SC ≤ 0.25: ninguna estructura ha sido encontrada.. Figura 4.3: Silueta para el algoritmo de k-means con k = 3. Figura 4.4: Silueta para el algoritmo de k-means con k = 2. 42.

(44) Cuadro 4.3: Silhouette Coefficients (SC) Paciente. k=2. k=3. k=4. k=5. 1. 0.5554. 0.4021. 0.3867. 0.3409. 2. 0.4593. 0.3728. 0.4810. 0.5839. 3. 0.3884. 0.3978. 0.3832. 0.3136. 4. 0.4199. 0.4688. 0.3652. 0.3784. 5. 0.5591. 0.5711. 0.4713. 0.4853. Las disimilaridades promedio son encontradas para k = 2, 3, 4, 5 . Los resultados se sintetizan en la tabla 4.3. El valor máximo de cada paciente es seleccionado, tal que SC es igual a 0,52. Como se muestra en la figura 4.5, el número óptimo de clusters para el paciente 5 es k = 3. Ya que se dispone de registros largos de tiempo, se toma un período de 10 horas y se aplican los métodos de detección y clasificación. En algunos períodos, se evidencia la idea de evolución debido a que los spikes preictales presentan antecesores con la misma forma de onda, pero de menor amplitud (Fig. 4.6). De igual forma, el cluster 2 del paciente 5, parace estar relacionado con el grupo preictal, también presentando patrones de amplitud menor y mayor. Finalmente, los spikes preictales son clasificados en dos grupos de acuerdo a su amplitud, en el período largo de tiempo. Como se esperaba, estos patrones no son únicos al período inmediatamente anterior al comienzo de la crisis. Además, los períodos de sueño parecen tener algún efecto en el aumento de la actividad preictal, como se puede ver en la figura Fig. 4.7.. 43.

(45) Figura 4.5: Resultados del método k-means con k = 3. Figura 4.6: Superposición de spikes preictales que muestra la evolución en amplitud. 44.

(46) Figura 4.7: Spikes preictales de mayor y menor amplitud en registros largos de tiempo. 45.

(47) Conclusiones Aún si la dinámica de la actividad eléctrica neuronal en epilepsia ha sido ampliamente utilizada, no se ha logrado una caracterización definitiva de los patrones con registros intracraneales. La extensión de los resultados de nivel in vivo a nivel in vitro confirma la existencia de una clase particular de patrones epilépticos en segmentos inmediatamente anteriores al inicio de la crisis. El potencial de campo, es decir, la actividad resultante de la sumatoria de potenciales de acción individuales y la localización de estos patrones dentro del cerebro, sugiere un rol iniciador de la crisis. Aún si los patrones epilépticos difieren de un paciente a otro, la relación entre ellos es similar, permitiendo extender las conclusiones sobre los resultados. Estas diferencias hacen necesario plantear técnicas de selección de umbrales basadas en diferentes métodos estadísticos. La validación de los métodos implementados es soportada por el criterio médico de un neurólogo, lo cual le da confiabilidad. Los algoritmos desarrollados son relativamente eficientes, haciendo posible la implementación en tiempo real de un predictor de crisis. El análisis de los spikes preictales detectados y segmentados, permitió encontrar una interesante relación con períodos en los cuales el paciente duerme. Por lo tanto, los períodos de sueño anteriores a la crisis podrían resultar importantes para la predicción. El trabajo futuro consiste en una caracterización de la dinámica de otros tipos de patrones (interictales) y la presencia de oscilaciones de alta frecuencia (HFO) al final de cada forma de onda.. 46.

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