Prevalencia de infección por virus del papiloma humano en carcinoma espinocelular de cavidad oral, orofaringe y laringe

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CIRUGÍA

y

CIRUJANOS

Ó

rgano

de

difusión

científica

de

la

Academia

Mexicana

de

Cirugía

Fundada

en

1933

ARTÍCULO

ORIGINAL

Prevalencia

de

infección

por

virus

del

papiloma

humano

en

carcinoma

espinocelular

de

cavidad

oral,

orofaringe

y

laringe

Vicente

José

Villagómez-Ortíz

_,

_Diana

_Estela

_{Paz-Delgadillo}

_,

Iván

Marino-Martínez

_,

_Luis

_Ángel

_Cese˜

_nas-Falcón

_,

Anabel

Sandoval-de

la

Fuente

_y

_Alfonso

_{Reyes-Escobedo}

a_{ServiciodeOtorrinolaringología,HospitalUniversitarioDr.JoséEleuterioGonzález,FacultaddeMedicina,} UniversidadAutónomadeNuevoLeón,Monterrey,NuevoLeón,México

b_{CentrodeInvestigaciónyDesarrolloenCienciasdelaSalud,UniversidadAutónomadeNuevoLeón,Monterrey,NuevoLeón,} México

c_{ServiciodeAnatomíaPatológica,HospitalUniversitarioDr.JoséEleuterioGonzález,FacultaddeMedicina,} UniversidadAutónomadeNuevoLeón,Monterrey,NuevoLeón,México

Recibidoel7demayode2015;aceptadoel11deenerode2016 DisponibleenInternetel28demarzode2016

PALABRASCLAVE

Virusdelpapiloma

humano; Carcinoma espinocelular; Cabezaycuello; Laringe; Cavidadoral Resumen

Antecedentes: Elcarcinomadecabezaycuellocomprendeungrupodeneoplasiasque compar-tenunorigenanatómicosimilar.Lamayoríaseoriginandelamucosadeltractoaerodigestivoy másdel90%correspondenalcarcinomaespinocelular.Enlosúltimos15a˜nosseobservóun incre-mentoenlaincidenciadecarcinomaespinocelularinducidoporelvirusdelpapilomahumano (VPH)enjóvenes,principalmentelosserotipos16y18,loscualessonlosmásestudiados en cáncerdecavidadoralyorofaringe,ylosserotipos6y11encáncerdelaringe.Existenreportes enlaliteraturasobreelVPHcomoprincipalcausadecarcinomaespinocelular,principalmente deorofaringe.

Objetivo: Determinar la prevalencia de infección por VPH de alto riesgo en pacientescon diagnósticodecarcinomaespinocelulardecavidadoral,orofaringeylaringe.

Materialymétodos:Estudio observacional,transversal, descriptivo, nociego.Se determinó laprevalenciadeinfecciónporVPHpormediodelareacciónencadenadelapolimerasaen muestrasdeADNdetejidotumoralenpacientesconcarcinomaespinocelulardecavidadoral, orofaringeylaringe.Serealizótipificacióndeserotiposdealtoriesgo.

∗_{Autorparacorrespondencia.ServiciodeOtorrinolaringologíayCirugíadeCabezayCuello.UniversidadAutónomadeNuevoLeón.Hospital}

Universitario,Av.MaderoyGonzalitoss/n,ColoniaMitrasCentro,C.P.64460Monterrey,NuevoLeón,México.Tel.:+52(81)83334299. Correoelectrónico:[email protected](V.J.Villagómez-Ortíz).

http://dx.doi.org/10.1016/j.circir.2016.01.006

0009-7411/©2016AcademiaMexicanadeCirug´ıaA.C.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajola licenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Resultados: Seincluyóenelestudiountotal de45 pacientes.La asociaciónentreel carci-nomadecélulasescamosasdelaringeconVPHseailoen2pacientes,locualrepresentouna prevalenciaglobaldel4.4%ennuestrapoblaciónydel10%paralostumoresdelaringe.

Conclusiones:Existeunabajaprevalenciadecarcinomaespinocelulardelacavidadoral, oro-faringeylaringe,asociadoainfecciónporVPHennuestrapoblación.Estudiosprospectivosen poblaciónmásjovenconcáncerdecabezaycuellopodríanaportarmayorinformaciónsobre lainfluenciadelVPHendichapatología.

©2016AcademiaMexicanadeCirug´ıaA.C.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Human papillomavirus; Squamouscell carcinoma;

Headandneck;

Laryngeal;

Oralcavity

Prevalenceofhumanpapillomavirusinfectioninsquamouscellcarcinomaoftheoral cavity,oropharynxandlarynx

Abstract

Background: Canceroftheheadandneckcomprisesagroupofneoplasmsthatsharea simi-laranatomicalorigin.Mostoriginatefromtheepitheliumoftheaerodigestivetractand90% correspondtosquamouscellcarcinoma.Inthelast15years,anincreaseintheincidenceof squamouscellcarcinomainducedbyhumanpapillomavirus(HPV)hasbeenseen,mainlytypes 16and18,whicharethemostfrequentfoundincancersoftheoralcavityandoropharynx, andtypes6and11inlaryngealcancer.TherearereportsintheliteraturethatshowHPVasthe leadingcauseoforopharyngealsquamouscellcarcinoma.

Objective:Determinetheprevalenceofinfectionwithhigh-riskHPVinpatientsdiagnosedwith squamouscellcarcinomaoftheoralcavity,oropharynxandlarynx.

Materialandmethods: Anobservational,cross-sectional,descriptive,unblindedstudywas per-formed.PrevalenceofHPVinfectionwasdeterminedbypolymerasechainreaction(PCR)inDNA samplesfromtumourtissueofpatientswithsquamouscellcarcinomaoftheoralcavity, orop-harynx andlarynx.Typing wassubsequently performed inHPVpositive samples inorderto detecttypes18,16,11and6,usingcustomprimers.

Results:Atotalof45patientswereincluded.Theassociationbetweenlaryngealsquamouscell carcinomaandHPVwasestablishedintwopatients,whichrepresentedanoverallprevalence of4.4%inourpopulation,and10%forlaringealtumours.

Conclusions:ThereisalowprevalenceofHPVinfectioninsquamouscellcarcinomaoftheoral cavity,oropharynxandlarynx,inourpopulation.Prospectivestudiesonyoungerpatientscould providemoreinformation.

©2016AcademiaMexicanadeCirug´ıaA.C.PublishedbyMassonDoymaM´exicoS.A.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Antecedentes

El carcinoma de cabeza y cuello comprende ungrupo de neoplasiasque compartenunorigenanatómicosimilar; la mayoría seoriginande la mucosa querecubre el epitelio deltractoaerodigestivoymásdel90%correspondenal car-cinomaespinocelular.Ocupanelsextolugarmundialentre lasneoplasiasdetodaslaslocalizaciones,yelsitioafectado conmásfrecuenciaeslacavidadoral1_.

Seestimaqueaproximadamente400,000nuevoscasosal a˜nosondiagnosticadosentodoelmundo,conmayor preva-lenciaenelhombre;lossitosdeorigenmáscomunessonla cavidadoralylaorofaringe.Enlacavidadorallaregiónmás afectadaeslalengua,seguidadelaencíayelpisodeboca; enlaorofaringeylaregiónamigdalina2_.

EnMéxico, el 5% de todaslas neoplasias corresponden alcarcinoma epidermoide decabeza ycuello, quepor lo generalseidentificaenetapasavanzadas,sobretodoenla lengua3_.

Diversos mecanismos han sido descritos en la géne-sis de los tumores originados en vías aerodigestivas superiores, entre los que destacan los efectos carcino-génicos del alcohol y el tabaco, que son reconocidos como los principales factores de riesgo y juegan un papel importante ensu etiopatogenia debido asu poten-cial para inducir mutaciones en el gen supresor tumoral p534_.

Sin embargo, ahora se reconoce el rol del virus del papiloma humano como factor independiente en el de-sarrollo de estasneoplasias. Enlosúltimos 15 a˜nos seha observadounincrementoenlaincidenciadecarcinoma espi-nocelular inducido por virus del papiloma humano (VPH), incrementando la frecuencia en pacientes jóvenes y en no fumadores o bebedores, asociado sobre todo a sero-tipos de alto riesgo como el subtipo viral 16 y apoyado por reportesenlaliteratura enlosque sevinculaal VPH como la principal causa de carcinoma espinocelular de orofaringe5,6_.

Se conocen más de180 subtipos virales, de los cuales másde40subtiposdelVPHsontrasmitidossexualmentee infectaneltractoanogenitalydeestaformasontrasmitidos alacavidadoral7_.

LosVPHhansidoclasificadoscomodealtoriesgo,riesgo intermedioybajoriesgo,dependiendodesuasociacióncon neoplasiasmalignas.Losserotipos16y18sonconsiderados dealtoriesgoysehanrelacionadoconcáncer decavidad oralyorofaringe,mientrasquelosserotipos6y11son con-sideradosdebajoriesgoysehanrelacionadoconelcáncer delaringe8_.

Elmecanismoporelcualelvirusinducecarcinoma epi-dermoidedecabezaycuellonoha sidodeltodoaclarado y es controvertido. El potencial oncogénico para insertar fragmentos específicos de ADN (E6 y E7) en el genoma delhuéspedtienecomoresultadolasupresióndefactores supresoresdetumoresp53oRb ylacapacidaddeinducir lesionesdisplásicasyneoplasiasmalignas9_.

La mayoría de los individuos inmunocompetentes son capaces de eliminar la infección sin manifestaciones clí-nicas, ysolo el 10%desarrollarán lesiones.La integración delADNdelvirusenelgenomadelhuéspedesun predic-tordelaprogresióndeunainfecciónalaformacióndeuna neoplasia10_.

A pesardeincrementarel riesgodecarcinoma epider-moide de cabeza y cuello, se ha relacionado a un mejor pronósticoenlospacientesenquieneselADNvirales detec-tadoy,porlotanto,tienenmejorcontrolysupervivencia.Un estudiorealizadoenEstadosUnidosen2010demostróque elcarcinomaespinocelularVPHpositivopresentóuna reduc-cióndel58%deriesgodemuerte,mientrasquelaedad,el índicetabáquicoylainfiltraciónlinfáticacontinúansiendo factoresdeterminantesenlasobrevida11_.

Elobjetivodelpresenteartículoesdeterminarla preva-lenciadeVPHdealtoriesgo(16,18)ydebajoriesgo(6,11) enpacientesconcarcinomaespinocelulardecavidadoral, orofaringeylaringe.

Material

y

métodos

Seefectuó unestudio observacional, transversal, descrip-tivo, no ciego que incluyó a todos los pacientes con diagnósticohistopatológico decarcinomaespinocelular de cavidad oral, orofaringe y laringeque acudieronal Servi-ciodeOtorrinolaringologíayCirugíadeCabezayCuellodel HospitalUniversitarioJoséEleuterioGonzálezentreel1de enerode2011yel31dediciembrede2013,obteniendoun totalde45pacientes.

Seincluyeronenelestudiopacientesdeambosgéneros condiagnósticohistopatológicodecarcinomaepidermoide decabezaycuelloprimario.

Fueronexcluidoslospacientesconcarcinomadecavidad oral,orofaringeylaringeconotrotipohistológicodiferente al espinocelular, los pacientes menores de 18 a˜nos y los pacientesquefueronpreviamenteirradiadosoquehabían recibidoquimioterapia.

Serealizóunahistoriaclínicacompletaencadapaciente parabuscarfactoresderiesgorelacionadosconeldesarrollo decarcinomaespinocelular,comoalcoholismo,tabaquismo, enfermedadperiodontal, presenciadepapilomatosis larín-geayantecedentesfamiliaresdecarcinomaepidermoidede

cabezaycuello.Serealizóunaexploración otorrinolaringo-lógicacompleta,incluyendoexploracióninstrumentada,con endoscopioflexiblemediantefibraópticaKarlStorzRP1® _y sistemadedigitalizaciónEndodigi®_{.Serealizólabúsqueda} dematerialgenéticodeVPHporlatécnicadereacciónen cadenadepolimerasadepuntofinal.

LaextraccióndeADNdetejidotumoralfrescoserealizó en 9 pacientes, y en el resto se obtuvo de tejido alma-cenadoen bloques deparafina. Se obtuvieronbloques de parafinade 10␮m de grosor, serecolectaronen tubosde 1.5ml, sedeparafinizaron y posteriormentefueron deshi-dratados. Serealizó extracción de ADNpor el métodode proteinasaK/fenol.SedeterminólaconcentracióndeADN porespectrofotometríaenelNanoDrop2000(TermoFisher Scientific,Inc.,Wilmington,DE)yunacantidadsecorriópor electroforesisengeldeagarosaal1%paraevaluar visual-mente sucalidad. Para ladetección del VPH seutilizó la técnicadePCRpuntofinal,utilizandolosiniciadores gene-ralesMY09/MY11yGP5/GP6paraladeteccióndelaregión L1yCpI/CpIIparadeteccióndelgenE1.Seutilizóun termo-cicladorEppendorftMastercycler Gradient(EppendorfAG, Hamburg,Alemania)pararealizarlasPCR.

A las muestras positivas para el virus del papiloma humanose lesrastreóla presenciadelos subtiposvirales 6,11,16y18medianteiniciadoresespecíficosdeVPH.

MuestrasdeADNyanálisisporreacciónencadena delapolimerasa

El ADN fue extraído de 8 muestras frescas tumorales de lasbiopsiasy36debiopsiastumoralesembebidasen para-fina;ambasmuestrasfueron extraídasusandoelprotocolo de K/fenol. Sin embargo, los bloques de parafina fueron cortadosen rebanadas de 10␮m de grosor y desparafini-zadas con xilol previo a la digestiónde proteinasa K. La concentración de ADNfue determinada por espectrofoto-metría usando NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, Inc., Wilmington, DE), corriendo a su vez una peque˜na cantidadengeldeagarosaal1%paraelectroforesisy valo-rando su calidad. Para la detección del VPH se utilizó la técnicade reacción decadena dela polimerasa(PCR) de puntofinalconiniciadoresgeneralesMY09/MY11(MY09:5 -CGTCCMARRGGAWACTGATC-3, MY11: 5 -GCMCAGGGWCAT-AAYAATGG-3) y GP5/GP6 (GP5 5 -TTTGTTACTGTGGTAGA-TACTAC-3; GP6 5-GTAGTATCTACCACAGTAACAAA-3) para detectar el gen viral L1 y CpI/CPII (CpI: TTATCAWATG-CCCAYTGTACCAT-3;CpII:5-G ATGTTAATWSAGCCWCCAAA-ATT-3)ylosiniciadoresparaladeteccióndelgenE1.LaPCR serealizóutilizandotermocicladordegradienteEppendorft (EppendorfAG,Hamburgo,Alemania)yGoTaq-GreenMaster Mix(PROMEGA,EE.UU.),segúnlosprotocolosrecomendados porlacompa˜níamanufacturera.

Una vez identificadas las muestras positivas para el VPH por cualquiera de los iniciadores generales (MY, GP yCP), la presencia de los subtiposvirales 6, 11, 16 y 18 se determinó por PCR empleando iniciadores específicos dise˜nadosparaidentificarunfragmentodentrodelgenoma viralde la región larga de control específico para dichos subtipos (VPH-6 5-TATTCGTACCGGTGTTAAGCGCC-3/5 -TTGGCAGGGCAATGTGTACCTG-3, VPH-11 5 -GCTGTGTCT-AAGCCCTCTACAG-3/5-GTACCTTGGCACACAACATAT GG-3,

Tabla 1 Características generales de la población en estudio

Características Pacientes(n=45)

Edad,a˜nos 58(39-92)

Género,n(%) Masculino 32(71) Femenino 13(29) Factoresderiesgo,n(%) Alcoholismo 16(36) Tabaquismo 22(49) Enfermedadperiodontal 34(76) VPH+,n(%) 2(4.4)

Localización de carcinoma de cabeza y cuello 50% 40% 30% 20% 10% 0% Lengua Amigdala Labio

Piso de boca Paladar duro

Lar inge Reborde alveolar 26.7% 8.9% 8.9% 4.4% 42.2% 4.4% 4.4%

Figura 1 Distribución de la localización primaria de carci-nomaespinocelulardecabezaycuello.

VPH-16 5-ACCTCATCTACCTCTACAACTGC-3/5

-GGCAAGCA-GTGCAGGTC AGG-3 y VPH-18 5

-AACCTGCCAAGCGTGTG-CGTG-3/5-TAAGCCAAAGGCAACCGAAATCG-3).

Análisisestadístico

Para analizar las características de la muestra se empleó

laestadísticadescriptiva utilizandolas medianasyrangos

paravariablescontinuasyelporcentajeparalasvariables

categóricas,ademásdemediasydesviaciónestándarsegún

lavariabledescrita.SeutilizóelprogramaIBMSPSSStatics

versión20.0.

Resultados

Seanalizaron un total de 45 pacientes (32 hombres y 13

mujeres)conunamedianadeedad de58a˜nos. El49%de

lospacientespresentaban antecedente detabaquismo; el

36%,antecedente dealcoholismo,yla enfermedad

perio-dontalseencontróenel76%delospacientes.Elrestodelas

característicasdemográficasdelospacientesseencuentra

enlatabla1.Lossitiosdelocalizaciónencontradosfueron: laringeen19pacientes,representandoel42.2%;lenguaen 12pacientes;amígdalaylabiocon4cadauno;pisodeboca, paladarduroyrebordealveolaren2pacientes(fig. 1).La distribuciónporetapaclínicadelaenfermedadalmomento del diagnóstico fue: 17 pacientes en etapa clínica IV, 11 pacientesenetapaIII,10pacientesenetapaIIy7enetapa

Etapa clínica al diagnóstico de la enfermedad 40% 30% 20% 15.6% 22.2% 24.2% 37.8% 10% 0% I II III IV

Figura2 Distribuciónporetapasclínicasdelaenfermedadal diagnóstico.

Frecuencia por grupo de edad 20 16 12 P acientes ₈ 4 Edad en años 0 < 45 46-55 56-65 > 65

Figura3 Distribuciónporgrupodeedadaldiagnósticodela enfermedad.

I(fig. 2).Lainfección por VPHse detectóen2 pacientes (4.4%),ambosdiagnosticadosconcáncerdelaringe.El sub-tipoviraldetectadoenambospacientesfueeltipo11;en lafigura3semuestraladistribuciónporgrupodeedadal diagnósticodelaenfermedad.

Discusión

La prevalencia encontrada de cáncer de cabeza y cuello segúnsulocalización,descritaporParkinetal.1_enGlobocan 2000, resalta la cavidad oral como el sitio más común-menteafectado(50%),concordandoconnuestrosresultados (57.8%).Elcáncerdelaringesedetectóenel42.2%de nues-trapoblación,adiferenciadel32%reportadoporestemismo estudio.

Enlamayoríadenuestrospacientes(62.2%)sedetectó enunaetapaclínicaavanzada(etapaIIIyIV);estoserefleja enlascondicionesdenuestrapoblación,caracterizadapor unnivelsocioeconómicobajoycondifícilaccesoacentros hospitalariosdealtaespecialidad,loquepermiteelavance delaenfermedadhastaetapasavanzadas.

Eltabaquismoeselfactorderiesgomásimportantepara eldesarrollodecarcinomaepidermoidedecabezaycuello. El90%deloscánceresdelacavidadoralenhombresyel60% enmujeresseatribuyenalconsumodetabaco12_.Elhábito decolocarsetabaco enlamucosaoral (sublingual oen el

carrillo)aumentaelriesgode4a6vecesmásdecáncerde lacavidadoralenlabios,lenguaymucosadecarrillo.Este hábito es infrecuente en México pero popular en algunas regionesdeEstadosUnidosyEuropa13_{;ennuestrapoblación} noencontramospacientescondichohábito.

El consumo de alcohol seasocia tambiéncon el incre-mento enelriesgodepadecercarcinoma epidermoidede cabezaycuello,siendoelsegundoagresorenimportancia despuésdeltabaco.Elriesgodecáncerenbebedoreses6 vecesmayorqueennobebedores,yelriesgodemuertepor cáncerdeorofaringees4vecesmayorenlosbebedores;por lotanto,hayunarelaciónestrechaconelcarcinoma espino-celularoriginadoenlacavidadoral,orofaringe,hipofaringe ysupraglotis14_.

Laintoxicaciónalcohol-tabacoessinérgicaenlagénesis delcarcinomaepidermoide,disparandoelriesgorelativoa 16vecesconsucombinación15_.

Observamos en nuestra población una prevalencia del 35%enbebedores ydel51%enfumadores.Existetambién unaprevalenciadecáncerdeacuerdoalgéneromasculino del 71%, que concuerda con lo descrito en la literatura. Sabemos que hay unincremento enla incidencia de cán-cerdecabezaycuelloenlamujerdebidoalaumentoenel hábitotabáquico,quehallevadolarelación6:1enlosa˜nos sesentaa4:1enlaactualidadenrelaciónalhombre16,17_.En nuestro trabajola relaciónaproximada hombre:mujerfue de3:1,coninclinaciónhaciaelgéneromasculino.

Aliniciodeladécadadelosochenta,pocodespuésdel reconocimientodelVPH comofactoretiológico delcáncer cervicouterino,sereconociólaparticipación deestevirus enelcáncerdecabezaycuello18_.

Sinembargo,apesardelosesfuerzosparadisminuirel índicedeusodetabaco,eldesarrollodecáncerenla orofa-ringeyenlasamígdalaspalatinassehadisparado3veces, tantoenEstadosUnidoscomoenEuropa19,20_.

Un metaanálisisrealizadoen2008 por Termineet al.21 establecióunaprevalenciadelVPHencáncerdecabezay cuellooriginadosenlacavidadoral,lafaringeolalaringe del34.5%.

Los subtipos virales más frecuentes son el 16 y 18 en cabeza y cuello, teniendo la capacidad de inmortalizar a lacélulainfectadadebidoasus oncogenesE6yE7yalos factoresdesupresióndeRByp5322,23_{.Existeevidenciaen} laliteraturadeunmejorpronósticoenlasobrevida(33%), mayorenpacientesconcarcinomaepidermoideconVPH(+) versusconlosVPH(−)24_.

Lainfección porVPHsedetectóen2pacientes(4.4%), ambosdiagnosticadosconcáncerdelaringe.Elsubtipoviral detectadoenambospacientesfueeltipo11.Paraelresto delostumoresnoseestablecióunaasociaciónconVPH,lo cual difierecon lo reportadoenla literatura.Los pacien-tesenlosque seidentificóVPHtenían el antecedentede papilomatosislaríngeacondisplasiaseveraqueprogresóa carcinomaepidermoide;estospacientesfuerondetectados enunestadiotemprano(etapasclínicasIyII).

LosposiblesmotivosporloscualesnoseaislóVPHenla mayoríadenuestrapoblaciónpuedendeberseavarios facto-res;primero,elvirusesepigenéticoaliniciodelainfección, yporconsiguienteesposibledetectarloenelADNcelular muchoantesdeinducirlesionesdisplásicas;unavez inte-gradoalgenomadelhuéspedenelquehaproducidocambios enlamorfologíacelularesmásdifícilsudetección,comolo

reportanKoskinenetal.25_{enunestudioreportadoen2003.} Otropuntoaconsiderareslamedianadeedaddenuestros pacientes,quefuede58a˜nos,debidoaqueel VPHseha aisladoengeneralenpoblaciónmásjoven5,6_.

Conclusión

Lafrecuenciaporlocalizacióndelosdiferentescarcinomas epidermoidesdecabezaycuellofuesimilaraloreportado enla literatura,predominando la cavidadoral como sitio afectado.Seencontróunaaltaincidenciadelosfactoresde riesgotípicamentemencionados(tabaquismo,alcoholismo, enfermedadperiodontal), siendolaenfermedad periodon-tal el más frecuentemente encontrado. El VPH solo fue aisladoenel 4.4% denuestros pacientes;sinembargo, la medianade edadde lapoblación estudiada eraalta, yel VPHhasidoaisladoenpoblaciónmásjovencondiagnóstico decarcinomadecabezaycuello,porloqueesimportante realizarestudiosprospectivosenpacientesdemenoredad paraesclarecermejorelpapeldedichovirusenesta enfer-medad.

Responsabilidades

éticas

Proteccióndepersonasyanimales.Los autoresdeclaran queparaestainvestigaciónnosehanrealizado experimen-tosensereshumanosnienanimales.

Confidencialidaddelosdatos.Losautoresdeclaranqueen esteartículonoaparecendatosdepacientes.

Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde pacientes.

Agradecimientos

Agradecemos al Centro de Investigación y Desarrollo en CienciasdelaSaluddelaUniversidadAutónomadeNuevo LeónyalServiciodeAnatomíaPatológicadelaFacultadde MedicinayalHospitalUniversitarioDr.JoséEleuterio Gon-zálezporsuapoyoparalarealizacióndeestainvestigación, ya todoslos pacientes que aceptaronparticipar en este estudio.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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