Clase_Aines_Uai_2013_corregida

E

LECCIÓN Y USO RACIONAL DE

AINEs EN EL MANEJO DEL DOLOR

Basado en Evidencias (pruebas)

Dr Francisco Miretti.

Medico Oncologo Clinico

UN POCO DE HISTORIA



_{Siglo Va.c. Hipócrates recomienda el uso de la corteza de sauce para}

el tratamiento de la fiebre y el dolor en niños.



Siglo XVIII el reverendo Edward Stone

reporta ante la Real Sociedad

de Londres los efectos antitérmicos de la corteza de Sauce.



1869 Félix Hoffman sintetiza el ácido acetilsalicílico.



1899 Dr. Heinrich Dreser

de Bayer introduce la aspirina en el

mercado.



1963 Se describen las propiedades antiinflamatorias de la

indometacina.



1971 Vane describe el mecanismo de acción sobre las PGs.

¿Qué son los AINEs?

La Aspirina tiene

¿Es Racional el Mercado de AINEs

en la Argentina?

ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA (COX)

EXPRESION Y REGULACIÓN

COX-1

COX-2

Gastrointestina

l

Constitutiva.

_{Citoprotección de la}

mucosa gastroduodenal

normal.

Inducida. Incrementada

en adenoma y

adenocarcinoma

colónico.

Cardiovascular

_{Constitutiva.}

Plaquetas: producción de

tromboxano

(proagregante)

Digestivo Producción Acelera el Acelera el Lesión ácida tránsito tránsito mucosa

Aumenta Secreción de Secreción de producción de líquidos líquidos

moco Secreción de

líquidos Aumenta el flujo de

la mucosa

Renal Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo -

Diuresis y Diuresis Diuresis y natriuresis natriuresis

Secreción renina Secreción renina

PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS

EICOSANOIDES

PGE₂ PGF2 a PGI2 TXA2

PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS

EICOSANOIDES

PGE₂ PGF2 a PGI2 TXA2

Nervioso Fiebre

Umbral del - - Umbral del - - dolor dolor

Modulador

transináptico

FORMAS DE INHIBICIÓN DE LA

COX POR LOS AINEs

•

INHIBICIÓN REVERSIBLE DE CORTA

DURACIÓN.

•

_{INHIBICIÓN REVERSIBLE PROLONGADA.}

ACCIONES FARMACOLOGICAS

COMUNES

*

_Analgésica

*

Antiinflamatoria (no paracetamol)

*

Antipirética

ACCIONES FARMACOLÓGICAS SELECTIVAS

*

Antiagregante (Ac. Acetilsalicílico)

OTROS MECANISMOS DE ACCION PROPUESTOS PARA LOS

AINEs

•

SINTESIS DE OXIDO NITRICO (

Ac. Acetilsalicílico

)

•

DESPLAZAMIENTO DE PEPTIDOS ANTIINFLAMATORIOS

ENDOGENOS DE SU UNION PROTEICA

•

INHIBICION DE LA LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMALES

•

INHIBICION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

•

ANTAGONIZAR LA LIBERACION O LA ACTIVIDAD DE CININAS

•

INHIBICION DE LIPOOXIGENASAS

•

INHIBICION DE LA PRODUCCION DE RADICALES LIBRES

•

INHIBICION DE LA AGREGACION Y ADHESION DE NEUTROFILOS

•

INHIBICION DE LA FUNCION LEUCOCITARIA

TEORIAS PROPUESTAS SOBRE EL MECANISMO DE

ACCION DEL PARACETAMOL



INHIBICIÓN DE LA ISOENZIMA DE CILOOXIGENASA 3

A NIVEL CENTRAL.



ESTIMULACION DE VIAS SEROTONINÉRGICAS

DESCENDENTES CENTRALES.



INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA COX-2 EN PRESENCIA

DE BAJAS CONCENTRACIONES DE ACIDO

ARAQUIDÓNICO.

PARACETAMOL EN DOLOR DE ORIGEN

INFLAMATORIO

•

MUY DEBIL ACCION ANTIINFLAMATORIA.

•

MENOR EFECTIVIDAD PARA EL TRATAMIENTO

DEL DOLOR CUANDO PREDOMINA EL

COMPONENTE INFLAMATORIO.

•

SE INHIBE SU ACCION EN PRESENCIA DE

El mercado de los AINEs

en EEUU

70 millones prescripción = 2.000 millones U$A

N Engl J Med 1999;340:1888-99

100 millones de prescripciones de coxib

¿Ha habido verdaderas innovaciones en el

campo de los AINEs

en los últimos 100 años ?

AINEs

Efectos beneficiosos

Analgésico Antiinflamatorio Antipirético Antiagregante

Efectos potenciales:

Cáncer colorectal

Enf. de Alzehimer

PARACETAMOL 1.000 + CODEINA 60 ROFECOXIB 50 DICLOFENAC 50 NAPROXENO 440 IBUPROFENO 400 IBUPROFENO 200 PETIDINA 100 IM MORFINA 10 IM KETOROLAC 30 IM PARACETAMOL 1.000 TRAMADOL 100

NNT 1 2 3 4 5 6 7

WWW.ebandolier.com

Comparación de Eficacia de Analgésicos

contra placebo

AINEs y efecto analgésico



Mecanismo de acción: periférico y central



Menor eficacia analgésica que los opioides



Similar eficacia analgésica entre ellos



Eficacia en dolores leves a moderados



“Efecto techo”

North of England evidence based guideline development

project: summary guideline for non-steroidal

anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating

the pain of degenerative arthritis

Recomendaciones:

El tratamiento inicial en el dolor articular atribuible a osteoartritis

debería ser paracetamol en dosis hasta 4 grs./d . (A)

La profilaxis con misoprostol u omeprazol no debería usarse de rutina

ya que no fueron costo-efectivos en reducir los efectos GI serios. (D)

Practice Guidelines for Acute Pain Management

in the Perioperative Setting

Anestesiology 2004;100:1573-81

Recomendación:

Siempre que sea posible se deberá emplear

tratamieto multimodal

AINEs Tópicos

Bandolier Extra Evidence-based health care 2005

Son más eficaces que placebo (NNT: 3.8)

Similar eficacia que por vía oral

AINEs

Farmacocinética:

Son ácidos débiles c/alta unión a proteínas

Lento inicio de acción: 20'- 1h

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopatía

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

AINEs

Efectos adversos

sobre la coagulación

Riesgo de hemorragias perioperatorias

¿Alteraciones de la coagulación?

G.R.P.

AINEs

_{Efectos adversos}

Efectos sobre la coagulación

Debido a que ningún test de laboratorio es considerado

adecuado para guiar la terapia antiagregante, debe

evaluarse clínicamente a los Ptes. para identificar posibles

alteraciones de la coagulación

AINEs

_{Efectos adversos}

Hemorragia perioperatoria

Su discontinuación debería considerarse en cirugías

donde una hemostasia óptima es crítica

En pacientes con hemostasia alterada el uso de

AINEs puede tener repercusión clínica

En la mayor parte de las cirugías no tiene

trascendencia clínica

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopatía

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

AINEs y embarazo

Riesgo

1. Feto

Cierre del ductus

_Hemorragias

Selección de AINEs

Paracetamol - AAS

2. Madre

_{Prolongación del trabajo de parto}

Mayor hemorragia

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopatía

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

Intolerancia a la aspirina

Incidencia:

•

baja en niños

•

0,2-20% en adultos

•

40% (asma, rinitis, pólipos, sinusitis)

Pte. con sensibilidad al AAS

El paracetamol podría ser una alternativa

NO DEBERIA RECIBIR AINEs

Asma inducida por aspirina

BMJ 2004;328:434-7

Prevalencia:

•

20% adulto (P.oral)

3% HC verbal

•

5% ninos

2%

Hipersensibilidad cruzada

100% naproxeno

98% ibuprofeno

93% diclofenac

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopatía

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

En riñón existen: COX-1 y COX-2

Las PG juegan un rol fisiológico:



_{FSR en estados de hipoperfusión}

Manejo del Na

y H

2

O

AINEs:



riesgo:

Fallo renal

Edema

HTA

ICC

ACCIONES RENALES DE LAS

PROSTAGLANDINAS

•

_{MANTIENEN EL FLUJO RENAL Y EL FILTRADO}

GLOMERULAR AL DISMINUIR LA

VASOCONSTRICCIÓN GENERADA POR AT II Y

NORADRENALINA.

•

_{ANTAGONIZAN LA VASOCONSTRICCION}

SISTEMICA.

•

_{INCREMENTAN LA SECRECION DE RENINA.}

•

_{ANTAGONIZAN LA ACCION DE LA HORMONA}

ANTIDIURÉTICA.

•

_{PUEDEN AUMENTAR LA EXCRECIÓN DE SODIO}

Falla Renal por AINE en pacientes cirróticos*

Cambio en la función Renal de pacientes cirróticos

tratados con Ibuprofeno*

* Am J Gastroenterol 2002;97:2033-2039.

•

_{El volumen urinario disminuyó de 4.2 a 2.0 ml/}

min.

• Clearance de Inulina disminuyó de 86 a 56 ml/

min.

•

_{La excreción de sodio disminuyó 0.012 a 0.003}

Eq/min.

• El clearance de agua libre disminuyó de 2.3 a

0.7 ml/min.

NEFROPATIA POR ANALGESICOS: CRITERIOS

TOMOGRÁFICOS*

TOMOGRAFIA: 2) NEFROPATIA INICIAL

TOMOGRAFIA: 3) NEFROPATIA AVANZADA

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopatía

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

AINEs y Hepatotoxicidad

Incidencia:

1.1 casos por 100.000 prescripciones

Nimesulida

2002 Finlandia y España suspendieron

2003 ANMAT lo pone bajo vigilancia

Dosis máxima 100 mg c/ 12 hs. mayores de 16 años

2004 EMEA permite su utilización

METABOLISMO HEPATICO DE FARMACOS

Drogas lipofílicas

Metabolitos

hidroxilados

Droga-proteína

adducts

Metabolitos

reactivos

Unión covalente

de

macromoléculas

Apoptosis

Metabolitos estables

Injuria inmune

Necrosis celular

(Idiosincrasia

metabólica)

(Idiosincrasia

metabólica)

(Idiosincrasia inmune)

Stress oxidativo

Detoxificación

Fase 3

Glutation

Excreción

Fase 2

glucuronidación o sulfatación

Fas

_{e 1}

MECANISMOS DE DAÑO HEPATICO POR

AINES

•

INTRINSECO: Ac. Paracetamol,

Acetilsalicílico.

•

_{IDIOSINCRATICO (Inmunológico):}

Diclofenac, Ibuprofeno, Piroxicam.

•

_{IDIOSINCRATICO (Metabólico):}

TIPOS HISTOLÓGICOS DE DAÑO

HEPATICO

•

_{HEPATOCELULAR: Acido acetilsalicílico,}

Diclofenac, Etodolac, Indometacina,

Ibuprofeno, Nabumetona.

•

_{COLESTASICO: Ibuprofeno, Etodolac,}

nabumetona, naproxeno, piroxicam.

•

_{ESTEATOSIS: Acido acetilsalicílico,}

Ibuprofeno, Indometacina.

•

_{AUTOINMUNE: Diclofenac.}

FACTORES DE RIESGO PARA

HEPATOTOXICIDAD POR AINE

HEPATOTOXICIDAD

POR AINE

OTRAS DROGAS

NUTRICION: OBESIDAD; DESNUTRICIÓN

DOSIS / DURACIÓN DE LA TERAPIA

EDAD / SEXO

GENETICOS: CYP P450; OTROS

ALCOHOL FORMA

DISPOSICIÓN DE LOS METABOLITOS DEL

DICLOFENAC EN EL HÍGADO

INJURIA MITOCONDRIAL Y STRESS

OXIDATIVO INDUCIDO POR DICLOFENAC

MECANISMOS DE DAÑO MITOCONDRIAL POR

DICLOFENAC

APOPTOSIS NECROSIS

MECANISMO INMUMOMEDIADO DE DAÑO HEPATICO

POR DICLOFENAC

RIESGO INDIVIDUAL DE HEPATOTOXICIDAD

CON REQUERIMIENTO DE INTERNACION*

DROGA

FRECUENCIA

(CADA 100 MIL

HAB.)

RIESGO

CELECOXIB

15,1

1

DICLOFENAC

22,4

1,5

IBUPROFENO

44,6

3

NAPROXENO

12,8

0,9

NIMESULIDA

33,1

2,2

PIROXICAM

13,6

1,2

RIESGO INDIVIDUAL DE HEPATOTOXICIDAD

CON REQUERIMIENTO DE INTERNACION*

DROGA

Odds ratio

INDOMETACINA

2,6

DICLOFENAC

2

IBUPROFENO

1,2

NAPROXENO

1,7

PIROXICAM

2

¿Los Aines, inhiben la reparación ósea?

Bandolier’s little book of pain 2003 Oxford University Press

Conclusión:

Con la evidencia disponible no podemos afirmar

que el efecto óseo de los AINEs tenga

AINEs

Efectos adversos

GI

coagulopatía

cierre del ductus

hipersensibilidad

fallo renal

AINEs

Epigastralgias

Gastritis

Pirosis

Dispepsias

Úlceras endoscópicas

Úlcera sintomática

Úlcera complicada

Hemorragia GI

Perforación

16.500 muertes

107.000 hospitalizaciones

2.000 millones de dólares

Morbimortalidad por complicaciones

GI debido a AINEs en EEUU

Complicaciones Digestivas Graves Provocadas

por AINES

11,7

11

10,3

9

8

7

6

4,8

3,5

3,5

2,3

1

DICLOFENAC

DIFLUNISAL

FENOPROFENO

ASPIRINA

SULINDAC

NAPROXENO

INDOMETACINA

PIROXICAM

KETOPROFENO

TOLMETIN

AZAPROPAZONA

(*) El Ibuprofeno fue tomado como valor de referencia : 1

Ranking de Riesgo

BMJ 1996; 312: 1563-1566

IBUPROFENO (*)

Drug Saf 2004;27:411-20

119,7

31,7

23

13,4

13,4

8,5

7

4,2

Diclofenac

Ibuprofeno

Nimesulida

AAS

Ketorolac

Naproxeno

Piroxicam

Ketoprofeno

24,9

12,2

7,6

7,1

4,8

3

2,1

1,8

1,2

Diclofenac

Paracetamol

Ibuprofeno

Nimesulida

Ketoprofeno

Naproxeno

AAS

Piroxicam

Ketorolac

Tiempo de uso y riesgo de

sangrado GI

Moore A. Bandolier’s Little Book of Pain. Oxford University Press.2003

Riesgo Relativo

1 10

Riesgo GI y Edad

Moore A. Bandolier’s Little Book of Pain. Oxford University Press.2003

Riesgo Relativo

0.5 20

50 - 59

60 - 69

70 - 80

> 80 años

10 1

AINEs con cubierta entérica

Riesgo de bajas dosis de AAS

(75 a 300 mg)

AINEs:



_{Riesgo 4 veces}

(2-20 veces)

Edad > 60 - 65 años

Dosis altas de AINEs

Antecedentes:

úlcera, hemorragia,

Corticoides, ACO,

bisfosfonatos

Enfermedad sistémica

H. Pylori

Guía de dosificación

EEUU

Argentina

Ketorolac

Dosis

Tiempo

IV



120 mg/d

Oral



40 mg/d

IV



5 días

Oral



5 días

IV 90 mg

Oral 90 mg/d

IV



2 días

Oral



5 días

Ptes.



65 años



50 kg

IR leve

IV



60 mg/d

Contraindicaciones

< 16 años

> 65 años

Uso crónico de AINEs

y profilaxis de complicaciones GI

Misoprostol

Inhibidores de la bomba de protones

Anti H

(en doble dosis)

¿ Inhibidores selectivos COX-2 ?

Uso crónico de AINEs

y profilaxis de complicaciones GI

> 65 + un factor de riesgo

< 65 + dos

NSAIDs: Primary prevention of gastroduodenal toxicity Feldman M 2005 UpToDate® • www.uptodate.com  

Uso crónico de AINEs

y profilaxis de complicaciones GI

Grupo de desarrollo de guías prácticas para el uso de AINEs BMJ 1998;317:526-30

NO es apropiado

Uso crónico de AINEs y

H. Pylori

¿Antecedentes de eventos GI?

NSAIDs: Primary prevention of gastroduodenal toxicity Feldman M 2005 UpToDate® • www.uptodate.com

AINEs esenciales para la OMS

2005

AAS

IBUPROFENO

PARACETAMOL

ANALGESICOS ANTIPIRETICOS

ANALGESICOS

CON DEBIL EFECTO

ANTIINFLAMATORIO

CLONIXINATO

DIPIRONA

Inhibidores Selectivos COX-2

Los Coxibs

“ la super aspirina”

Hipótesis GI de los Coxibs

Agregación

plaquetaria

Protección

gástrica

AA

COX-2

Inducible

COX-1

Constitutiva

TXA

PGE

PGE

Fiebre

Inflamación

Dolor

AINEs tradicionales

EFECTOS

COLATERALES

ANALGESICO

INTIINFLAMATORIO

ANTIPIRETICO

AA

COX-2

Inducible

COX-1

Constitutiva

X

X

COXIBs

ANALGESICO

INTIINFLAMATORIO

ANTIPIRETICO

AA

COX-2

Inducible

COX-1

Constitutiva

X

Agregación

plaquetaria

Protección

gástrica

Introducción de los Coxibs

1996

Meloxicam

1999

Celecoxib

_Rofecoxib

2002

2003

Valdecoxib

Parecoxib

Etoricoxib

48 · INFORMACION GENERAL · CLARIN · Domingo 11 de abril de 1999

ES RECORD DE VENTAS EN LOS ESTADOS UNIDOS

Una droga muy

eficaz para el

dolor reumático

Lo padecen casi tres millones de argentinos  Dicen que alivia y no tiene efectos gástricos

Una nueva droga para suprimir los dolorosos síntomas de enfermedades reumáticas como la artritis y la artrosis comenzará a venderse

desde mañana en las farmacias argentinas. Este medicamento se aprobó en los Estados Unidos a fines del año pasado y allí es récord de ventas: según datos del Servicio Nacional de Salud, en una sola semana se prescribieron 322 mil recetas, superando a la

píldora contra la impotencia.

La denominación genérica de esta droga es

celecoxib y se comercializa con el nombre de Celebrex.¿Por qué es una novedad? Según José Maldonado Cocco, profesor de

Los Coxib: un éxito

comercial

7.000 millones US$ en 2004

Lancet 2004;364:639-40

2500 millones US$ en rofecoxib

¿CUÁL ES LA

MEJOR

EVIDENCIA?

Diseño: doble ciego , aleatorizado, controlado, 386 centros

+ 8000 Pte

N°:

3987: celecoxib

1985: ibuprofeno

1996: diclofenac

400 mg 2/d= 800 mg

800 mg 3/d= 2400 mg

75 mg 2/d= 150 mg

Resultados:

Variable ppal del estudio: las complicaciones de úlcera GI

Celecoxib: 0.76%

AINEs: 1.45%

Complicaciones diferencia NS

Tiempo: 6 meses

Toxicidad GI con Celecoxib vs AINEs

para OA y AR

Estudio CLASS

Silverstein FE et al JAMA 2000;284:1247-55

Celecoxib: 2.08%

AINEs: 3.54%

Conclusiones del Estudio CLASS:

Comparando con los AINEs tradicionales

el celecoxib “...se asocia

a una menor incidencia de la combinación de

úlcera sintomática y complicaciones de la úlcera”.

“ Un artículo del

Washington Post

de agosto del

2001 titulado

los datos perdidos del celebrex

y dos cartas publicadas en JAMA en noviembre

de 2001 enfocan la atención sobre el hecho que

la información disponible por la FDA

contradice

las conclusiones del estudio CLASS”.

P

o

r

c

e

n

t

a

j

e

P

o

r

c

e

n

t

a

j

e

Reanálisis de datos del Estudio CLASS

BMJ 2002;324:1287-8

Otros efectos CV y renales

De los Coxibs

Insuficiencia renal

.

Edemas

HTA

ICC

CONFLICTO DE INTERESES

¿Qué nos preocupa?



Los resultados distorsionados publicados fueron

ampliamente distribuidos y creídos

* 30.000 “reprint” vendidos

* Citado 169 veces

* Las venta de celecoxib aumentaron

de 2623 U$ en el 2000 a 3114 U$

Vol. 15, n°4

julio-septiembre 2002

Butlletí groc

Fundacio Institut Català de Farmacología Universitat Autónoma de Barcelona

Las supuestas ventajas de celecoxib y

rofecoxib: fraude científico

Intereses comerciales a expensas de

la salud de los pacientes

El ejemplo de celecoxib y rofecoxib

pone de manifiesto la situación de

dominio absoluto de las compañías

farmacéuticas en la evaluación de

medicamentos, y destaca la

desproporción entre sus medios y

los de las fuentes independientes

para difundir sus mensajes...

Conclusión

La publicación de los nuevos datos

de los estudios de toxicidad de

celecoxib y rofecoxib cuestiona el

supuesto beneficio de los AINE

inhibidores selectivos de la COX-2

y sugiere la necesidad de hacer

estudios independientes y bien

diseñados a largo plazo que evalúen

la efectividad de estos fármacos. Por

otro lado los intereses comerciales

obvios que conducen a manipular los

resultados científicos y desatender la

salud de los pacientes, mina la

confianza en el rigor y la calidad

científica de los datos publicados. Las

graves transgresiones éticas en el

diseño, el análisis y la publicación de

estos resultados obligan a replantear

los medios de vigilancia en el

seguimiento y la difusión de los

BMJ

Time to untangle

doctors from

Estudio VIGOR

Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000;343:1520-28

- ECCR, 9 meses, 8.076 ptes

- Rofecoxib vs naproxeno

- Resultados: rofecoxib naproxeno

compl. GI 2.1 % 4.5%

IAM 0.4% 0.1%

Riesgo de eventos CV asociados

a los Coxibs

2.38 veces mayor con rofecoxib

Aparecen evidencias de

riesgo CV con rofecoxib

Retiro del rofecoxib

30 de septiembre de 2004

5 años de uso

80 millones de pacientes

80 países

APPROVe (Adenomatous Polyp

Prevention on Vioxx Study)

Incidencia IAM y ACV

rofecoxib 15 x 1.000 pte/año

placebo 7.5 x 1.000 pte/año

Retiro del rofecoxib

30 de septiembre de 2004

BMJ 2004;329:1293

EEUU se calculan

88.000 y 139.000 eventos CV

Retiro del rofecoxib

30 de septiembre de 2004

La ANMAT suspende su comercialización:

Disposición n° 5997/2004

4.200 demandas judiciales en EEUU

253,4 millones US$ en el primer

juicio

Enfrenta demandas calculadas en

10 y 50.000 millones US$

¿Es un efecto de grupo?

SI

Lumiracoxib

> incidencia de IAM (0.38%)

vs naproxeno (0.21%)

TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Even Tria)l Lancet 2004;364:675-84

Celecoxib



Riesgo CV: 2.3 400 mg/d

3.4 800 mg/d

Se suspende APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) N Engl J Med 2005;352:1071-80

Parecoxib y valdecoxib

Triplica riesgo cardiovascular

¿Qué mecanismo explica

el efecto protrombótico?

Antitrombótico

Endotelio

Plaqueta

COX-1

TXA

COX-2

PGI

COX-1

Retiro del valdecoxib

y parecoxib

7 de abril de 2005

FDA

EMEA

(European Medicines Agency

)

ANMAT

disposición N°2.060/05

Aumento del riesgo CV

y

La historia de los Coxibs:

Algunas reflexiones

Es el resultado predecible de:

Inadecuada evaluación de fármacos

por las agencias reguladoras

Coxibs disponibles

en Argentina

celecoxib y etoricoxib

¿Tienen alguna

Coxibs: conclusiones



Excepto para el AAS está planteada la duda

de la seguridad CV de los AINEs tradicionales

especialmente en tratamientos prolongados



No se puede establecer un orden entre ellos



Aumentan el riesgo de eventos CV



Sólo el rofecoxib ha mostrado disminuir el riesgo

AINEs clásicos:

¿aumentan el riesgo CV?

No hay evidencias suficientes

para evaluar

adecuadamente el riesgo

Deberían realizarse ECC de

corto y largo plazo

para evaluar la

seguridad CV de los AINEs clásicos

AINEs clásicos:

¿aumentan el riesgo CV?

FDA: 6 de abril de 2005

“...se debe interpretar como un

efecto de clase tanto para

los Coxib como para los

AINEs clásicos..

AINEs clásicos:

¿aumentan el riesgo CV?

EMEA: 2 de agosto de 2005

No hay cambios en las

recomendaciones

ni para los pacientes y prescriptores

con el uso de los AINEs

VARIABLES A ANALIZAR PARA

ELEGIR EL FARMACO

•

TOLERABILIDAD

•

EFICACIA

•

COSTOS

NAPROXENO: Eficacia a diferentes dosis

Dosis

Beneficio Relativo

NNT

N

550 mg

4.18 (2.93 a 5.97)

2.6 (2.2 a 3.2)

500

400 / 440

mg

4.8 (2.75 a 8.4)

2.7 (2.2 a 3.5)

334

200 / 220

ácido

acetilsalic

ílico dosis

(mg)

Número

de

Estudios

Pacientes

con 50%

de mejoría

del dolor

CON AAS

Pacientes

con 50%

de

mejoría

del dolor

CON

PLACEBO

Beneficio

Relativo

(95%CI)

NNT

(95%CI)

600/650

68

960/2499

404/2562

2.0 (1.8

_{a 2.2)}

4.4 (4.0 a

_4.9)

1000

7

153/357

64/359

2.2 (1.4

_{a 3.4)}

4.0 (3.2 a

_5.4)

1200

5

85/140

27/139

3.3 (1.8

_{a 6.3)}

2.4 (1.9 a

_3.2)

Al menos 50% de

mejoría del dolor

númbero/total (%)

Diclofenac

dosis

(mg)

Nº estudios

Diclofenac

Placebo

Beneficio

relativo

(95% CI)

NNT

(95% CI)

25

2

55/102

₍₅₄₎

19/102

₍₁₉₎

5.7 (2.1 a

_15.4)

2.8 (2.1 a

_4.3)

50

7

237/374

₍₆₃₎

72/364

₍₂₀₎

3.4 (2.7 a

_4.4)

2.3 (2.0 a

_2.7)

100

4

137/205

₍₆₇₎

28/206

₍₁₄₎

7.7 (4.5 a

_13.1)

1.9 (1.6 a

_2.2)

IBUPROFENO: Eficacia a diferentes dosis

Dosis

Beneficio Relativo

NNT

N

200 mg

4.7 (3.2 a 6.9)

3.3 (2.8 a 4)

707

400 mg

3.4 (3 a 3.9)

2.7 (2.5 a 3)

2817

600 mg

2 (1.6 a 2.6)

2.4 (1.9 a 3.3)

203

AINE (mg) Número de pacientes comparados

Al menos 50% mejoría

del dolor (%) NNT

IC

inferior IC superior

DICLOFENAC 25 204 54 2.8 2.1 4.3

DICLOFENAC 50 738 63 2.3 2.0 2.7

DICLOFENAC 100 411 67 1.9 1.6 2.2

NAPROXENO 220/250 183 58 3.1 2.2 5.2

NAPROXENO 440 257 50 2.7 2.0 2.9

NAPROXENO 550 500 50 2.6 2.2 3.2

IBUPROFENO 400 4703 56 2.4 2.3 2.6

IBUPROFENO 600 203 79 2.4 2.0 4.2

KETOROLAC 10 790 50 2.6 2.3 3.1

PIROXICAM 20 280 63 2.7 2.1 3.8

PARACETAMOL 1000 2759 46 3.8 3.4 4.4

MORFINA 10 IM 946 50 2.9 2.6 3.6

AAS 1200 279 61 2.4 1.9 3.2

Comparaciones de diferentes AINEs

Estudios comparativos entre AINEs

ESTUDIOS

DROGAS COMPARADAS

EFICACIA

EFECTOS

_ADVERSOS

Minotti 1998a

Ketorolac vs. diclofenac

No diferencia

No diferencia

Panutti 1999

Ketorolac vs. diclofenac

No diferencia

No diferencia

Saxena 1994

Piroxicam vs. Acido

_{Acetilsalicílico}

No diferencia

Piroxicam (GI

_alta)

Toscani 1994

Ketorolac vs. diclofenac

No diferencia

Ketorolac

_{(somnolencia)}

Turnbull 1986

Naproxeno vs Acido

_{Acetilsalicílico}

No diferencia

No diferencia

Ventafridda

ESTUDIOS COMPARANDO DIFERENTES DOSIS DE AINEs

ESTUDIOS

DROGAS Y DOSIS

EFICACIA

EFECTOS

_ADVERSOS

Levick 1998

Naproxeno sódico 275 mg

_{vs. 550 mg}

MAYOR

REDUCCION

INTENSIDAD

NO

CUANTIFICADA

No

diferencia

Martino 1976

Acido Acetilsalicílico 600 mg

_{vs. 1000 mg}

MAYOR

REDUCCION

INTENSIDAD

(<25%)

No descripta

Minotti 1998

Ketorolac 10 mg vs. 30 mg

No diferencia

No

diferencia

Staquet 1989

Ketorolac 10 mg vs. 30 mg

_{vs. 90 mg}

No diferencia

No

_diferencia

Ventafridda

1975

Acido Acetilsalicílico 600 mg

vs 1000 mg

Fármaco

AINEs: dosis analgésicas

Comp. Dosis Intervalo Dosis máx. Amp. Carga Mantenim mg mg hs mg/d mg/ml mg/k mg/k/d

Diclofenac Dipirona Ibuprofeno Ketorolac Paracetamol Celecoxib 50-75 500 400 10-20 500-650 200 50-75 500-1.000 400 10-20 500-1.000 200 8-12 4-6 6 6 4-6 12 150 10.000? 2.400 90 4.000 800

75 x 3 1.500 x 3 400

30-60 x 1

DOSIS PEDIATRICAS

N Engl J Med 2002;347:1094-1103

Fármaco

Paracetamol

Ibuprofeno

Naproxeno

AAS

*

Dosis

mg/Kg

10-15

6-10

5-6

10-15

Intervalo VO

hs

4

6

12

4

Dosis máx/día

mg/K

100*

40

24

80

*

75 mg/kg < 1 año - 60 mg/kg neonatos y > 32 sem - 40 mg/kg 28 a 32 sem

Rectal: latencia, absorción variable, > duración

Dosis mantenimiento: inicio: 40 mg/kg luego 20 mg c/6-8 hs. Pretérminos: 20 mg/Kg c/12 hs

Conclusiones finales

Conclusiones finales

En el tratamiento de los dolores agudos y

crónicos con AINEs

no hay evidencias

de

Conclusiones finales

Conclusiones finales

Conclusiones finales

Conclusiones finales

En situaciones que requieran un AINE,

Conclusiones finales

Conclusiones finales

Cuando se requieren AINEs por vía EV

y debido a que entre ellos no hay grandes

diferencias de eficacia, el COSTO es

La Aspirina tiene

más de 100 años

¿Desde entonces, han aparecido

en el mercado

“... Por casi 30 años he estudiado las razones del

incorrecto manejo del dolor

y ellas siguen siendo las mismas...

inadecuada

o impropia aplicación de la información y los

tratamientos disponibles...”

Bonica J.J.

1884

Antipirina (Alemania)

1897

Aminopirina

1922

Dipirona (novalgina, Hoech)

1932

Primeros casos de agranulocitosis

1937

La FDA retira la antipirina

1952

Discombe BMJ 1:1270-73

1964

Huguley JAMA 189:938-41 1:127 agranulocitosis 1:174 mortalidad

1965

Retiro en Australia, 1976 en Noruega, 1977 en EEUU

1986

“ Estudio Boston”

1995

Reintroducido en Suecia

1999

Retirado nuevamente en Suecia

2002

Eur J Clin Pharmacol 2002;58:265-74.

2010

La discusión continúa

DIPIRONA

Estudio Internacional de Agranulocitosis

y Anemia Aplásica

“Estudio Boston” JAMA 1986;256:1749-57

El exceso de riesgo de agranulocitosis atribuible a dipirona es de

1,1 caso por millón

de personas expuestas durante un período de 7 días.

Incidencia y etiología probable de agranulocitosis tóxica en una población definida de la provincia de Buenos Aires (1963-1976). Larregina Alejandra, et al. Medicina 1994;54:13-16.

Dipirona y agranulocitosis

¿Cuál es el riesgo?

Letter. Schonhfer, Offerhaus, Herxheimer

The Lancet 2003;361

¿nos tomamos unos verdes,

Mendieta?