STAPHYLOCOCCUS AUREUS Y EL PERFIL DE RESISTENCIAS DESDE LA PENICILINA HASTA LA VANCOMICINA.

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Rev UNIANDES Ciencias de la Salud 2019 sep-dic; 2(3):230-239 ISSN: 2661-6556

STAPHYLOCOCCUS AUREUS Y EL PERFIL DE RESISTENCIAS DESDE LA PENICILINA HASTA LA VANCOMICINA.

STAPHYLOCOCCUS AUREUS AND THE PROFILE OF RESISTANCE FROM PENICILLIN TO VANCOMYCIN.

López Fernández, Lázaro¹; Alarcón Vela, Ariel Leonardo ²

1.- Profesor Titular Auxiliar de Microbiología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Regional Autónoma de los Andes (UNIANDES)

2.- Estudiante de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Regional Autónoma de los Andes (UNIANDES)

López Fernández, Lázaro; Alarcón Vela, Ariel Leonardo. STAPHYLOCOCCUS AUREUS Y EL PERFIL DE RESISTENCIAS DESDE LA PENICILINA HASTA LA VANCOMICINA. Rev UNIANDES Ciencias de la Salud 2019 sep-dic; 2(3):230-239

RESUMEN

La aparición de resistencia a los antibióticos por S. aureus se puede visualizar como una serie de picos. Con cuatro picos principales, el primero con la aparición de las penicilinasas, el segundo y tercero relacionado con el surgimiento de las cepas SARM y el cuarto con el establecimiento de cepas SARM asociadas a la comunidad. La vancomicina sigue siendo el fármaco de elección para el tratamiento de infecciones graves por SARM, aunque presenta complicaciones para su uso;

por lo que se está investigando en fármacos alterativos como daptomicina y linezolid o derivados de la vancomicina como la oritavancina, la dalbavancina y la telavancina. Pero aún se tiene que

determinar si son más eficaces que la vancomicina. La capacidad de S. aureus para adquirir resistencia a la vancomicina es alarmante. Sin embargo, las cepas resistentes a la vancomicina (VRSA) no son comunes.

La baja prevalencia de VRSA está relacionada con la poca frecuencia de eventos de transferencia horizontal de genes a partir de enterococos, los sistemas de restricción presentes en S.

aureus que impiden la adquisición de ADN exógeno y también la especificidad de linaje observada en solo ciertas cepa para incorporar plásmidos enterocócicos.

Palabras Clave: Staphylococcus aureus, Resistencia Antibiótica, Resistencia a la Vancomicina,

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Infecciones Nosocomiales, Infecciones de la Comunidad

ABSTRACT

The appearance of resistance to antibiotics by S. aureus can be visualized as a series of peaks. With four main peaks, the first with the appearance of penicillinases, the second and third related to the emergence of MRSA strains and the fourth with the establishment of MRSA strains associated with the community.

Vancomycin remains the drug of choice for the treatment of serious MRSA infections, although it presents complications for its use; so it is being investigated in alternative drugs such as daptomycin and linezolid or derivatives of vancomycin such as oritavancin, dalbavancin and telavancin. But still have to determine if they are more effective than vancomycin. The ability of S. aureus to acquire resistance to vancomycin is alarming. However, strains resistant to vancomycin (VRSA) are not common. The low prevalence of VRSA is related to the low frequency of horizontal gene transfer events from enterococci, the restriction systems present in S. aureus that prevent the acquisition of exogenous DNA and also the lineage specificity observed in only certain strains. to incorporate enterococcal plasmids.

Keywords: Staphylococcus aureus, Antimicrobial Resistance, Resistance to Vancomycin, Nosocomial Infections, Community Infections

INTRODUCCIÓN

El Staphylococcus aureus es sensible naturalmente a la mayoría de los antibióticos que han surgido. La resistencia de muchas cepas, al día de hoy, se ha adquirido en su mayoría por transferencia horizontal de genes a partir de fuentes externas, aunque las mutaciones cromosómicas deben tenerse en cuenta.

Una característica importante de S.

aureus es su capacidad de colonizar de manera asintomática a individuos sanos. Alrededor del 30% de los seres humanos son portadores nasales asintomáticos (1). Estos portadores presentan un alto riesgo de infección y son considerados una fuente importante de transmisión y diseminación entre la población.

La vía de transmisión más frecuente de S. aureus es a través del contacto directo, generalmente con personas colonizadas o infectadas, así como la transmisión por fómites también juega un papel importante en la dispersión del microorganismo (2,3).

A lo largo de la historia coevolutiva entre S. aureus y la humanidad se puede decir

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que los antibióticos han sido la presión selectiva más fuerte. El presente estudio se centra en evidenciar las diferentes fuerzas evolutivas, principalmente ejercidas por el hombre, que han conllevado al perfil de resistencias antibióticas actual presentes en las cepas de S. aureus tanto nosocomiales como comunitarias.

Así como comprender los mecanismos causantes de la resistencia al fármaco de última línea de tratamiento para cepas de S. aureus resistentes, la vancomicina.

Surgimiento y evolución de las resistencias de S. aureus

La aparición de resistencia a los antibióticos por S. aureus se puede visualizar como una serie de picos. El primero tuvo lugar en la década de 1940 con el aumento considerable de cepas de S. aureus resistente a la penicilina principalmente en los hospitales (4,5). Estas cepas producían una penicilinasa capaz hidrolizar el anillo beta-lactámico de la penicilina. Entre 1950 y 1960 se identificaron cepas resistentes a la penicilina que causaban infecciones en la comunidad; convirtiéndose en pandemia (6). La mayoría de estas infecciones, tanto hospitalarias como comunitarias, fueron causadas por S.

aureus fago 80/81

(7). Las infecciones pandémicas de S.

aureus tipo fago 80/81 fueron desapareciendo con la introducción de la meticilina (8), pero la cepas productoras de penicilinasa pertenecientes a otros linajes de S.

aureus aún tienen una alta prevalencia.

El desarrollo de la meticilina como antibiótico sustituto de la penicilina dio el inicio al segundo pico. En 1961 se reportan las primeras cepa de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) (9).

Desde el inicio se supuso que el nuevo mecanismo de resistencia era diferente al mediado por la penicilinasa porque no se observó inactivación alguna del fármaco. Y no fue hasta 20 años después que se descubrió al gen mecA que codifica para la proteína de unión a penicilina de baja afinidad, PBP 2a, y que es el responsable de la resistencia a la meticilina. Entre los primeros aislados de SARM se observó a la cepa COL (arcaica), la cepa SARM más estudiada, que se aisló de un paciente en Colindale, Reino Unido en 1960 (10). COL es miembro del linaje más exitoso SARM, que incluye cepas nosocomiales como de la comunidad.

Estos clones arcaicos de SARM circularon en hospitales de toda Europa hasta la década de 1970 (11). Hubo informes aislados de SARM en hospitales de los Estados Unidos (12), pero el resto del mundo se salvó en gran medida y estos primeros SARM nunca

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se establecieron en la comunidad. En la década de 1980, las cepas arcaicas desaparecieron de los hospitales europeos, marcando el final del segundo pico e inicios del tercer pico de resistencia antibiótica. Descendientes del clon arcaico SARM (Roma e Ibérico) y otros linajes exitosos comenzaron a surgir (13), constituyendo el tercer pico. En Estados Unidos, a fines de los años 70 se informaron de brotes infecciosos de SARM y para mediados de los 80 ya eran consideradas cepas endémicas (14,15). Estas cepas se esparcieron por todo el mundo, llegando a provocar la pandemia mundial de SARM intrahospitalaria que aún continúa hasta el día de hoy. La carga cada vez mayor de las infecciones por SARM en los hospitales condujo a un mayor uso de vancomicina, el último antibiótico restante al que las cepas de SARM eran susceptibles de forma confiable. Esta presión selectiva intensa resultó en la aparición de S. aureus intermedio a vancomicina (SAIV, no se inhiben in vitro a concentraciones de vancomicina inferiores a 4-8 μg/ml) (16) y de S. aureus resistente a vancomicina (SARV, inhibido solo a concentraciones de 16 μg/ml o más) (17).

La invasión de las cepas SARM comunitarias conforma el cuarto y último pico de resistencia antibiótica en S.

aureus. A comienzos de los 90, en

Australia, se reportaron los primeros casos de infecciones por SARM asociados a la comunidad (SARM-AC) (18). Las cepas de SARM-AC australianas se diferenciaban de las contemporáneas hospitalarias porque presentaban patrones de gel de campo pulsado únicos; y además eran susceptibles a gran parte de los antibióticos no betalactámicos. Lo que demostró que eran descendientes antiguos de cepas hospitalarias o comunitarias que a través de mecanismos de transferencia horizontal de genes incorporaron el gen mecA. Los primeros casos de SARM asociados a la comunidad, que se documentaron en Estados Unidos, fueron en niños sanos entre los años 1997 y 1999 (19). Estás cepas americanas fueron altamente virulentas ya que todos los pacientes infectados murieron. De la misma manera que sus iguales australianos, las SARM-AC americanas no tenían una relación evidente con los clones de hospitales y eran susceptibles casi todos los antibióticos. Desde los reportes de estas primeras cepas SARM-AC, han surgiendo nuevas cepas comunitarias en múltiples poblaciones, desde nativos de Alaska, indígenas americanos así como atletas, reclusos, militares, niños y personas de la tercera edad (20). Por otra parte, clones de SARM-AC han comenzado a establecerse en hospitales, consolidándose como una

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causa importante de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria (21).

S. aureus Resistentes a la Vancomicina (VRSA)

Para el 2002 se publican los dos primeros casos de aislados de Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (SARV) (22,23). La resistencia de estos aislados presentó un mecanismo de resistencia a la vancomicina que se relacionó con la conjugación de genes van A procedentes de Enterococcus faecalis.

Ya en el 2012 se habían notificaron 11 aislamientos de SARV, 9 en Estados Unidos, uno de la India y uno iraní (24–

26). La mayoría de estos casos se asociaron con infecciones cutáneas y partes blandas en pacientes con historial de enfermedades crónicas.

En el 2013, se reporta el primer hallazgo de SARV en América Latina, específicamente en Brasil. Fue una cepa resistente a la meticilina y también a la vancomicina aislada por primera vez de un hemocultivo. Se trató de un paciente diabético con síndrome de Sézary con infecciones asociadas para las que recibió tratamiento previo con vancomicina. El estudio molecular, postmortem, del aislado confirmó la presencia del gen van A; con la particularidad que también se detectó este gen en un aislado de E. faecalis

apunta a que este último es el donador genético del gen vanA (27).

Resistencia a la vancomicina conferida por un plásmido enterocócico

El transposón Tn1546, que forma parte de un plásmido conjugativo presente en enterococos resistentes a vancomicina (ERV), codifica para el operón vanA que da la resistencia completa a la vancomicina en S. aureus (MIC ≥ 16 μg/ml) (28).

Se cree que S. aureus es capaz de adquirir plásmidos naturalmente enterocócicos a través de eventos puntuales de conjugación. Cuando S.

aureus retiene el plásmido enterocócico original o hay una trasposición del transposón Tn1546 a un plásmido estafilocócico, ocurre la resistencia a la vancomicina (24,29).

Alternativas de Tratamientos

La vancomicina es el fármaco de elección para el tratamiento de infecciones graves por SARM. Pero este antibiótico presenta complicaciones para su uso como son: su nefrotoxicidad, la persistencia de la bacteriemia durante el tratamiento, el incremento de la prevalencia de cepas resistentes y las tasas elevadas de fracaso tanto clínico como microbiológico. Como fármacos alterativos se pueden emplear la daptomicina y el linezolid; pues son

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comparables, en ensayos clínicos, pero no superiores al tratamiento estándar.

Algunos derivados de la vancomicina como la oritavancina, la dalbavancina y la telavancina han mostrado, in vitro, que son capaces de matar de manera rápida a S. aureus de forma dependiente a la concentración. Pero aún se tiene que determinar si está capacidad de matar rápidamente a la bacteria es comparable con la posible eficacia mejorada de estos derivados sobre la vancomicina (30).

CONCLUSIONES

La aparición de resistencias antibióticas en S. aureus se puede visualizar como una serie de picos, demostrando que el uso excesivo e indiscriminado de antibióticos constituyen la presión selectiva más fuerte nunca antes ejercida sobre esta especie.

La resistencia a la vancomicina se presenta en S. aureus a través de la retención del transposón Tn1546 de origen enterocócico, un evento bastante poco frecuente que se corresponde con la baja prevalencia de S. aureus resistentes a la vancomicina. Causado principalmente por la presencia de sistemas de restricción en S. aureus que impiden la adquisición de ADN exógeno y también la especificidad de linaje

observada en solo ciertas cepa para incorporar plásmidos enterocócicos.

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