Director de Área
“Respuesta inmune contra el virus
Dengue: implicaciones en
vacunación”
Dr. Jesús Martínez Barnetche
[email protected]
Políticas e intervenciones en salud pública
Temario
• Situación global y local del Dengue.
• Características del virus Dengue.
• Manifestaciones clínicas mas relevantes.
• Inmunopatología e inmunidad por Dengue.
• Potenciación del riesgo de enfermedad grave.
• Consideraciones en el contexto del virus Zika.
• Vacunas para Dengue.
Dengue
•
Dengue es una enfermedad
infecciosa causada por un virus
perteneciente a la familia
Flaviviridae transmitida a los
humanos por la picadura de
mosquitos del género Aedes.
Dengue y dengue hemorrágico. OMS 2009 Shepard DS et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 84(2);2011 Guzman A., Istúriz RE. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010 CTVdB Management (2006). 00.026.0.01. Flavivirus. In: ICTVdB - The Universal Virus Database, version 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia University, New York, USA
Virus
Familia
Género
(+) ssRNA
Flaviviridae
Flavivirus
3
DENV-1 DENV-2 DENV-3
Dengue
•
Es endémico en más de 100 países
•
2.5 mil millones de personas corren el riesgo de contraer la enfermedad
•
Según la Organización Mundial de la Salud al año:
– 50 millones de casos
– 500 000 hospitalizaciones y 2.5% de los afectados mueren
Shepard DS et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 84(2);2011 Guzman A., Istúriz RE. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010 http://gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/Global_DengueTransmission_ITHRiskMap.png?ua=1 Bhatt, The global distribution and burden of dengue. Nature 496: 504-507, 2013
390 millones de infecciones de
dengue ocurren cada año, de los
cuales sólo 96 millones llegan al
sistema de vigilancia de la salud
Carga y distribución global del
Dengue
(Casos anuales/superficie)
6
Bhatt, et al. Nature. 2013
0
<150,000
150,000–275,000
275,000–500,000
0.5–1 million
1–1.5 million
1.5–2.75 million
2.75–7.5 million
7.5–32.5 million
Situación en México
• La transmisión del virus se
ha reportado en 28
estados
• La transmisión del vector
(Aedes aegypti) se reporta
en 30 estados
• Dengue tiene un costo
promedio anual de $ 170
millones de dólares:
– $ 87 millones corresponde al
costo de la enfermedad
– $ 83 millones al control de
vectores y vigilancia
epidemiológica.
7Undurraga EA et al. (2015). PLoS Negl Trop Dis 9(3): e0003547 http://www.epidemiologia.salud.gob.mx/doctos/panodengue/PANORAMAS_2015/Pano_dengue_sem_23_2015.pdf
Distribución de serotipos en
México
8
FD
FD
(no-reportados)
Infecciones asintomáticas
SSD
DH
Enfermedad Severa
Fiebre por Dengue
96 milliones casos/año250,000-500,000 casos/año
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
10
Fiebre por Dengue
Enfermedad Severa
Características clínicas
11
Rothman A. Nature Reviews Immunology 11, 532-543. 2011; Murphy & Whitehead. Ann Rev Immunol. 2011
Srikiatkhachorn, et al., Semin Immunopathol. 2017
Clasificación de la OMS
Dengue +/- signos de Alarma
1. Extravasación de plasma
2. Hemorragia Grave
3. Compromiso grav
e de órganos
Dengue Grave
Con signos
de alarma
Sin signos
de alarma
Dengue Probable
* Vivir en áreas endémicas de dengue/
Viajar a ella
* Fiebre y dos o más de los
siguientes síntomas:
- Naúseas, vómito
- Erupción cutánea
- Molestias o dolores
- Prueba de torniquete positiva
- Leucopenia
- Cualquier signo de alarma
Dengue confirmado por laboratorio.
Importante cuando no hay signos de
extravasación de plasma.
Signos de Alarma:
* Dolor abdominal intenso o abdomen
doloroso a la palpación.
* Vómitos persistentes
* Acumulación clínia de líquidos
* Sangrado de mucosas
* Letargia, agitación
* Hepatomegalia >2cm
* Laboratorio:
- Aumento del hematocrito concurrente
con rápida disminución del número de
plaquetas.
Todos los signos de alarma requieren de
observación e intervención médica
* Extravasación grave de plasma
que conduce a:
- Choque (SCD)
- Acumulación de líquidos con
insuficiencia respiratoria
* Sangrado intenso
* Compromiso orgánico grave:
- Hígado: AST o ALT -> 1000
- Sistema nervioso central: Alteración
de la conciencia
- Corazón y otros órganos
Fiebre
Nausea, vómito
Erupción cutánea
Dolor muscular
Leucopenia
Cualquier signo de alarma
Dolor abdominal intenso
Vómitos persistentes
Acumulación de líquidos
Sangrado de mucosas
Letargia
Horstick et al. Pathog Glob Health 106:94-101
Favorece Triage: Mayor
sensibilidad
en la detección de casos graves.
X
Mayor
sobrecarga
del sistema de salud.
14
Respuesta
Inmune
inflamatoria
sistémica
Gack & Diamond. Curr Op Virol. 2016
Evasión de la respuesta de interferones tipo I
Gack & Diamond. Curr Op Virol. 2016
Evasión de la respuesta de interferones tipo I
Respuesta inmune adaptativa: Anticuerpos
Guzman. Nat Rev Microbiol. 2010 Dec;8(12 Suppl):S7-16. doi: 10.1038/nrmicro2460.
Ab IgG+ anti-DENV alta afinidad. Neutralizantes
Ab IgM+ anti-DENV baja afinidad
Protección
Homotípica
Largo plazo –
Serotipo
infectante
Patogénesis del Dengue
Muller & Young. Antivir Res. 2013
Murphy & Whitehead. Ann Rev Immunol. 2011
Proteínas inmunogénicas
La proteína E
• Componente principal en la
superficie del virus
•
Los dominios II y III median la fusión
con la célula
• Antígeno dominante de respuestas
Ab contra DENV
La proteína NS1
• no es un componente del virus,
• se expresa en la superficie de las
células infectadas y
Pierson & Kielian. Curr Op Virol. 2013
I
II
III
Pierson & Kielian. Curr Op Virol. 2013
Estructura del virión
Respuesta de anticuerpos en Dengue
24
Whitehead SS. Nat Rev Microbiol. 2007;5(7):518-28. Sallusto et al. Cell Host Microbe. 2010 Sep 16;8(3):271-83
Rodenhuis-Zybert IA. et at. PLOS Phatogens. 2010;6(1) Dejnirattisai W. et al. Sciencie 2010;328(745)
Rothman A. Nat. Rev. Inmunnology. 2011
• Protección homotípica a largo plazo
• Protección heterotípica a corto plazo
• Ab baja afinidad, reactividad cruzada
sub-neutralizantes.
• Potenciación mediada por anticuerpos
• Anticuerpos anti-prM no neutralizantes
• La infección es mayor in vitro
Neutralización
Rothman A. Nature Reviews Immunology 11, 532-543. 2011
Anticuerpos neutralizantes en Dengue
•
Inhibición de la unión del virus con los receptores de la célula blanco
•
Inhibición de la fusión viral
•
Son dirigidos contra la proteína E
26
Dominio
Función
Especificidad
serotipo
Función del
Anticuerpo
I Región de bisagra Reactividad cruzada >especificidad Neutralización débil ADE II Dimerización del péptido de fusión Reactividad cruzada >especificidad Neutralización débil ADE III Unión al receptor Espeficidad>re actividad-cruzada Neutralización potenteADE Nat Rev Immunol. 2011 Jul 15;11(8):532-43
Dejnirattisai W. et al. Sciencie 2010;328(745)
90-100%
Y
Y Y
Y
Y Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
YY
Y
Y
Y
Y
Y
Y
ER Anticuerpos pueden bloquear la fusion Anticuerpos bloquean la union con el receptor FcγR Anticuerpos pueden potenciar la captación de viriones Incrementar la carga viralNeutralización en Suero
Sample
Dx
DENV-1 NT
50DENV-2 NT
50DENV-3 NT
50DENV-4 NT
50insp -01 DWS+ 10240 10240 10240 4564 insp -08 DWS+ 2717 2393 10240 1200 insp -10 DWS+ 10240 10240 10240 10240 insp -21 DWS+ 3450 7889 10240 10240 insp -22 DWS+ 10240 10240 10240 10240 insp -23 DWS+ 10240 10240 10240 10240 insp -29 DWS+ 10240 10240 10240 10240 insp -03 DWS- 749 34 413 952 insp -04 DWS- 10240 10240 10240 10240 insp -05 DWS+ 10240 10240 10240 10240 insp -07 DWS- 678 266 1149 241 insp -13 DWS- 10240 10240 10240 10240 insp -15 DWS- 10240 10240 10240 10240 insp -17 DWS- 42 NN 15 143 insp -18 DWS+ 10240 8390 10240 10240 insp-20 DWS- NN 11 NN 180 insp -25 DWS- NN 66 25 33 insp -27 DWS- 4660 7493 10240 10240 insp-28 DWS- 2046 5630 4965 10240
Se muestra el 50% de los títulos de neutralización (NT50) como diluciones recíprocas del suero. Los valores de NT50 están codificados por color según la potencia de neutralización: Valores > 10,000 color rojo; valores entre 1000 y 9999
color naranja; valores entre 10 y 999 color amarillo. NN: neutralización apreciable en la cantidad máxima de suero analizado.
Neutralización homotípica y heterotípica
De Silva & Harris. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017
Respuesta masiva y rápida de plasmablastos durante la
Fase Aguda de la infección por Dengue.
Wrammert J. J Virol. 2012
Xu, J Immunol 2012
Balakrishnan T, PLoS One. 2011
La inducción masiva de
plasmablastos de sangre periférica
corresponde
al 50%
de los
linfocitos B totales.
La respuesta es DENV específica.
Un mes después de la
resolución de la infección,
los niveles de plasmablastos
regresan a su
estado basal
.
Poli-reactividad y reactividad cruzada de
IgG títulos altos en infecciones 1º y 2º.
Respuesta masiva y rápida de plasmablastos durante la
Fase Aguda de la infección por Dengue.
J Immunol. 2013
El periodo de la producción de
plasmablasto esta en el rango
de 4-7 días
La respuesta en de los
plasmablastos en las formas
graves es mayor en infecciones
Godoy-Lozano et al., Genome Med. 2016
Bajas tasas de hipermutación somática en Dengue agudo
Patel, et al., PLoS NTD. 2017
Respuesta de linfocitos T ante el virus Dengue
Respuesta de linfocitos T ante el virus Dengue
Factores de riesgo para Dengue grave
• Infección secundaria por serotipo heterólogo.
• Genotipo del huésped.
Los estudios realizados en
países del sureste de
Asia,
el
Pacífico
Occidental y en América
en los últimos 20 años
apoyan el papel de las
infecciones secundarias
como factor de riesgo
de DHF/SCD
37
Guzman, Arch Virol (2013) 158:1445–1459
38
C. Dendríticas
Monocitos
DC-SIGN, GRP78/BiP, moleculas asociadas a CD14
