HEMOPATIAS MALIGNAS 1. LINFOMAS

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HEMOPATIAS MALIGNAS

1. LINFOMAS

CONSIDERACIONES GENERALES

Toda adenopatía que no tuviera una justifica- ción regional, cualquiera sea la región donde se presente, de más de tres a cuatro semanas de evolución, estable o en progresión, tendrá indi- cación de biopsia quirúrgica.

El material ganglionar obtenido, deberá ser remitido al patólogo en forma inmediata, sin fijar y sin seccionar.

LINFOMA HODGKIN O ENFERMEDAD DE HODGKIN

INTRODUCCION

El linfoma Hodgkin (LH) representa aproximadamente el 30% de todos los linfomas. Afecta con mayor frecuencia al sexo masculino, presentando una curva de distribución por edades de tipo bimodal, con un primer pico de incidencia entre los 20 a 30 años, y un segundo pico entre los 55 a 65 años de edad, correspondiendo éste último a una enfermedad con comportamiento clínico más agresivo (1, 2).

Comprende dos subtipos anatomopatológicos diferentes con características inmunohistoquí- micas que los distinguen. El Hodgkin predominio linfocitario que constituye un 5% de los casos y el Hodgkin clásico que representa el 95% restan- te. En ambos casos las células neoplásicas cons- tituyen una minoría del tejido afectado.

ETIOPATOGENIA

Las células de Reed-Sternberg derivan de las células B del centro germinal, siendo capaces de liberar citoquinas responsables de la acumula- ción de células “reactivas”. Dichas citoquinas comprenden las interleukinas 2, 4, 6, 7 y 9, el interferón gama, el factor de necrosis tumoral (TNF), etc.

El rol del virus de Epstein Barr es motivo de controversia. Se lo encuentra asociado en el 50% de los casos, y se considera que infectaría a las células en estadios tempranos. Es más frecuente en el subtipo celularidad mixta (3).

CUADRO CLINICO

En la mayoría de los casos se presenta con aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, generalmente de distribución axial y con un predecible patrón de progresión.

Los grupos ganglionares más frecuentemente afectados son los de las regiones cervical y supraclavicular (60 a 80%), axilares (10 a 20%), y menos frecuentemente inguinales (6 a 12%).

El compromiso mediastinal se observa al diag- nóstico en el 60% de los casos, pudiendo ser desde un hallazgo de la radiografía de tórax en un paciente asintomático, ser responsable de síntomas como tos, dolor torácico y/o disnea, hasta presentarse como un síndrome de vena cava superior y constituir una situación de ur- gencia.

Las adenopatías retroperitoneales se observan en el 25% de los pacientes, esplenomegalia en el 30%, y hepatomegalia en menos del 5% de los casos.

Una significativa proporción de pacientes de- sarrollan fiebre, pérdida de peso mayor al 10%

en los seis meses previos al diagnóstico, sudora- ción nocturna (“síntomas B”) y/o prurito. Otros síntomas y signos inespecíficos, tales como dolor abdominal, ascitis, ictericia, edemas periféricos, dolor ganglionar ante ingesta de alcohol, dolor óseo, compresión medular, obs- trucción ureteral y síndrome nefrótico, se presentan menos frecuentemente.

Las manifestaciones de laboratorio incluyen anemia (habitualmente por mecanismo de los trastornos crónicos, y menos frecuentemente de naturaleza hemolítica inmune o por infiltración por enfermedad de base), leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia o monocitosis,

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hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia y aumento de LDH y cobre.

ANATOMIA PATOLOGICA

Las secciones histológicas del ganglio linfático son estudiadas con técnicas de rutina (hematoxilina-eosina), e inmunohistoquímica, dividiéndose de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en las siguientes variantes (4):

• Predominio linfocítico nodular

• Hodgkin clásico - Esclerosis nodular - Celularidad mixta - Rico en linfocitos - Depleción linfocitaria

El diagnóstico del linfoma Hodgkin se basa en la identificación de las células de Reed- Sternberg y sus variantes, las cuales están acom- pañadas por linfocitos pequeños en diferentes proporciones.

Se considera que hay un grupo inclasificable, donde se encuentran aquellos casos que no cum- plen con los requisitos para su subclasificación. En éstos, y en aquellos en los que debe hacerse diagnóstico diferencial con otras patologías, resultan imprescindibles las técnicas de inmunomarcación para definir fenotipo.

- Las células neoplásicas del predominio linfocitario nodular son CD 45 +, CD 20 +, CD 30 - y CD 15 -.

- Las células neoplásicas en todas las variantes de la forma clásica son CD 15 +, CD 30 +, CD 45 - y CD 20 -. En estas variantes la mayoría de los linfocitos acompañantes son CD 45 +, CD 45 RO+, CD 3 + y CD 4 +.

ESTADIFICACION DEL LINFOMA HODGKIN a. HISTORIA CLÍNICA COMPLETA. Interrogar

sobre presencia de síntomas B, prurito, etc.

Estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Se consig- narán en forma detallada los tamaños y localizaciones de las masas tumorales.

b. BIOPSIA DE UN GANGLIO O DE UN GRU- PO GANGLIONAR PATOLÓGICO

- Elección del ganglio a biopsiar (adenopatía más representativa dentro un conglome- rado ganglionar, en lo posible biopsiar un ganglio no punzado previamente, evitar biopsia de adenopatías inguinales, etc).

- Estudio histopatológico.

- Estudio inmunopatológico que incluya CD 45, CD 19, CD 15, CD 30.

Clasificación de acuerdo a CLASIFICACION OMS:

• Predominio linfocitario nodular

• Linfoma Hodgkin clásico

- Esclerosis nodular (Tipos 1, 2 y 3) - Celularidad mixta

- Rico en linfocitos - Depleción linfocitaria c. LABORATORIO

Hemograma completo con recuento de plaquetas, eritrosedimentación (VSG), glucemia, uremia, uricemia, creatininemia, hepatograma, proteinograma electroforético, LDH, beta 2 microglobulina. Estudio de Coagulación: KPTT, Quick. Ionograma plasmático, calcemia, fosfatemia. Examen de orina con sedimento. Test de embarazo.

Serologías: HIV, hepatitis B y C, Epstein Barr.

Examen parasitológico (para pacientes provenientes de área rural).

d. PUNCIÓN ASPIRATIVA DE MÉDULA ÓSEA (PAMO) Y PUNCIÓN BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA (PBMO)

- Se realizará en pacientes en estadio > de II o en pacientes con síntomas.

- Se recomienda que sea bilateral cuando existe fuerte sospecha de compromiso de MO (estadio IV, fosfatasa alcalina elevada, etc), a fin de aumentar las probabili- dades de su detección.

e. Rx DE TÓRAX

f. TAC DE TÓRAX, ABDOMEN y PELVIS (con y sin contraste)

g. EVALUACION DE LA FUNCION VENTRICU- LAR:

Preferentemente se realizará fracción de eyección ventricular (FEV) radioisotópica en reposo. Si ésta no fuera posible, podrá optarse por fracción de acortamiento por ecocardiografía.

h. CENTELLOGRAMA CORPORAL TOTAL CON GALIO 67 (10 miliCuries) y SPECT - De ser posible se realizará en todos los

pacientes, pudiendo ser reemplazado por el PET/TC en los casos que éste esté disponible

- En los pacientes en los que el PET no estuviese disponible, no dejará de efec- tuarse el centellograma con galio basal cuando se trate de pacientes con masa voluminosa* (por el mayor riesgo de masa residual post-tratamiento de dificultosa interpretación).

i. PET/TC (TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES): en los casos en los que sea factible según disponibilidad

Las imágenes de tomografía de emisión de positrones con 18-F deoxiglucosa (PET) se

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basan en la detección de la captación de la sustancia radioactiva por los tejidos malig- nos, los cuales poseen un metabolismo au- mentado de la glucosa. Su rol se homologaría al 67 Ga SPECT, presentando con respecto a éste, mayor resolución, mayor sensibilidad, menor dosis de radiación e informe más precoz.

El incorporar el PET en la estadificación al diagnóstico, cambiaría el estadio (hacia uno mayor o menor) en un 20% de los pacientes, y su rol sería fundamental para el monitoreo de las respuestas tempranas.

j. Todos aquellos otros estudios complementa- rios que se consideren necesarios de acuerdo a sospecha clínica.

k. CRIOPRESERVACION DE ESPERMA. Previo al inicio de la quimioterapia (QT), y en aquellos varones que desean asegurar sus posibilidades de procreación, se propondrá dicho procedimiento.

* Se considera masa tumoral voluminosa a la que mide más de 1/3 del diámetro mayor del tórax (medido en el borde inferior del tórax), en el caso de las masas mediastinales, y a toda masa ganglionar mayor de 10 cm.

CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS) (Tabla 1.1) (5)

TABLA 1.1.

LINFOMAS HODGKIN

CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS) ESTADIO I

Compromiso de un solo grupo ganglionar o una sola estructura linfoide (I) o compromiso localizado de un sólo órgano extralinfático (I E).

ESTADIO II

Compromiso de dos o más grupos ganglionares en uno de los lados del diafragma, o compromiso localizado de un órgano extralinfático único junto con sus ganglios regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II E).

Los hilios pulmonares se consideran separadamente del mediastino.

Se indica con un sufijo en números arábigos la canti- dad de áreas comprometidas.

ESTADIO III

Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma, lo cual puede estar acompañado del compromiso localizado de un órgano extralinfático asociado (III E), o del bazo (III S) o de ambos (III ES).

III 1: (con o sin compromiso del bazo) ganglios celíacos, portales o del hilio esplénico.

III 2: con compromiso de ganglios para-aórticos e ilíacos.

ESTADIO IV

Compromiso diseminado (multifocal), de uno o más sitios extraganglionares, con o sin ganglios asociados comprometidos, o compromiso extralinfático aislado con compromiso ganglionar no regional.

A: asintomáticos

B: Fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna, pérdi- da de peso > del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses

E: compromiso por contigüidad S: compromiso esplénico X: enfermedad voluminosa

El compromiso hepático se define por hepatomegalia + fosfatasa alcalina alta en dos hepatogramas, o por hígado anormal en un estudio de imágenes + un hepatograma anormal.

Se considera estructura ganglionar a las siguientes:

ganglios, anillo de Waldeyer, bazo, apéndice, timo, placas de Peyer.

TRATATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN La elección del protocolo de tratamiento se basa en el estadio y en la presencia de factores pronósticos. Nuestro servicio sigue los lineamientos del Grupo BALG de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH).

Para pacientes menores de 60 años se sugie- re:

ESTADIOS I y II A - SIN FACTORES DE MAL PRONOSTICO ABVD x 4 ciclos

ABVD

DOXORRUBICINA 25 mg/m² IV Días 1 y 15

BLEOMICINA 10 mg/m² IV Días 1 y 15

VINBLASTINA 6 mg/m² IV Días 1 y 15

DACARBAZINA 375 mg/m² IV Días 1 y 15

Ciclos cada 28 días

Radioterapia (RT) en campos comprometidos, 20 a 30 Gy (6, 7).

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Factores de mal pronóstico:

• más de dos sitios de compromiso ganglionar

• compromiso hiliar pulmonar

• compromiso de mediastino posterior e inferior

• masa voluminosa

• compromiso extenso del bazo

• VSG > de 70 mm

• HIV +

• Albúmina < de 3.5 gramos %

ESTADIOS I y II A CON FACTORES DE MAL PRONOSTICO, ESTADIOS I y II B (no incluye a estadio II B X)

A.B.V.D. x 6 ciclos

RT en los sitios de gran masa inicial o en enfermedad residual:

- 3000 a 3600 cgy si no quedó enfermedad macroscópica luego de la QT.

- 3600 a 4000 cgy si quedó enfermedad macroscópica luego de la QT.

ESTADIOS III A

ABVD seis ciclos. Radioterapia en sitios de gran masa o enfermedad residual, con 30 - 36 Gy.

El esquema ABVD puede requerir el uso de bajas dosis de factores estimulantes de colonias en el interciclo, a fin de poder mantener una adecuada intensidad de dosis, evitando el retra- so de las infusiones por neutropenia.

ESTADIOS II BX, III B y IV:

ABVD seis a ocho ciclos. Radioterapia en sitios de gran masa o enfermedad residual, con 30 y 36 Gy (8).

En estos estadios avanzados pueden considerarse otros esquemas quimioterápicos, como STANFORD V(9) o el BEACOPP(10, 11, 12) x 8 ciclos, sobre todo en pacientes con varios factores desfavorables. Dicho esquema contiene una combinación de siete drogas (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona). Los dos primeros ciclos utilizan dosis más altas de ciclofosfamida, etopósido y doxorrubicina (BEACOPP “reforzado”), seguidos por 6 ciclos de BEACOPP “basal”. Dicho esquema contempla el uso de factores estimulantes de colonias, a fin de evitar la neutropenia, disminuir su duración y/o evitar retrasos de los ciclos de QT por leucopenia.

STANFORD V

DOXORRUBICINA 25 mg/m² IV Días 1 y 15

VINBLASTINA 6 mg/m² IV Días 1 y 15

MECLORETAMINA 6 mg/m² IV Día 1

VINCRISTINA 1.4 mg/m² IV Día 8 y 22

BLEOMICINA 5 mg/m² IV Días 8 y 22

ETOPOSIDO 60 mg/m² IV Días 15 y 16

PREDNISONA 40 mg/m² /día VO

Individualizar indicaciones de radioterapia

BEACOPP “REFORZADO”

BLEOMICINA 10 mg/m² IV Día 8

ETOPOSIDO 200 mg/m² IV Días 1, 2 y 3

DOXORRUBICINA 35 mg/m² IV Día 1

CICLOFOSFAMIDA 1250 mg/m² IV Día 1

VINCRISTINA 1.4 mg/m² IV Día 8

PROCARBAZINA 100 mg/m² VO Días 1 al 7

PREDNISONA 40 mg/m² VO Días 1 al 14

FILGRASTIM 150 a 300 mcg/día SC. Desde día + 9 hasta

recuperación de PMN Dos ciclos cada 21 días

BEACOPP “BASAL”

BLEOMICINA 10 mg/m² IV Día 8

ETOPOSIDO 100 mg/m² IV Días 1, 2 y 3

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EVALUACION INTRA-TRATAMIENTO Y POST- TRATAMIENTO.

a. Hemograma antes de cada ciclo de QT.

b. Hemograma semanal durante el tratamiento radiante.

c. Reevaluación de laboratorio y de imágenes igual a la inicial: al promediar y al completar el tratamiento.

d. Toda masa residual será evaluada con PET, si el mismo estuviese disponible, o mediante CENTELLOGRAMA con GALIO 67 CON SPECT, y de ser posible, con resonancia magnética nuclear (RMN).

• PET negativo, o galio negativo + RMN negativa: se considera ausencia de enfermedad residual.

• PET positivo, o galio positivo + RMN positiva: se considera presencia de enfermedad residual.

• Discordancia entre estudios: se considera- rá la posibilidad de exploración anatomopatológica.

TRATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN EN RECAIDA

La elección de las alternativas terapéuticas para los pacientes recaídos y refractarios implica la consideración de diversos factores tales como edad, estado funcional, respuesta obtenida con el tratamiento inicial, intervalo libre de enfermedad, comorbilidades, etc. Dichas alternativas incluyen desde la radioterapia, el retratamiento

con ABVD, hasta los esquemas de rescate de segunda línea seguidos de autotrasplante de médula ósea (TAMO).

Los pacientes jóvenes con linfoma Hodgkin en recaída o refractarios a los esquemas de QT de primera línea serán considerados para QT de rescate. En los casos en los que se demuestre algún grado de quimiosensibilidad (aún en ausencia de remisión completa con el tratamiento de rescate), se considerará la consolidación con QT en altas dosis seguida de infusión de células progenitoras de sangre periférica y/o médula ósea (TAMO) (13, 14).

Los esquemas de QT de rescate incluyen:

- ESHAP

- MINE (mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido), MIZE (mesna, ifosfamida, idarrubicina, etopósido) o MIDE (mesna, ifosfamida, corticoides, etopósido).

- ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido, mesna)

- En los pacientes con Linfoma Hodking, subtipo predominio linfocítico en recaída, se conside- rará el agregado de RITUXIMAB (375 mg/m2/

dosis) asociado a QT de rescate

FILGRASTIM 150 a 300 mcg/día SC. Según requerimiento Seis ciclos cada 21 días, a continuación de los dos ciclos de BEACOPP escalado.

En pacientes mayores de 70 años, se evaluará individualmente el uso de esquemas tipo ABVD, o de esquemas que no incluyan bleomicina (COPP:

ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), a fin de minimizar los riesgos de toxicidad pulmonar.

COPP

CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m² IV Días 1 y 8

VINCRISTINA 1.4 mg/m² IV Días 1 y 8

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Trasplante alogénico de médula ósea:

La modalidad mieloablativa convencional del trasplante alogénico, presenta alta mortalidad asociada al procedimiento debido a que generalmente es utilizado en pacientes intensamente pre-tratados, y/o con pobre estado funcional.

Estudios iniciales demostraron menores tasas de recaída debido a un efecto de injerto vs enfermedad de Hodgkin.

En pacientes jóvenes con enfermedad quimiosensible que fueron trasplantados tem- pranamente, se ha demostrado mejoría en la

sobrevida libre de eventos cuando se la compara con la del trasplante autólogo, no siendo así en los pacientes con enfermedad resistente.

Pacientes muy pre-tratados y recaídos luego de autotrasplante, son candidatos a una nueva modalidad llamada trasplante alogénico no mieloablativo o de intensidad reducida (miniALLO), en el cual se disminuye la intensidad del régimen condicionante, para reducir la toxicidad. Los resultados iniciales son promisorios, pero se requiere mayor seguimiento.

ESHAP

ETOPOSIDO 40 mg/m² IV Días 1 al 4

METILPREDNISOLONA 250-500 mg/día IV Días 1 al 4

CISPLATINO 25 mg/m² IV Días 1 al 4

CITARABINA 2000 mg/m² IV Día 5

Gotas oftálmicas con dexametasona

Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.

Ciclos cada 21 a 28 días DHAP

DEXAMETASONA 40 mg/m² VO Días 1 al 4

CISPLATINO 100 mg/m² IV Día 1

Ciclos cada 21 a 28 días ICE

IFOSFAMIDA 5000 mg/m² IV continua Día 2

MESNA 5000 mg/m² IV continua Día 2

MESNA Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de MESNA eninfusión continua

CARBOPLATINO 800 mg/m² (máxima) IV Días 2

ETOPOSIDO 100 mg/m² IV en 2 h Días 1 a 3

FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Días 5 a 12

MINE

MESNA 1330 mg/m² IV continua Días 1 al 3

IFOSFAMIDA 1330 mg/m² IV Días 1 al 3

MITOXANTRONA 12mg/m² IV Día 1

RECAÍDAS POST-TRASPLANTE AUTÓLOGO Suelen utilizarse esquemas terapéuticos en base a vinorelbine y/o gemcitabine ^{(15, 16)}, obteniéndose

habitualmente respuestas parciales y en general de corta duración.

Ge-Vin

VINORELBINE 15 mg/m² IV Días 1 y 8

GENCITABINE 800 mg/m² IV Días 1 y 8

GeDOox

GENCITABINE 1200 mg/m² IV Días 1 y 8

DEXAMETASONA 40 mg VO ó IV Días 1 al 5

OXALIPLATINO 100 mg/m² IV Día 1

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BIBLIOGRAFIA

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LINFOMAS NO HODGKIN

ANATOMIA PATOLOGICA.

INMUNOPATOLOGIA

La clasificación anatomopatológica de los linfomas no Hodgkin utilizada actualmente es la clasificación de la OMS (1999) (Tabla 1.2) (4).

Tabla 1.2

CLASIFICACION WHO (OMS) DE NEOPLASIAS LINFOIDES

NEOPLASIAS DE CELULAS B

A. NEOPLASIAS DE CELULAS B PRECURSO- RAS

1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras (leucemia aguda linfoblástica de células B precursoras).

B. NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS (PERIFERICAS)

1. Leucemia linfática crónica B, linfoma linfocítico de pequeñas células

2. Leucemia prolinfocítica B 3. Linfoma linfoplasmacítico

4. Linfoma esplénico de células B de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos) 5. Leucemia de células vellosas

6. Mieloma de células plasmáticas/Plasmocitoma 7. Linfoma de células B de la zona marginal

extranodal o linfomas tipo MALT

8. Linfoma de células B de la zona marginal nodal (con o sin células B monocitoides) 9. Linfomas foliculares. Grado I (pequeñas célu-

las), Grado II (mixto), Grado III (grandes células) 10. Linfoma de las células del manto

11. Linfoma difuso de células grandes B (LDGCB)

• Linfoma de células B primario mediastinal

• Linfoma primario de efusiones

12. Linfoma de Burkitt/ Leucemia de células de Burkitt

NEOPLASIAS DE CELULAS T y CELULAS NK A. NEOPLASIAS DE CELULAS T PRECURSORAS 1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras (leucemia aguda linfoblástica de células T precursoras)

B. NEOPLASIAS DE CELULAS T MADURAS (PERIFERICAS)

1. Leucemia prolinfocítica T

2. Leucemia linfocítica de células T granulares 3. Leucemia agresiva de células NK

4. Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV 1 +)

5. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo na- sal

6. Linfoma de células T tipo enteropatía 7. Linfoma de células T hepatoesplénico gamma

delta

8. Linfoma de células T tipo paniculítico subcu- táneo

9. Micosis fungoide / Sindrome de Sezary 10. Linfoma de grandes células anaplásicas, célu-

las T/nulo, tipo primario sistémico

11. Linfoma de grandes células anaplásicas, célu- las T/nulo, tipo primario cutáneo

12. Linfoma de células T periférico no especificado

13. Linfoma de células T angioinmunoblástico La tabla 1.3 muestra la correlación entre la

clasificación REAL (Revised European- American Classification of lymphoid neoplasms) de 1994 (que sirvió de base a la clasificación de la OMS), y la de la Fórmula de Trabajo (WF).

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La aplicación de la clasificación de la OMS requiere de una batería de anticuerpos a fin de definir la estirpe celular y los diferentes estadios de maduración. Mediante dichos estudios inmunopatológicos se puede discriminar entre linfomas B y T, así como entre linfomas de células precursoras y de células maduras o periféricas.

Para obtener óptimos resultados en la inmunomarcación, el material debe ser correcta- mente fijado (Bowin, B5 o formol neutro).

En primer lugar se colorea un corte con hematoxilina-eosina para su clasificación histológica preliminar. Posteriormente se proce- de a la elección de los antisueros correspondien- tes de acuerdo a los probables diagnósticos diferenciales, a fin de obtener el fenotipo inmunológico de la neoplasia.

El estudio inmunopatológico permite:

• Diagnóstico diferencial entre los linfomas centrofoliculares y ciertas entidades no neoplásicas como la hiperplasia folicular Tabla 1.3.

CLASIFICACION R.E.A.L. FORMULA DE TRABAJO (WF)

LINFOMAS B LINFOMAS

A.NEOPLASIAS DE PRECURSORES B: ————

Linfoma linfoblástico B

B. NEOPLASIAS DE CELULAS B PERIFERICAS ————

1. LLC B, leucemia prolinfocítica B 1. L.M. cél. pequeñas linfocítico/LLC Linfoma linfocítico de pequeñas células

1. Linfoma linfoplasmacítico / inmunocitoma 2. L.M. cél. pequeñas plasmocitoide

2. Linfoma del manto 3. L.M. difuso cel. pequeñas clivadas

3. Linfomas foliculares 4. Linfomas foliculares

• Grado I • Células pequeñas

• Grado II • Mixto

• Grado III • Células grandes

4. Linfoma de la zona marginal B 5. Linfoma linfocítico cel. pequeñas

• Extraganglionar: Linfoma del MALT

• Ganglionar: Linfoma B monocitoide

5. Linfoma marginal del bazo (con 6. Linfoma linfocítico cel. pequeñas o sin linfocitos vellosos)

6. Leucemia de células vellosas 7. ————

7. Plasmocitoma / mieloma 8. Plasmocitoma extramedular

8. Linfoma difuso a células grandes 9. L.difuso cel. gdes. clivadas y no clivadas Subtipo: difuso a cél. grandes con esclerosis, Linf. difuso inmunoblástico

primario de mediastino (tímico) Linf. difuso mixto

10. Linfoma de Burkitt 10. Linf. maligno cél. peq. no clivadas LINFOMAS T y NK

A. LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS

Linfoma linfoblástico T ————

B.LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS Y

NEOPLASIAS DE CELULAS NK ————

1. LLC T y leucemia prolinfocítica T 1. Linf. cel. peq. linfocítico 1. Leucemia de células grandes granulares 2. Linf. cel. peq. linfocítico

T y NK

2. Micosis fungoide / Sindrome de Sesary 3. ————

3. Linfoma T periférico no especificado: 4. L.M. de cel. peq. clivadas entidades provisionales

4. Entidades específicas: 5.

• Linfoma angioinmunoblástico • L.M. cel. peq. clivadas y mixto

• Linfoma angiocéntrico • L.M. cel. peq. clivadas y mixto

• Linfoma intestinal con o sin enteropatía • L.M. cel. grandes 5. Linfoma hepatoesplénico T Gamma-Delta 6. ————

6. Linfoma paniculítico subcutáneo 7. ————

7. Linfoma leucemia T del adulto (HTLV 1 +) 8. ————

8. Linfoma anaplásico difuso a células T y nulo 9. L.M. cel. grandes inmunoblástico CD 30 +

(10)

reactiva, mediante la investigación del bcl-2 (+ en los linfomas foliculares y - en los procesos reactivos).

• Determinación de clonicidad para el diagnós- tico de neoplasia linfoide. Para ello se inves- tigan cadenas kappa y lambda en cortes incluidos en parafina o congelados. También se puede determinar la expresión de cadenas livianas mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) convencional o in situ.

• Diagnóstico diferencial de los subtipos de linfomas B de células pequeñas (LLC / linfoma linfocítico de células pequeñas, linfoma marginal, linfoma del manto), mediante una ba- tería de marcadores: CD 5, CD 23, CD 10, CD 43, bcl-1.

En la Tabla 1.4 se describe el perfil inmunofenotípico de los procesos linfoproliferativos B y en la Tabla 1.5 el inmunofenotipo de las diversas neoplasias T.

Tabla 1.4

INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS B LLA-B / LINFOMA DE CELULAS B PRECURSORAS

Tdt +, CD 19 +, CD 10 +/-, CD 22 + LLC-B / LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS

PEQUEÑAS

CD 20 +, Ig S +, Ig cito +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23 +, CD 43 +, bcl 1 -

LINFOMA DEL MANTO

Ig S +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23 -, bcl-1 +, CD 43 + LINFOMA CENTROFOLICULAR

CD 20 +, Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 43 -, CD 23 +, bcl-2 +, bcl 1 -

LINFOMA MARGINAL NODAL

Ig S +, Ig cito +/-, CD 5 -, CD 10 -, bcl 2 +, bcl 1 - LINFOMA DE CELULAS GRANDES Ig S +, Ig cito +, CD 5 -, CD 10 +/-, bcl +/-, CD 20

+

LINFOMA BURKITT

Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 20 +, CD 19 +

Tabla 1.5.

INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS T LLA-T / LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS

CD 7 +, CD 3 +, CD 2 +, Tdt +, CD 56 + LINFOMA T PERIFERICO NO ESPECIFICADO

CD 45 RO +, CD 43 +

LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO CD 3 +, CD 7 +, CD 4 +

LINFOMA ANAPLASICO A CELULAS GRANDES CD 45 +, CD 30 +, EMA +

LEUCEMIA LINFOMA T DEL ADULTO CD 45 RO +, CD 43 +, CD 3 +

MICOSIS FUNGOIDE CD 2 +, CD 3 +, CD 5 +, CD 4 +

y CD 8 - ó CD 4 - CD 8 -

ESTADIFICACION DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

a. Historia clínica completa. Especificar estadio según Ann Arbor (Tabla 1.6), índice pronós- tico internacional (IPI o IPI ajustado a la edad) (Tabla 1.7 y 1.8), estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Información detallada de los ta- maños y localizaciones de las masas tumorales. Incluir examen de cavum en el caso de adenopatías cervicales altas.

b. Estudio histopatológico de ganglio y de área sospechosa en las localizaciones extraganglionares. Se incluirá estudio inmunopatológico.

c. PAMO y PBMO (punción aspirativa y biopsia de médula ósea)

d. FEV izquierda en reposo y en cámara gamma.

e. Laboratorio: hemograma completo, VSG, glucemia, uremia, creatininemia, uricemia, hepatograma, proteinograma electroforético, LDH, beta-2 microglobulina, calcemia, fosfatemia, ionograma plasmático, tiempo de protombina, KPTT, análisis completo de orina.

f. Serologías para HIV y hepatitis B y C.

Parasitológico en materia fecal en los pacientes provenientes de área rural.

g. Rx de tórax.

h. TAC de tórax, abdomen y pelvis (con y sin contraste).

i. PET/TC o Centellograma con galio 67 (10 milicuries) con SPECT en los pacientes con masa mediastinal, mesentérica o retroperitoneal voluminosa, en los que el PET/TC no estuviese disponible.

j. Estudio físicoquímico y citológico del LCR en subgrupos de riesgo de infiltración de SNC (linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, compromiso de senos paranasales, linfoma difuso de células grandes con médula ósea infil- trada, masa paravertebral abultada y/o compromiso testicular).

k. Estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo (CMF) en el material histopatológico, y en la MO (opcional).

(11)

l. Estudio citogenético y molecular (en ganglio y/o MO) (opcional).

m. Criopreservación de esperma: previa al inicio de la QT, en aquellos pacientes que desean asegurar sus posibilidades de procreación.

Los pacientes serán clasificados en estadios de acuerdo a la clasificación de Ann Arbor (Tabla 1.6).

Tabla 1.6.

LINFOMAS NO HODGKIN

CLASIFICACION EN ESTADIOS CLINICOS DE ANN ARBOR

ESTADIO I: Compromiso de un solo grupo ganglionar (I) o de un solo sitio extraganglionar (IE)

ESTADIO II: Compromiso de dos o más grupos ganglionares (II) o de dos sitios extraganglionares (IIE) en uno de los lados del diafragma

ESTADIO III: Compromiso de grupos ganglionares a ambos lados del diafragma

ESTADIO IV: Compromiso visceral difuso.

A: asintomático.

B: fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna o pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los seis meses previos al diagnóstico.

Tabla 1.7.

INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL (IPI) - Edad menor o mayor de 60 años

- LDH normal versus anormal

- Estado funcional (PS) igual o > de 2

- Dos o más sitios de compromiso extraganglionar - Estadio I y II versus III y IV

GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES

1. BAJO 0 - 1

2. INTERMEDIO BAJO 2 3. INTERMEDIO ALTO 3

4. ALTO 4 - 5

Tabla 1.8.

INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL AJUSTADO A LA EDAD (IPI-A)

- LDH normal versus anormal

- Estado funcional (PS) igual o > de 2 - Estadio I y II versus III y IV

GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES

1. BAJO 0

2. INTERMEDIO BAJO 1

3. INTERMEDIO ALTO 2

4. ALTO 3

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

El 55 a 60% de los linfomas no Hodgkin (LNH) se distribuyen entre dos categorías: los linfomas centrofoliculares, frecuentemente indolentes, y los linfomas difusos de células grandes, de pronóstico histológico desfavorable.

El resto de los subtipos histológicos de los linfomas no Hodgkin comprende entidades tales como los linfomas linfoblásticos, el linfoma de Burkitt, el linfoma del manto, los linfomas de la zona marginal B, el linfoma linfoplasmocítico, y otras categorías especiales B y T, que al igual que ciertas condiciones particulares, tales como los linfomas extraganglionares o los linfomas en pacientes HIV +, requieren consideraciones tera- péuticas específicas que escapan a los alcances de estas pautas generales.

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN DE PRONOSTICO DESFAVORABLE

Dentro de los linfomas no Hodgkin de pro- nóstico desfavorable incluimos las siguientes ca- tegorías:

- Linfomas no Hodgkin B difusos de grandes células

- Linfoma folicular a células grandes (tipo citológico 3)

- Linfomas no Hodgkin de fenotipo T

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES

“B”

TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS PRECO- CES:

Se siguen las recomendaciones del grupo del SWOG (17, 18, 19, 20):

• Los pacientes con enfermedad muy limitada (estadios I y IE, no voluminosos), recibirán tres ciclos de QT con esquema CHOP (ciclosfosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), seguidos de radioterapia en campo comprometido. Es aún motivo de controversia, en este grupo de pacientes con enfermedad muy limitada, la ventaja del agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o rituximab (R) al CHOP. Este grupo de pacien-

(12)

tes presenta una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 90%.

• Los pacientes con enfermedad limitada I x , IE x, II y II E (no voluminosos) serán tratados con 3 ciclos de R-CHOP, seguidos de radioterapia en campo comprometido. En este grupo la sobrevida libre de eventos a 5 años es del 70%.

• La enfermedad precoz avanzada, defi- nida como los estadios II x y II E x presentan una sobrevida libre de eventos a 5 años del 49% (similar a la de la enfermedad avanzada). Estos pacientes son tratados como los estadios avanzados con 6 a 8 ciclos de R- CHOP. La radioterapia en campo comprometido luego del tratamiento quimioterápico completo aportaría un beneficio discutible, dado que sólo mejoraría el control local de la enfermedad.

TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZA- DOS

A partir del meta-análisis publicado por Fischer y colaboradores en el New England Journal of Medicine (NEJM) de 1993, se aceptó universal- mente que el esquema CHOP cada 21 días cons- tituía el “patrón de oro” para el tratamiento de primera línea del linfoma difuso de células grandes de fenotipo B.

La asociación del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o rituximab (R) al esquema CHOP en la primera línea de tratamiento, demostró en grandes trabajos randomizados la reciente modifica- ción de dicho estándar.

Si subclasificamos a estos pacientes según IPI y edad, se pueden distinguir diversas categorías.

Pacientes mayores de 60 años:

Representan aproximadamente el 58% de los casos de linfomas difusos de células grandes.

Coiffer y colaboradores publican en el año 2002, el trabajo randomizado del grupo GELA, sobre cerca de 400 pacientes mayores de 60 años, en donde se demostraba un beneficio en las tasas de remisión completa, sobrevida libre de eventos y sobrevida global a 2 años para el grupo de pacientes tratados con 8 ciclos de R- CHOP cada 21 días vs los tratados con 8 ciclos de CHOP cada 21 días ⁽²¹⁾. Dichas diferencias en sobrevida libre de eventos y sobrevida global a favor del R-CHOP, se mantuvieron en la actualiza- ción a los 5 años publicada por Feugier ⁽²²⁾. Cuando se analizaron cuáles fueron los pacientes que más se beneficiaron con el agregado del anti CD 20, se observó que las mayores diferencias a

favor del R-CHOP se obtuvieron en los pacientes de IPI más favorable y en los linfomas difusos de células grandes bcl 2 positivos, un grupo que histórícamente era considerado de peor evolu- ción ⁽²³⁾.

El grupo alemán comparó en un trabajo randomizado, sobre una población de 689 pacientes, los resultados obtenidos con cuatro ramas de tratamiento: CHOP cada 21 días, CHOP cada 14 días, CHOEP (CHOP con el agregado de etopósido) cada 21 días y CHOEP cada 14 días.

Observaron toxicidad elevada en las ramas que agregaban etopósido, y resultados significativamente superiores en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global a 5 años para la rama de CHOP 14, lo cual hizo que dicho esquema fuera propuesto por el grupo alemán, como estándar para el tratamiento del linfoma difuso de células grandes en pacientes mayores de 60 años ⁽²⁴⁾.

Posteriormente, en estudios como el “Ricover 60”, se demostró el beneficio del agregado del anti CD 20 al CHOP 14, de modo que el R-CHOP 14 resultó superior al CHOP 14 en tasa de respuesta y sobrevida libre de progresión, si bien en el análisis provisional no se encontraron diferencias significativas en la sobrevida global. Este trabajo también demostró que con 6 ciclos de R- CHOP 14 se obtuvieron resultados similares a los obtenidos con 8 ciclos de R-CHOP 14 (Phreundschuh, ASH, 2005).

Al momento actual, quedan aún por definir los resultados de la comparación entre R-CHOP 14 y R-CHOP 21.

En los pacientes menores de 60 años con IPI favorable (20% de los casos de linfomas difusos de células grandes B), el grupo alemán volvió a comparar en un trabajo randomizado los tratamientos con CHOP 21, CHOP 14, CHOEP 21 y CHOEP 14. Los resultados obtenidos sobre más de 700 pacientes, demostraron mejores tasas de respuesta (remisión completa) y sobrevida libre de eventos a 5 años, para los esquemas que incluían etopósido, con toxicidad mayor, si bien aceptable. De allí que el CHOEP fuera propuesto por este grupo alemán, como estándar para el tratamiento del linfoma difuso de células grandes en pacientes menores de 60 años, con IPI bajo y bajo-intermedio. En este trabajo el beneficio del menor intervalo entre ciclos resultó menos claro que en el grupo de mayor edad ⁽²⁵⁾.

No obstante, el estudio randomizado MINT volvió a demostrar la superioridad del R-CHOP 21 sobre el CHOP 21 en lo que respecta a tasa de

(13)

remisión completa, sobrevida libre de progre- sión y sobrevida global a 2 años, constituyéndo- se este esquema en el patrón de oro para el tratamiento de primera línea en pacientes jóve- nes con IPI favorable ⁽²⁶⁾.

El meta-análisis de los resultados obtenidos hasta el momento en las series más numerosas de pacientes, parece indicar el ROL ECUALIZADOR del anti CD 20, es decir que el beneficio que se obtendría con regímenes de dosis intensificadas resulta similar al obtenido con el agregado de anti CD 20 al tratamiento estándar (CHOP) ⁽²⁷⁾, de allí que el R-CHOP se considera actualmente el patrón de oro de los tratamientos de primera línea para linfomas difusos de células grandes.

En los pacientes menores de 60 años con IPI desfavorable (intermedio-alto y alto) (22% de los casos de linfomas difusos de células grandes B), queda aún por definir si la consolida- ción con altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras de sangre periférica (autotrasplante de médula ósea) una vez obtenida la remisión completa con R-CHOP, tiene un lugar como tratamiento sistematizado. Los resultados promisorios publicados con consolida- ción con altas dosis una vez obtenida la primera remisión completa, corresponden a la era “pre- rituximab”, es decir pacientes tratados con esquemas quimioterápicos de inducción que no incluían el rituximab, de modo que dichos resultados deberán ser validados en los próximos años (28, 29, 30).

R-CHOP

RITUXIMAB 375 mg/m² IV Día 0

PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5

Ciclos cada 21 días R-CHOEP

ETOPOSIDO 100 mg/m² IV Día 1 al 3

CONSIDERACIONES ESPECIALES:

RADIOTERAPIA

Se podrá aplicar radioterapia adyuvante en pacientes seleccionados (sobre áreas de enfermedad voluminosa, compromiso de cavum), siempre que sea posible por toxicidad o mielosupresión. La dosis total de radioterapia será de 4000 cgy en cuatro semanas.

INFILTRACION DEL SNC

En los casos de leptomeningitis linfomatosa, se aplicará QT intratecal dos veces por semana, hasta una semana después de aclarar el LCR de células neoplásicas.

Luego se administrará una intratecal por ciclo hasta completar toda la QT.

Las intratecales se aplican con modalidad triple (citosina arabinósido 33 mg + metotrexate 12.5 mg + dexametasona 4 mg).

RT holocraneal (1500 a 2000 cgy) luego del tratamiento quimioterápico intratecal.

LNH DIFUSOS DE CELULAS GRANDES EN RECAIDA

En pacientes recaídos o refractarios a los esquemas de QT de primera línea convencionales que incluyen antraciclinas (tipo R-CHOP o similares) se considerará quimioterapia de rescate.

En los casos en los que se demuestre quimiosensibilidad se considerará la posibilidad de consolidación con altas dosis de QT con infusión de células progenitoras de sangre periférica (autotrasplante de MO).

Los esquemas de rescate utilizados incluyen:

- ESHAP - ICE ^{(31, 32)}

- MINE, MIZE (reemplaza mitoxantrona por idarrubicina), ó MIDE (dexametasona en lugar de antraciclinas para pacientes con con- traindicaciones a las mismas)

- Vinorelbine, oxaliplatino, gencitabine.

- Clorambucilo en altas dosis por VO en pacientes con mal estado funcional.

(14)

Dichos esquemas de rescate podrán incluir el agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o rituximab (375 mg/m², día 1 del ciclo), especialmente en aquellos casos en los que no se hubiese administrado previamente (R-ESHAP, R- ICE, R-MINE).

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METILPREDNISOLONA 250-500 mg/día IV Días 1 al 4

CISPLATINO 25 mg/m² IV Días 1 al 4

Ciclos cada 21 a 28 días ICE

IFOSFAMIDA 5000 mg/m² IV continua Día 2

MESNA 5000 mg/m² IV continua Día 2

MESNA Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de MESNA en infusión continua

CARBOPLATINO 800 mg/m² (máxima) IV Días 2

ETOPOSIDO 100 mg/m² IV en 2 h Días 1 a 3

FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Días 5 a 12

MINE

MESNA 1330 mg/m² IV continua Días 1 al 3

IFOSFAMIDA 1330 mg/m² IV Días 1 al 3

MITOXANTRONA 12mg/m² IV Día 1

(15)

low-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL):

addition of rituximab to a CHOP-like regimen significantly improves outcomes of all patients with the identification of a very favorable subgroup with IPI=0 and no bulky disease.

Program and abstract of the 46th Annual Mee- ting of the American Society of Hematology.

December 4-7, 2004; San Diego, California.

Abstract 157.

27. Pfreundschuh M., Ho A., Wolf M, et al.

Treatment results on CHOP-21, CHOEP-21, MACOP- B and PMitCEOB with and without rituximab in young good-prognosis patients with aggressive lymphomas: rituximab as “equalizer” in the MinT (MABTHERA International Trial Group) study.

Program and abstract of the 41st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology;

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(16)

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

CENTROFOLICULARES (TIPO I y II DE LA CLASIFICACION REAL)

CUADRO CLINICO

Y FACTORES PRONOSTICOS

Representan aproximadamente el 30% de los LNH. La edad media de presentación es entre los 50 y 60 años, y la mayoría se encuentra inicial- mente en estadios avanzados, con compromiso de médula ósea (estadios III y IV).

Son de células pequeñas o mixtos, con inmunofenotipo Pan B +, CD 5 -, CD 10 +

Es frecuente que expresen la translocación (14;18), producto de la aposición del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el oncogen bcl-2, generando la hiperproducción de la proteína anti-apoptótica bcl-2.

La estrategia terapéutica no está aún defini- da, y en ello pesan las tres características funda- mentales de este grupo:

- larga sobrevida natural indolente con posi- bles remisiones espontáneas

- no curabilidad con tratamientos convencionales

- posibilidad de transformación histológica a formas de mayor agresividad.

De allí el amplio espectro de enfoques tera- péuticos propuestos, que van desde la observa- ción sin tratamiento, hasta las altas dosis de quimioterapia seguidas de trasplante de proge- nitores hematopoyéticos.

La aplicación del IPI en este grupo de linfomas es de menor utilidad. Sólo algunos de sus parámetros pueden ser tenidos en cuenta.

El score pronóstico utilizado en los linfomas foliculares es el FLIPI, en el cual se consideran cinco factores: edad > de 60 años, estadio, LDH, hemoglobina y número de localizaciones ganglionares⁽³³⁾.

De acuerdo al número de factores desfavorables, se observan las cifras de sobrevida global a 5 y 10 años que muestra la tabla N 1.9.

Tabla 1.9.

Factores pronósticos en linfomas foliculares (FLIPI) Sobreviva global a 5 y 10 años según FLIPI

Pronóstico N de factores % de SG SG

pacientes (5 años) (10 años)

Bueno 0-1 35.7% 90% (88-93) 70.7% (65-76)

Intermedio 2 37% 77.6% (74-81) 51% (46-56)

Pobre 3 ó + 27% 52.5% (48-57) 35.5% (30-41)

TRATAMIENTO INICIAL DE LOS LINFOMAS CENTROFOLICULARES

ESTADIOS I y II: Radioterapia con o sin QT (clorambucilo por vía oral o esquema CVP:

ciclofosfamida, vincristina, prednisona), con o sin el agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 (rituximab).

El tratamiento radiante se aplicará sobre las áreas ganglionares comprometidas en dosis de 3600 cgy en cuatro semanas.

ESTADIOS III y IV: En la conducta inicial se podrá optar entre:

• Observación sin tratamiento (especialmente sujetos de edad avanzada, y con enfermedad sin signos de evolutividad).

• Monoterapia con Rituximab (375 mg/m2/semanal x 4 dosis) ⁽³⁴⁾

• Clorambucilo con o sin prednisona (especialmente en paciente añosos), con o sin rituximab ⁽³⁵⁾.

(17)

• R-CVP^{(36, 37)}

• R-CHOP (38, 39, 40, 41, 42, 43, 44)

• Análogos de purinas, solos o asociados a

mitoxantrona y dexametasona (FND) o ciclofosfamida (FluCy), con agregado de rituximab ^{(45, 46)}.

R-CVP

Repite ciclos cada 21 días R-CHOP

Repite ciclos cada 21 días R-FND

FLUDARABINA 25 mg/m²/día IV Días 1 al 3

MITOXANTRONA 10 mg/m²/día IV Días 1

DEXAMETASONA 20 mg/día VO Días 1 al 5

Repite ciclos cada 28 días.

R-Flu-Cy

FLUDARABINA 25 mg/m²/día IV Días 1 al 3

CICLOFOSFAMIDA 250 mg/m²/día IV Días 1 al 5

(la infusión de ciclofosfamida debe ser posterior a la de fludarabina) Repite ciclos cada 28 días.

CLORAMBUCILO + RITUXIMAB

CLORAMBUCILO 0.1 a 0.5 mg/kg/díaVO Días 1 a 10, c/ 28 d.

La consolidación con altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras de sangre periférica (autotrasplante de MO) una vez obtenida la primera remisión completa es una estrategia aún experimental, sobre la cual no existe consenso internacional.

En marcha se encuentran asimismo los estudios randomizados que tratan de definir el rol de los anticuerpos monoclonales en el mantenimiento, una vez obtenida la primera remisión.

En los pacientes que habiendo recaído, hu- biesen obtenido una segunda remisión (completa o parcial), el uso del rituximab en estrategias de mantenimiento ha mostrado beneficio en la sobrevida libre de eventos en grandes estudios randomizados. Se utilizan las dosis habituales de rituximab (375 mg/m² ) con intervalos variables, siendo uno de los esquemas más difundidos el de una dosis cada tres meses, por dos años (8 dosis en total) (47, 48, 49, 50, 51, 52)

Dentro de las diversas alternativas terapéuti- cas disponibles para pacientes con linfomas

foliculares en recaída (incluso en recaídas post trasplante autólogo de médula ósea), deberán considerarse los radioinmunoconjugados (anticuerpos monoclonados ligados a isótopos radioactivos tales como el I 131 o el Ytrio 90). En nuestro país se encuentra disponible el ibritumomab tiuxetan (asociado a Ytrio 90). Para su uso con un adecuado margen de seguridad, se requiere que el paciente tenga una adecuada reserva medular, y no presente infiltración masi- va de médula ósea o compromiso extenso de bazo, a fin de evitar una excesiva dosis de irradiación sobre el tejido hematopoyético o sobre el riñón izquierdo, respectivamente^(53,54) BIBLIOGRAFIA

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OTROS SUBTIPOS HISTOLOGICOS DE LINFOMAS NO HODGKIN

LINFOMA DE MANTO

Representa menos del 5% de los linfomas no Hodgkin. Algo más frecuente en el sexo masculino, constituye un subtipo particular de linfoma caracterizado por la discordancia entre su aspec- to histológico de bajo grado y su comportamien- to clínico agresivo con frecuente refractariedad terapéutica.

Desde el punto de vista anatomopatológico se reconocen dos patrones de crecimiento:

nodular y difuso, siendo éste último el más frecuente. Algunos anatomopatólogos reconocen una tercera variedad llamada patrón zona de manto de comportamiento clínico más indolente. Desde el punto citológico se reconoce una variante común y una blastoide, ésta última siempre con patrón de crecimiento difuso, ten- dencia al compromiso del SNC, comportamiento agresivo y sobrevida corta.

Gracias al aporte de las técnicas complemen- tarias de diagnóstico tales como la inmunohistoquímica, la citometría de flujo, la citogenética y la biología molecular, el linfoma del manto puede ser distinguido de otros linfomas difusos de células pequeñas con los cuales era confundido hasta hace unos años. El diagnósti- co puede ser establecido en base a los hallazgos anatomopatológicos en combinación con la inmunohistoquímica, con un perfil típico CD 5 +, CD 10 -/+, CD 20 +, CD 23 -/+ (+ sólo en raros casos), CD 43 + y ciclina D1 +.

La inmunohistoquímica con anticuerpos con- tra ciclina D1 puede arrojar resultados falsamen- te negativos. En estos casos, los hallazgos citogenéticos mostrando la traslocación (11;14), pueden ser de utilidad en el diagnóstico de certeza. En dicha traslocación, el locus de la ciclina D1 del cromosoma 11 se yuxtapone con el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina del C 14, lo cual lleva a la sobre-expresión de la ciclina D1. Dicha traslocación es detectable por técnicas citogenéticas convencionales y por FISH.

La citometría de flujo sobre material de sangre periférica o MO (cuando las mismas se hallan afectadas) o material ganglionar, debe incluir el siguiente panel: kappa/lambda, CD 19, CD 20, CD 5, CD 23, CD 10, FMC7.

En ciertas circunstancias pueden ser de utilidad los estudios moleculares mostrando el rearreglo del bcl-1.

La estadificación del linfoma del manto no difiere de la estadificación utilizada en otros linfomas no Hodgkin, si bien presenta algunas peculiaridades.

El linfoma del manto es una enfermedad sistémica con frecuente compromiso de la mé- dula ósea, tracto gastrointestinal y expresión leucémica. Por ello, tanto la sangre periférica como la médula ósea deben ser cuidadosamente examinadas para descartar la presencia de célu- las malignas.

Las TC de tórax, abdomen y pelvis resultan mandatorias.

El linfoma del manto se puede presentar con compromiso colónico bajo la forma de poliposis linfomatosa, por ello la videocolonoscopía debe- ría ser considerada una exploración de rutina en este tipo de linfoma. Si la misma no hubiese sido efectuada al diagnóstico, se recomienda su rea- lización al finalizar el tratamiento para confirmar la remisión completa.

La endoscopía alta puede ser de utilidad en casos seleccionados.

En la variante blastoide del linfoma del man- to se debe efectuar punción lumbar para el análisis del líquido cefalorraquídeo (descartar compromiso meníngeo), y la infusión de quimioterápicos por vía intratecal.

TRATAMIENTO DEL LINFOMA DEL MANTO El linfoma del manto comparte las peores características tanto de los linfomas indolentes como de los agresivos. Al igual que muchos linfomas indolentes, el linfoma del manto es incurable con tratamiento convencional. Pero asimismo, el linfoma del manto no presenta un