FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOIETICOS

(1)

FACTORES DE CRECIMIENTO

HEMATOPOIETICOS

Albert

Albert BieteBiete

Hospital

Hospital ClínicClínic i Provinciali Provincial Universitat

(2)

(3)

FACTORES ESTIMULANTES HEMATOPOIETICOS

•

Son Son glucoproteinasglucoproteinas que estimulan la proliferación de las que estimulan la proliferación de las células progenitoras de la médula ósea y su maduración

células progenitoras de la médula ósea y su maduración

en células sanguíneas diferenciadas

•

GG--CSFCSF: Factor estimulante de colonias de : Factor estimulante de colonias de granulocitosgranulocitos

•

GMGM--CSFCSF: Factor estimulante de : Factor estimulante de granulocitosgranulocitos y y macrófagos

macrófagos

•

Factores bien tolerados que reducen la intensidad y Factores bien tolerados que reducen la intensidad y duración de la

(4)

(5)

(6)

FACTORES A CONSIDERAR EN LA PRESCRIPCION

DE FACTORES ESTIMULANTES

HEMATOPOYETICOS

(7)

PRINCIPALES FACTORES COMERCIALIZADOS

•

FILGASTRIMFILGASTRIM. G. G--CSF. (CSF. (NeupogenNeupogen))

•

PEGPEG--FILGASTRIMFILGASTRIM. G. G--CSF (CSF (NeulastaNeulasta))

•

LENOGASTRIMLENOGASTRIM. G. G--CSF (CSF (GranocyteGranocyte 13 y 34)13 y 34)

•

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

El 39% de los pacientes con cáncer son

ANÉMICOS (Hb<12 g/dL)

2

_{en el momento del}

diagnóstico.

El 53% de los pacientes no anémicos

desarrollarán anemia durante el tratamiento

(QT

±±±±

RT).

Hasta un 67% de los pacientes con cáncer

presentarán ANEMIA en algún momento de

su evolución

.

El 39% de los pacientes con cáncer son

ANÉMICOS (

Hb

<12 g/

dL

)

22

_{en el momento del}

diagnóstico.

El 53% de los pacientes no anémicos

desarrollarán anemia durante el tratamiento

(QT

±±±±

RT).

Hasta un 67% de los pacientes con cáncer

presentarán ANEMIA en algún momento de

su evolución

.

(1) Ludwig et al (ECAS): E J of Cancer 40 (2004) (2) Common Toxicity Criteria from the NCI.

(1)

(1) LudwigLudwiget al (ECAS): E J et al (ECAS): E J ofofCancerCancer40 (2004)40 (2004) (2)

(2) CommonCommonToxicityToxicityCriteriaCriteriafromfromthetheNCI.NCI.

MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio ECAS

1

MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio

(13)

¿CÓMO ESTAMOS TRATANDO LA ANEMIA EN NUESTRO MEDIO: Estudio ECAS?

¿CÓMO ESTAMOS TRATANDO LA ANEMIA EN

NUESTRO MEDIO: Estudio ECAS?

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Sólo transfusión

Sólo hierro Sólo Epo Transf +EPO Transf + Hierro

Hierro + Epo Transf +EPO + Hierro Sin tratamiento % P a c ie n te s nº = 783 366 401 232 129 397 141 2798 % = 14.9 6.9 7.6 4.4 2.5 7.6 2.7 53.3 Más de la mitad de los pacientes Anémicos (Hb < 12 g/dL) no recibieron tratamiento durante el estudio Más de la mitad de los Más de la mitad de los pacientes Anémicos ( pacientes Anémicos (HbHb < < 12 g/ 12 g/dLdL) no recibieron ) no recibieron tratamiento durante el tratamiento durante el estudio estudio

NECESIDAD DE

UN CONSENSO

NECESIDAD DE

UN CONSENSO

(14)

GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:

− ASCO/ASH: Hb < 10 g/dL o 10-12

g/dL según clínica

− COCHRANE: Hb < 10 g/dL

− EORTC: Hb 9-11 g/dL según

sintomatología

− NCCN: Hb < 11 g/dL

GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:

−

ASCO/ASH:

Hb

< 10 g/

dL

o 10

-

12

12 g/

g/

dL

según clínica

−

COCHRANE:

Hb

< 10 g/

dL

−

EORTC:

Hb

9

9 -

-

11 g/

dL

según

sintomatología

−

NCCN:

Hb

< 11 g/

dL

ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio (Timing)

ERITROPOYETINAS: Nivel

Hb

de inicio (

Timing

)

¿Y EL INTERVALO DE

Hb

(15)

p<0.0005 p=0.001 p<0.0005 p<0.0005 p<0.0005 p<0.004

ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio (Timing)

ERITROPOYETINAS: Nivel

Hb

de inicio (

Timing

)

6 6 semsem 8 8 semsem Nº Nº semsem de de ttotto con EPO con EPO 12 g/dL 12 g/dL 10.7 g/dL 10.7 g/dL Hb Hb Media Media durante durante tto

tto EPOEPO

5 5 semsem 8.5 8.5 semsem T. medio T. medio para para HbHb > > 12 g/dL 12 g/dL 17,2% 17,2% 7,6% 7,6% 76.4 76.4 Inicio con Inicio con Hb Hb ≥≥≥≥≥≥≥≥ 11 11 gr/dL gr/dL ( (N=207N=207)) 37,4% 37,4% 25,5% 25,5% 53.5 53.5 Inicio con Inicio con Hb Hb << 11gr/ 11gr/dLdL ( (N=103N=103)) % % Doblaje Doblaje dosis dosis Tasa Tasa transfusió transfusió n n % % respuest respuest a a N=310 N=310 30.000 U 30.000 U tiw tiw 40.000 U 40.000 U qw qw

Muñoz et al. Epoetin-Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por

Quimioterapia. SEOM Junio 2005

Muñoz et al.Muñoz et al. EpoetinEpoetin--Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por

semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por

Quimioterapia

Quimioterapia. . SEOM Junio 2005SEOM Junio 2005

Parece mejor

inicar

EPO

con

(16)

ERITROPOYETINAS: Dosis

Dosis ajustadas al peso:

− r-HuEPO 150 IU/Kg tiw o r-HuEPO 450

IU/Kg qw

− Darbepoetin alfa 2.25 µg/Kg qw

Dosis Fijas:

– _{EPO alfa o beta 10.000 U tiw} – _{EPO beta 30.000 U qw}

– EPO alfa 40.000 U qw

– Darbepoetin alfa 150 µg/w

Dosis ajustadas al peso:

−

− r_r-_-HuEPO 150 IU/_{HuEPO 150 IU/}Kg_Kg tiw_tiw o r_{o r}-_-HuEPO 450 _{HuEPO 450}

IU/

IU/KgKg qwqw

−

− Darbepoetin_Darbepoetin alfa 2.25 _{alfa 2.25}µ_µg/_g/Kg_Kg qw_qw

Dosis Fijas:

–

– EPO alfa o beta 10.000 U _{EPO alfa o beta 10.000 U}tiw_tiw

–

– EPO beta 30.000 U _{EPO beta 30.000 U}qw_qw

–

– EPO alfa 40.000 U _{EPO alfa 40.000 U}qw_qw

–

(17)

DOSIS ÓPTIMA: Relación Dosis/Respuesta.

0,0 0,0 0,5 0,5 1,0 1,0 1,5 1,5 2,0 2,0 2,5 2,5 3,0 3,0 3,5 3,5 4,0 4,0 4,5 4,5 5,0 5,0 C a m b io m e d io e n H b (g r/ d L ) C a m b io m e d io e n H b (g r/ d L ) 150 UI/kg tiw 150 UI/kg tiw 0 0 20,000_20,000 30,000_30,000 40,000_40,000 60,000_60,000 Dosis semanal (UI)

Dosis semanal (UI)

Zagari EHA (2003)

Zagari

Zagari EHA (2003)EHA (2003)

Cheung, W. Eur J Clin Pharmacol 2001

Cheung, W.

Cheung, W. EurEurJ J ClinClinPharmacolPharmacol20012001

*Dose equivalencies are given for a patient weighting 70 kg

(18)

DOSIS ÓPTIMA: Relación dosis/peso

Resultados en el global de la muestra:

p= 0.525 p= 0.525 p< p< 0.0005 0.0005 p= 0.168 p= 0.168 P<0.0005 P<0.0005 p= 0.521 p= 0.521 p= 0.076 p= 0.076 11.9 % 11.9 % 7.7 % 7.7 % 6 / 6 / 0,2 0,2 semsem 71.1 % 71.1 % 11.7 g/dL 11.7 g/dL EPO EPO 40.000 IU 40.000 IU qw qw 11.5 % 11.5 % 34 % 34 % 7 / 2 7 / 2 semsem 70.5 % 70.5 % 11.4 g/dL 11.4 g/dL EPO EPO 10.000 IU 10.000 IU tiw tiw % % Transfusi Transfusi o o--nesnes % % Doblaje Doblaje dosis dosis Nº Nº semsem EPO total/ EPO total/ dosis dosis doble doble % % Respuesta Respuesta s s Hb Hb Media Media durante durante tto tto N= 310 N= 310

Muñoz et al. SEOM Junio 2005, CO-33: Epoetin-Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la Anemia inducida por Quimioterapia.

Muñoz et al. SEOM Junio 2005, CO

Muñoz et al. SEOM Junio 2005, CO--3333:: Epoetin

Epoetin--Alfa 40.000 UI frente a 30.000 Alfa 40.000 UI frente a 30.000 UI semanales en el Tratamiento de la

UI semanales en el Tratamiento de la

Anemia inducida por Quimioterapia.

(19)

Corrección de la Anemia en RT

Evolución de los niveles de

Hb

durante el

estudio

Samper, P; et al:Clin Transl Oncol, 2005; 7: 486-492

12,55 13,97 11,49 14,52 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15

inicio RT fin RT inicio EPO fin EPO H b m ed ia ( g /d l) P<0.001 P<0.001 ∆ Hb: 2.97 + 1,65 g/dl

(20)

Corrección de la Anemia en RT

Evolución de los niveles de

Evolución de los niveles de HbHb según el momento de según el momento de inicio de tratamiento con

inicio de tratamiento con rHuEPOrHuEPOαα

11,34 12,69 13,96 14,68 12,29 11,72 13,97 14,28 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15

inicioEPO inicioRT inicio EPO finRT fin EPO

antes RT después RT Los cambios en los niveles de Hb son significativos (p<0,001) en cada grupo. Al comparar los grupos entre si sólo hay diferencias significativas respecto al nivel de Hb al inicio de EPO (p<0,05) Los cambios en los niveles de Hb son significativos (p<0,001) en cada grupo. Al comparar los grupos entre si sólo hay diferencias significativas respecto al nivel de Hb al inicio de EPO (p<0,05)

(21)

Evolución de

Hb

_Hb

en anémicos de inicio

_{en anémicos de inicio}

Tratados con EPO

vs

no tratados I

9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 Hb inicio tto EPO Hb inicio Rt Hb fin Rt Anémicos/ EPO Anémicos / no EPO

(22)

► _{Expresión de EPO y de receptor- EPO en el}

cerebro

EPO producida por astrocitos y neuronas; glicosilación distinta comparada a la EPO sérica (menos ácidos siálicos)

EPO-R expresado en neuronas

Modo de acción Paracrina; prevención de apoptosis

Interacción de EPO y EPO receptor en el cerebro

juega un papel de sistema neuroprotector endógeno

1992: Tan et al. Am. J. Physiol 263(3 PT 2), F474-F481 1993: Masuda et al. J. Biol. Chem. 268, 11208-11216 1994: Masuda et al. J. Biol. Chem. 269, 19488-19493

(23)

EPO-receptor en células endoteliales

EPO como factor angiogénico

control

EPO 1U/ml

Ribatti et al. 1999: Blood, 93, 2627-2636

EPO 10 U/ml control

(24)

Expresión del

Receptor de la

Eritropoyetina en

Células Normales y

(25)

EPO-R _EPO

200U/ml for 30mins.

Receptor-EPO

Expresión de EPO-R y ligando de EPO en células

HELA

(26)

EPO-R

en carcinoma de mama

La tinción de EPOR es significativamente mayor en tumores de grado histológico alto, necrosis, invasión, metástasis n=184 biopsias • Acs et al. 2002

(27)

¿Tiene el sistema

EPO

-

EPO-R

alguna función

fisiológica aparte de la hematopoyética?

La mayoría de estudios in vitro sugieren un papel anti-apoptótico general del sistema EPO/EPO-R, e.g.

pro angiogenic

protección contra el insulto isquemia-reperfusión

¿Es realmente necesario este sistema?

Ratones mutados que expresan exclusivamente EPO-R en el linaje hematopoyético se desarrollan normalmente y son fértiles: 2002 Sasaki et al. Blood, 100, 2279-2288

Estos resultados cuestionan un papel del sistema EPO-R/EPO fuera del sistema hematopoyético por lo menos en lo que concierne a desarrollo y fertilidad

(28)

Señalización

EPO

/

EPO-R

en la supervivencia

hipoxica de las células cancerosas

Hipoxia O2 sensor (HIF-1α et al.)

EPO

EPO-R

Tumor agresivo Genes de respuesta a la hipoxia VEGF GLUT1 LDH-A NOS Muerte celular

(29)

18 16 14 12 10 H b (g /d L ) 0 2 4 6 8 10 Time (weeks) Placebo EPO Henke (2003) H & N Becker (2000) Vaupel (2002) SCC Median pO₂ (mm Hg) 0 4 8 12 16 20 18 16 14 12 10

La

Oxigenación

Máxima

Tumoral

se

encuentra

entre

una

Hb

de 12.2

-

14.4

14.4 g/dL

(30)

Ensayos “de alerta” con

ARE

BEST (EPO-INT-76)

QT Hb < 13

EPO alfa, 40.000 UI/sem ana

Placebo (dob le ciego)

N = 939, c_cá_áncer_ncerde mama_{de mama}, en 139 centros de 20 países

Obj etiv oprimario: superv ivencia 1 año

Leyland-Jones, Lancet 2003 • EPO empeora la supervivencia

• Disbalance pronóstico

Henke M, et al. Lancet 2003 • EPO acorta el ILP

• Graves defectos de método

Multicéntrico, aleatorizado,

doble ciego, en cabezacabeza y y cuellocuello

N = 351, con RT + placebo ó + EPO beta

(31)

Estudio

BEST

_BEST

: Comentario del

Autor Principal

Dr.

Brian

Leyland

-

Jones

:

…”los hallazgos del estudio no apoyan el

uso de la eritropoyetina en pacientes no

anémicos… (pero) …sus beneficios están

bien establecidos en las indicaciones

aprobadas”.

(32)

(33)

(34)

Conclusiones:

•

• No existen en la actualidad datos

No existen en la actualidad datos

convincentes que demuestren un

riesgo a una hipotética estimulación

del tumor ni a un aumento de la

progresión tumoral.

•

• La mayoría de estudios han sido

La mayoría de estudios han sido

negativos

•

• Aquellos estudios que han sugerido un

Aquellos estudios que han sugerido un

efecto promotor de

↑↑↑↑

tumoral lo han

hecho a dosis de 10 y 100 veces

superiores a las concentraciones que

se alcanzan en humanos tratados con

ARE (incluso a dosis altas)

(35)

(36)

EPO-R

en carcinoma de mama

Hipoxia induce expresión de EPO- R en carcinoma de mama humano

Acs et al.: EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research, 61, 3561-3565,2001

H = 1% O₂ por 8h

Vasculatura tumoral TUNEL=marrón;

EPOR=rojo EPOR=marrón

carcinoma ductal (mama) Cultivo celular Área necrótica Área viable EPO-R en zona de transición entre necrosis y área viable en donde el estrés hipoxico es alto

(37)

EPO-R en cáncer

La expresión de EPOR se correlaciona con el grado histopatológico en el cáncer gástrico

Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma

n=40

normal gastric mucosa _{gastric cancer}

EPOR EPOR vaso tumoral Tinción Tinción mayoritariamente mayoritariamente citoplásmica? citoplásmica?

(38)

¿Juega el sistema

EPO

/

EPO-R

un papel vital en el crecimiento

tumoral?

(39)

¿Cómo interpretar los datos publicados?

Tumores hipóxicos pueden establecer un circuito EPO/EPO-R

autocrino/paracrino estimulador de crecimiento asociado con cáncer, invasión y neovascularización

► _{Además de la vía} _EPO_/_EPO-R_,_{muchas otras vías de señalización están}

sobre-expresadas en condiciones de hipóxia; la contribución de la vía

EPO/EPO-R no es del todo conocida

► _{Los datos publicados sobre el efecto de vascularización de la} _EPO

parecen convincentes – pero ¿es esta vía más importante que otras (e.g.VEGF)?

► _{Todos los estudios inmunohistoquímicos que analizaron la prevalencia}

de la expresión de EPO-R usaron el mismo anticuerpo (C-20 de Santa Cruz) y mostraron un patrón de tinción mayoritariamente

citoplasmático –¿validez? – ¿controles pobres ?? –

► _{La inhibición de la señalización} _EPO _{(anticuerpo anti}_-_EPO _{y s}_EPO_-_R

neutralizante) retrasa el crecimiento tumoral, la vascularización e induce muerte celular in vitro e in vivo – sólo en muy pocas

(40)

RECEPTORES DE EPO EN

CÉLULAS TUMORALES (I)

Estudios recientes señalan la presencia de receptores de EPO en

células

de cáncer de mama humano y ausencia en tejido normal o

fibroquístico

Estos receptores se expresan más en las zonas

Estos receptores se expresan más en las zonas hipóxicashipóxicas del tumordel tumor

Insinúan que la EPO y los receptores de EPO

Insinúan que la EPO y los receptores de EPO puedenpueden jugar jugar un papel

un papel

en la

en la carcinogénesiscarcinogénesis y/o en la promoción tumoraly/o en la promoción tumoral

NOTA

En estos estudios solo se estudia la presencia de

En estos estudios solo se estudia la presencia de AcsAcs et al et al CancerCancer Research

Research 20012001

receptores y no el impacto de su estimulación

receptores y no el impacto de su estimulación AcsAcs et al et al CancerCancer

Hecho

(41)

RECEPTORES DE EPO EN

CÉLULAS TUMORALES (II)

•

WestphalWestphal et al. (et al. (TumoriTumori, 2002) demuestran la , 2002) demuestran la expresión de

expresión de

EPO

EPO--Re en numerosas líneas celulares de tumores Re en numerosas líneas celulares de tumores humanos,

humanos,

pero,

pero, la administración de EPO no modula ni altera la administración de EPO no modula ni altera el

el crecicreci-

-miento tumoral

miento tumoral..

•

Estudios de laboratorio en ratones y tumores Estudios de laboratorio en ratones y tumores humanos

humanos transtrans-

-plantados demuestran claramente que la EPO por sí

plantados demuestran claramente que la EPO por sí

misma

(42)

Resumen de los experimentos en células

tumorales

EPO no estimuló el crecimiento de las líneas celulares analizadas, independientemente de la presencia del

receptor de la EPO

Sólo células,como las UT-7 que son EPO-dependientes, muestran proliferación relacionada a EPO

►_{UT-7 son muy usadas como modelo in-vitro para}

evaluar la actividad de EPO

►_{La detección de} _EPO_-_R _{no significa automáticamente}

que se utilicen las vías de señalización del receptor de la

(43)

d o i : 1 0 . 1 0 3 8 / n m 1 2 0 3 - 1 4 3 9 D e c e m b e r 2 0 0 3 V o l u m e 9 N u m b e r 1 2 p 1 4 3 9 E r y t h r o p o i e t i n m a y i m p a i r , n o t i m p r o v e , c a n c e r s u r v i v a l V i c k i B r o w e r N e w Y o r k E r y t h r o p o i e t i n ( E P O ) , a d r u g c o m m o n l y g i v e n t o c a n c e r p a t ie n t s t o a ll e v ia t e f a t ig u e , m a y s h o r t e n s u r v i v a l i n c a n c e r p a t ie n t s a n d m i g h t in f a c t f u e l t u m o r g r o w t h , a g r o w in g b o d y o f e v id e n c e s u g g e s t s . R e s u l t s f r o m t w o c li n i c a l t r i a ls a n d v a r io u s o t h e r s t u d ie s c o u ld r a d i c a ll y t r a n s f o r m t h e c u r r e n t p r a c t i c e o f p r e s c r ib in g t h e b l o c k b u s t e r d r u g f o r c a n c e r - r e la t e d a n e m i a . S u s a n W o ls b o rn

(44)

(45)

Relative increase of mortality in

anaemic patients with cancer

150 100 50 0 M e a n i n c re a s e i n m o rt a li ty r is k ( % ) Lung 125 75 25

Prostate Lymphoma Head & neck Overall 19% 47% 67% 75% 65%

(46)

Anemia en el paciente oncológico

Influencia sobre el control tumoral

Anemia ⇒⇒⇒⇒ Hipoxia ⇒⇒⇒⇒ Peor control de la enfermedad

El riesgo relativo de la muerte aumenta: - Cáncer de pulmón: 19%

- Cáncer de cabeza y cuello: 75% - Cáncer de prostata: 47%

- Linfomas: 67%

El incremento global estimado en el riesgo fue del 65% para

pacientes anémicos con cáncer

(47)

Influye el nivel de Hb en el

resultado de la RDT?

Localización Nº estudios Si No

Ca. cérvix 22 6948 (93%) 512 (7%)

Ca. cabeza y cuello 17 4646 (75%) 1560 (25%)

Ca. pulmón 5 1109 (94%) 65 (6%)

Ca. vejiga 6 1781 (100%)

--Ca. próstata * 1 -- 656 (100%)

Total 51 14482 (84%) 2793 (16%)

(48)

¿ES ÚTIL LA EPO EN LA

REDUCCIÓN DE LA HIPOXIA

TUMORAL?

DIVISIÓN DE OPINIONES

•

• La corrección de la anemia por EPO o transfusión reduce laLa corrección de la anemia por EPO o transfusión reduce la hipoxia de forma significativa

hipoxia de forma significativa

Kelleher

Kelleher et al. Canceret al. Cancer Res, 1996Res, 1996 Kelleher

Kelleher et al. Acta Oncolet al. Acta Oncol, 1995, 1995

•

• Existe,Existe,en el modelo estudiado, un impacto significativo de laen el modelo estudiado, un impacto significativo de la anemia clínicamente relevante y de su corrección con EPO en

anemia clínicamente relevante y de su corrección con EPO en

la

la radiosensibilidadradiosensibilidadde los tumores.de los tumores.

Stüben

Stüben, , VaupelVaupel, et al, et al Int. J.

Int. J. RadiatRadiat. . OncologyOncology, , 2003

(49)

Influencia sobre el control tumoral.

Anemia en el paciente oncológico.

(50)

(51)

(52)

CONCLUSIONES DEL ESTUDIO

HCP (Casas et al)

•

• EPO tiene un impacto beneficioso

EPO tiene un impacto beneficioso

en la

_{en la}

mejora

de KPS y

Hb

•

• La

La

Hb

basal y la mejora en la

Hb

final son

factores pronósticos de

supervivencia

(53)

Anemia en el paciente oncológico

Influencia sobre la calidad de vida

El tratamiento con Epo mejora la

calidad de vida de los pacientes con

cáncer, con independencia de la

respuesta tumoral

(54)

Reduced transfusions in anaemic patients

with solid and lymphoid tumours

Weeks 4–12 22% 43% * Weeks 1–12 32% 52% * P a ti e n ts r e q u ir in g tr a n s fu s io n ( % ) 50 0 20 10 30 Standard therapy (n=129) Epoetin beta (n=133) 40 60

(55)

(56)

Numero de pacientes Numero de pacientes 3030 3030 Pacientes transfundidos Pacientes transfundidos 00 6 (20%)6 (20%) 0.020.02 Días con Días con HbHb ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ ≤ 12.5g/12.5g/dLdL 1313 2323 <0.001<0.001 Respuesta patológica completa

Respuesta patológica completa 19 (63%) 19 (63%) 8 (27%)8 (27%) 0.0090.009 Control

Control locoregionallocoregional 2 años2 años 27 (90%)27 (90%) 19 (63%) 19 (63%) 0.030.03 Supervivencia global a 2 años

Supervivencia global a 2 años 27 (90%)27 (90%) 18 (60%)18 (60%) 0.030.03

Epoetin alfa No epoetin alfa p

Quimioradioterapia

±

epoetin

alfa en

c. de la cavidad oral

(57)

(58)

COMENTARIOS EORTC

-

GUIDELINES

A DIVERSOS ESTUDIOS

1.

HenkeHenke et al.et al. ORL. ORL. SeñalanSeñalan diversasdiversas irregularidadesirregularidades y que los

y que los datosdatos han han suscitadosuscitado controversiacontroversia y y amplias

amplias discusionesdiscusiones ((cartascartas al director, etc.).al director, etc.). Lancet

Lancet

2.

BokkelBokkel et al.et al. (1998). (1998). OvarioOvario. 13% . 13% progresiónprogresión (

(brazobrazo EPO) EPO) vsvs 6% (control). “This was thought to 6% (control). “This was thought to reflect the higher proportion of patients with stage

reflect the higher proportion of patients with stage

II rather than stage III/IV disease in the control

group”.

group”. Med. Med. OncolOncol..

3.

LeylandLeyland--Jones et alJones et al (2003) Mama M(2003) Mama M₁₁ en QT. Se en QT. Se interrumpe

interrumpe porpor mortalidadmortalidad en en brazobrazo EPO. (6% EPO. (6% vsvs 3%).

3%).

”The authors comment that this study suffered

problems in design, conduct and post

(59)

(60)

u n s e r v i c i o d e e l m u n d o . e s M i é r c o l e s , 2 4 d e M a r z o d e 2 0 0 4 A c t u a l i z a d o a l a s 1 4 : 0 1 h O N C O L O G Í A P R O D U C T O S E U R O P E O S E E U U v a l o r a e l r i e s g o d e c á n c e r d e r i v a d o d e f á r m a c o s c o n t r a l a a n e m i a R E U T E R S L a s a u t o r i d a d e s e s t a d o u n i d e n s e s e s t á n v a l o r a n d o s i e x i s t e a l g u n a r e l a c i ó n e n t r e d o s f á r m a c o s c o n t r a l a a n e m i a q u e s e a d m i n i s t r a n a l o s p a c i e n t e s o n c o l ó g i c o s y l a p o s i b i l i d a d d e q u e é s t o s p u e d a n l l e g a r a e s t i m u l a r e l c r e c i m i e n t o d e l t u m o r . L a p r e o c u p a c i ó n y a h a s u r g i d o c o n p r o d u c t o s s i m i l a r e s q u e s e v e n d e n e n E u r o p a . L a F D A , e l m á x i m o o r g a n i s m o e n c a r g a d o d e l a r e g u l a c i ó n d e l m e r c a d o d e f á r m a c o s y a l i m e n t o s e n E E U U , h a p u e s t o f e c h a a l a r e u n i ó n d e e x p e r t o s q u e d e b e n v a l o r a r e s t e r i e s g o . S e r á e l p r ó x i m o 4 d e m a y o . A u n q u e d e m o m e n t o m a n t i e n e n q u e l o s p r o d u c t o s ( c o m e r c i a l i z a d o s c o m o ' A r a n e s p ' y ' P r o c r i t ' ) s o n s e g u r o s , l a F D A q u i e r e r e c a b a r l a o p i n i ó n d e u n p a n e l d e e x p e r t o s a n t e s d e p r o n u n c i a r s e d e f i n i t i v a m e n t e . A m b o s m e d i c a m e n t o s s e e m p l e a n c o m o a l t e r n a t i v a a l a s t r a n s f u s i o n e s d e s a n g r e e n t r e p a c i e n t e s e n f e r m o s d e c á n c e r q u e p a d e c e n a n e m i a . S e t r a t a d e d o s v e r s i o n e s a r t i f i c i a l e s d e u n a h o r m o n a n a t u r a l q u e p r o d u c e e l o r g a n i s m o h u m a n o , l a e r i t r o p o y e t i n a , u n a s u s t a n c i a c a p a z d e e s t i m u l a r l a p r o d u c c i ó n d e g l ó b u l o s r o j o s . A D E M Á S . . . > > > e n l a R e d L a p á g i n a d e l c á n c e r N O T I C I A S R E L A C I O N A D A S

(61)

CONTROLLED MULTICENTRE STUDY OF THE INFLUENCE

OF SC

OF SC--EPO ON ANAEMIA AND TRANSFUSION EPO ON ANAEMIA AND TRANSFUSION

DEPENDENCY IN PATIENTS WITH OVARIAN CARCINOMA

TREATED WITH PLATINUM BASED CH

TREATED WITH PLATINUM BASED CH--T.T.(II)(II)

Conclusión

Conclusión:: Efectivo y puede recomendarse EPOEfectivo y puede recomendarse EPO

Pese a lo anterior, en el brazo de EPO se registró una mayor Pese a lo anterior, en el brazo de EPO se registró una mayor frecuencia de progresión de la enfermedad (

frecuencia de progresión de la enfermedad (1111% % vsvs 6.16.1%)%)

Revisados los

Revisados los estadíosestadíos se advierte una mayor proporción de E se advierte una mayor proporción de E II en

II en realaciónrealación a los III/IV en el brazo control sin EPO.a los III/IV en el brazo control sin EPO.

Bukkel

Bukkel et al.et al. Netherlands

Netherlands CancerCancer Inst. Inst. AmterdamAmterdam Med

(62)

PERIOPERATIVE EPO IN PATIENTS WITH

GASTROINTESTINAL TRACT CANCER

Objetivo

Objetivo:: Estudiar el efecto de la EPO sobre la necesidad de Estudiar el efecto de la EPO sobre la necesidad de

transfusiones transfusiones

31

31 : Ci+EPO+Fe iv. (desde : Ci+EPO+Fe iv. (desde 77 días predías pre-Ci)-Ci)

M y M

M y M: : n: 63 ALEATn: 63 ALEAT

32

32 : Ci: Ci

Resultados

Resultados:: HbHb media a la entrada: 10.6 y 11.1 gr./dlmedia a la entrada: 10.6 y 11.1 gr./dl

significativo de

significativo de HbHb en grupo EPO y en grupo EPO y necesidades necesidades transfusionales

transfusionales complicaciones

complicaciones postquirúrgicaspostquirúrgicas en brazo EPO y en brazo EPO y E media en brazo control

E media en brazo control SV a 1 año:

SV a 1 año: 80.680.6% brazo Ci + EPO% brazo Ci + EPO

59.

59.3% brazo control3% brazo control pp: 0.04: 0.04

Kosmadakis

Kosmadakis et alet al

University

University ofof AthensAthens

Annals

(63)

BREAST CANCER TRIAL WITH EPO

TERMINATED UNEXPECTEDLY (I)

Objetivo:

Objetivo: Ensayo Ensayo multicéntricomulticéntrico para averiguar si el uso de EPO para averiguar si el uso de EPO

era útil en la prevención de anemia en pacientes con era útil en la prevención de anemia en pacientes con ca

ca. de mama . de mama metastásicometastásico en QT de en QT de 11ª línea y valorar el ª línea y valorar el efecto en SV a

efecto en SV a 11 añoaño

M y M

M y M: : 939939 casos en casos en 139139 centros de centros de 2020 países (Europa, Canadá, países (Europa, Canadá,

Sudáfrica y Australia) Sudáfrica y Australia)

Evolución

Evolución: : El estudioEl estudio se cerró prematuramente por recomense cerró prematuramente por recomen-

-dación del

dación del IndependentIndependent Data Data MonitoringMonitoring CommitteeCommittee por exceso de mortalidad en el grupo de EPO

por exceso de mortalidad en el grupo de EPO--alfa.alfa.

SV a

SV a 11 año:año: 7676% % control (QT)control (QT)

70

70%% QT + EPOQT + EPO p: p: 0.0110.011

SV a

SV a 1919 meses:meses: SimilarSimilar

El incremento de mortalidad era solo en los primeros El incremento de mortalidad era solo en los primeros 4 meses

(64)

BREAST CANCER TRIAL WITH EPO

TERMINATED UNEXPECTEDLY (II)

Comentarios

Comentarios: : (del investigador principal: B. (del investigador principal: B. Leyland-Leyland-JonesJones))

* El estudio no estaba diseñado para recoger adecuadamente * El estudio no estaba diseñado para recoger adecuadamente

todos los factores pronósticos todos los factores pronósticos

* Los resultados deben ser interpretados con cautela por el * Los resultados deben ser interpretados con cautela por el

disbalance

disbalance de factores de riesgo entre ambos gruposde factores de riesgo entre ambos grupos

* Un grupo independiente de investigadores sugieren que * Un grupo independiente de investigadores sugieren que el el

grupo de EPO tiene un % mayor de factores de riesgo (PS,edad,

enfermedad más avanzada, etc.). Los dos grupos no son

equivalentes

* También el brazo EPO tiene mayor presencia de factores de * También el brazo EPO tiene mayor presencia de factores de

riesgo para accidentes

riesgo para accidentes tromboembólicostromboembólicos

* El incremento de morbilidad se debe a progresión de la * El incremento de morbilidad se debe a progresión de la

enfermedad en los primeros 4 meses y no parece atribuible a enfermedad en los primeros 4 meses y no parece atribuible a la EPO

la EPO *

* Los resultados no pueden ser considerados concluyentesLos resultados no pueden ser considerados concluyentes Leyland

Leyland--JonesJones ((BESTBEST Iv.StIv.St. . GroupGroup))

Lancet

(65)

(66)

(67)

EORTC Guidelines for the use of EPO

in anaemia patients with cancer (I)

*

* En En pacientespacientes oncológicosoncológicos que que recibenreciben QT y/o RDT, QT y/o RDT, sintomáticos

sintomáticos, EPO si , EPO si HbHb: 9: 9--11 gr.11 gr. (A)(A) *

* En En pacientespacientes oncológicosoncológicos sinsin QT o RDT, QT o RDT, sintomáticossintomáticos EPO si

EPO si HbHb: 9: 9--11 gr.11 gr. (B)(B) *

* EPO preventiva en QT/RDT si EPO preventiva en QT/RDT si HbHb 99--11 gr.11 gr. (D)(D) *

* EPO EPO ademásademás de de transfusióntransfusión, en casos , en casos candidatoscandidatos a ellaa ella (D)

(D) *

* No se No se recomiendarecomienda EPO preventiva en QT/RDT si EPO preventiva en QT/RDT si HbHb normal al inicio

normal al inicio (B)(B) *

* El El objetivoobjetivo debedebe ser ser HbHb: 12 a 13 gr.: 12 a 13 gr. (B)(B) *

* Los dos Los dos grandesgrandes objetivosobjetivos del del ttotto con EPO con EPO debendeben ser:ser: Mejorar

Mejorar la la calidadcalidad de vida y prevenir de vida y prevenir transfusionestransfusiones (A)

(68)

EPO

in anaemia patients with cancer

(II)

*

* La La indicaciónindicación de EPO para de EPO para mejorarmejorar los los resultadosresultados del del tto

tto o lao la

SV no se

SV no se recomiendarecomienda yaya que no que no hayhay evidencia que evidencia que demuestre

demuestre

este

este objetivoobjetivo (A)(A). . Se Se necesitannecesitan ulterioresulteriores estudiosestudios

*

* La escalada de dosis no se La escalada de dosis no se recomiendarecomienda de forma de forma sistemática

sistemática (B)(B)

*

* CuandoCuando se se useuse EPO EPO debedebe asumirseasumirse un un ligeroligero incremento del

incremento del

riesgo

riesgo de de episodiosepisodios tromboembólicostromboembólicos. . SinSin embargo se embargo se hallan

(69)

EPO Y SUPERVIVENCIA

No hay evidencia (nivel I) que el

No hay evidencia (nivel I) que el ttotto. con EPO . con EPO mejores la supervivencia.

mejores la supervivencia.

Doce estudios (n: 2741) y un

Doce estudios (n: 2741) y un metaanálisismetaanálisis

(n: 3284) reportan datos con no diferencias en

SV o una tendencia a mejor SV en los grupos

de pacientes tratados con EPO

EORTC

EORTC GuidelinesGuidelines forfor EPO in EPO in anaemiaanaemia

Europ

(70)

Overall,

epoetin

treatment shows a trend

towards an improvement in survival

1 0.01 100 Risk ratio Abels 1993 Cascinu 1994 Case 1993 Cazzola 1995 Coiffier 2001 Dammacco 2001 Del Maestro 1997 Dunphy 1999 Henry 1995 TOTAL (OR = 0.81) Study

Favours epoetin Favours control

Kurz 1997 Littlewood 2001 Oberhoff 1998 Rose 1994 Ten Bokkel Huinink 1998 Thatcher 1999a Thatcher 1999b Thompson 2000 Throuvalas 2000 Österborg 1996 Österborg 1996 Österborg 2002 10 0.1

Odds ratio (OR) (95% CI)

Test for heterogeneity

chi-square=14.49: df=18 p=0.6966 Test for overall effect= –2.07 p=0.04

Bohlius et al. Cochrane Database

Syst Rev. 2004; (3): CD003407 Also JNCI 2005 Not including Hedenus 2002, Hedenus 2003, Kotasek 2003, Vansteenkiste 2002, Lleyland-Jones 2003, and Henke 2003

(71)

Bohlius et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003407 Also JNCI 2005

Outcomes of

epoetin

_epoetin

-

_-

treated cancer

_{treated cancer}

patients: independent meta

-

analysis

•

A total of 27 randomised trials included

3287 patients

•

Epoetin

significantly reduced risk of RBC

transfusions (relative risk = 0.67, 95% CI

0.62

0.62 –

–

0.73)

•

Epoetin

significantly improved

haematological response (relative risk =

3.60, 95% CI 3.07

–

4.23)

•

Epoetin

shows a trend towards improved

overall survival (hazard ratio =

0.81; 95%

CI 0.67

(72)

CONCLUSIONES

•

Eficaz para tratar la anemia en el paciente Eficaz para tratar la anemia en el paciente oncológico

oncológico

•

Eficaz en prevención de anemia en Eficaz en prevención de anemia en radioquimioterapia

radioquimioterapia

•

Eficaz en el tratamiento de la astenia en Eficaz en el tratamiento de la astenia en Oncología

Oncología

•

Eficaz en la mejora de la calidad de vidaEficaz en la mejora de la calidad de vida

•

Parece mejorar el índice cognitivo en cáncer de Parece mejorar el índice cognitivo en cáncer de mama

mama

(efecto beneficioso en SNC?)

•

(73)

CONCLUSIONES

Seguridad y efectividad en indicaciones aprobadas

Importancia de la metodología en los estudios

Riesgo de conclusiones discutibles

(74)

Epoetin

improves quality of life

in patients with cancer

-10 -5 0 5 10 n=227 n=108 n=227 n=108 n=227 n=107 Energy p<0.001 Daily activities p<0.01 Overall QoL p<0.01 C h a n g e i n s c o re

Epoetin alfa Placebo

7.84 -5.81 7.28 -5.99 4.55 -5.97

(75)

Survival with

epoetin

Studies inconclusive as

•

Most not designed for survivalMost not designed for survival

•

Most not powered for survivalMost not powered for survival

•

Some have methodological issuesSome have methodological issues

•

(76)

Results from the BEST study

should be interpreted with

caution

•

• Imbalance of risk factorsImbalance of risk factors –

– epoetinepoetin alfaalfa patients were older, had lower PS, more patients were older, had lower PS, more advanced disease and more

advanced disease and more thromboticthrombotic risk factorsrisk factors

•

• Mortality imbalance mostly caused by disease progression Mortality imbalance mostly caused by disease progression within first 4 months

within first 4 months –– unlikely to be related to unlikely to be related to epoetinepoetin

•

• Unusual features of the study population Unusual features of the study population –

– a high number of early deaths in both groups a high number of early deaths in both groups –

– small difference in small difference in HbHb levels between groupslevels between groups –

– a high proportion of patients in the placebo group did not a high proportion of patients in the placebo group did not become anaemic

become anaemic •

• Problems in design, conduct and analysis complicate Problems in design, conduct and analysis complicate interpretation

interpretation

(77)

“

The

characteristics

of

the

patients in

the

intention

-

to

treat

population

were

similar

in

the

two

treatment

groups

at

baseline

,

with

the

exception

of

a

higher

proportion in

the

epoetin

beta

group

of

smokers

and

of

patients

with

relapsed

cancer

”

(78)

Conclusion

of

ENHANCE

study

•

• A A greatgreat media media successsuccess –

– ENHANCE ENHANCE studystudy HenkeHenke’’s s studystudy –

– 1: 1: LancetLancet. 2003 . 2003 OctOct 18;362(9392):125518;362(9392):1255––6060 Comment in:

Comment in:

•

• CurrCurr HematolHematol RepRep. 2004 . 2004 MarMar; 3(2): 83; 3(2): 83––44

•

• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 78. 2004 Jan 3; 363(9402): 78--9; 9; authorauthor replyreply 8181––22

•

• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 79. 2004 Jan 3; 363(9402): 79--80; 80; authorauthor replyreply 8181–– 2

2 •

• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 80. 2004 Jan 3; 363(9402): 80--1; 1; authorauthor replyreply 8181––22

•

• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 80; . 2004 Jan 3; 363(9402): 80; authorauthor replyreply 8181––22

•

• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 81; . 2004 Jan 3; 363(9402): 81; authorauthor replyreply 8181––22

•

• LancetLancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 82. 2004 Jan 3; 363(9402): 82

•

• LancetLancet. 2004 . 2004 MarMar 20; 363(9413): 99220; 363(9413): 992--3; 3; authorauthor replyreply 993

993 •

• LancetLancet. 2004 . 2004 MarMar 20; 363(9413): 992; 20; 363(9413): 992; authorauthor replyreply 993993

•

(79)

ENHANCE study results are

inconsistent with other

epoetin

studies in oncology

(80)

Study Epoetin n/H Control n/H RR (95%CI fixed) Weight % RR (95%CI fixed) Cascres 1994 Cazzola 1995 Cazzola 1995 Dammacco 2001 Littlewood 2001 Throuvalaz 2000 Ten Bokkel 1995 Ten Bokkel Osterborg 2002 2/50 2/20 2/22 15/64 46/251 22/28 23/40 18/34 9/154 1/50 1/13 0/12 10/63 10/124 10/26 10/15 9/15 0/167 1.3 1.7 0.0 13.1 17.4 24.7 18.9 16.2 6.3 2.00(0.19,1.36) 1.00(0.10,10.04) 2.71(0.14,52.20) 1.40(0.72,2.04) 2.27(1.19,4.35) 1.10(0.82,1.56) 0.00(0.55,1.35) 0.00(0.52,1.49) 1.09(0.65,5.52) Total (95% CI)

Test for heterogeneity chi-square=10.97: a=8 p=0.2

Test for overall effect z=2.53 p=0.01

100/670 64/450 100.0 1.38(1.07,1.72)

0.1 1 1 50 100

Tumor response

Bohlius et al. Proc ASH 2003

Favours control Favours epoetin

(81)

Cervical cancer Phase III

trial

EPO

EPO betabeta 30 000 IU

30 000 IU weeklyweekly

Radiochemotherapy

Radiochemotherapy RR n=74

n=74 Standard Standard supportivesupportive care

care

No

No significantsignificant differencesdifferences

-- in in timetime to progression or to progression or deathdeath (RR : 1,00 ; CI : 0,57(RR : 1,00 ; CI : 0,57–– 1,75, p=0,99)

1,75, p=0,99)

-- in in overalloverall survivalsurvival (RR : 1,16 ; CI : 0,69(RR : 1,16 ; CI : 0,69––1,94 ; 1,94 ; p=0,57)

p=0,57)

-- or or diseasedisease progression (RR : 1,08 ; CI : 0,62progression (RR : 1,08 ; CI : 0,62––1,87 ; 1,87 ; p=0,79)

(82)

Breast

cancer Phase III trial

_{cancer Phase III trial}

EPO alpa

Adjuvant

Adjuvant chemotherapychemotherapy RR (

(highhigh dose or dose or conventionalconventional)) - -n=1284

n=1284

Epoietin

Epoietin αααααααα significantlysignificantly reducedreduced thethe numbernumber ofof RBC RBC transfusion

transfusion andand preventedprevented a a declinedecline ofof thethe medianmedian HbHb value

value withoutwithout influence or DFS influence or DFS andand OSOS

(83)

High

dose recombinant

human

erythropoietin

use

is

associated

with

increased

overall

survival

in patients

with

mutipe

myeloma

•

• High

High

dose, long

term

erythropoietin

use

is

associated

with

longer

survival

in patients

with

multiple

myeloma

and

anemia

.

•

• The

The

findings

can

be

explained

by a direct or

indirect anti

-

myeloma

effect

of

human

erythropoietin

.

•

• A

A

randomized

controlled

trials

is

needed

to

corroborate

these

findings

.

(84)

Summary

•

• Anaemia

Anaemia

is

a

negative

prognostic

factor

for

survival

•

• Two

Two

studies

suggest

epoetin

may

worsen

prognosis

–

– thesethese data data shouldshould bebe interpretedinterpreted withwith cautioncaution

•

• Large majority of existing data shows that

Large majority of existing data shows that

epoetin

beta does not adversely affect tumor

progression or survival in cancer patients

•

• -

-

analysis

shows

NeoRecormon

–

(85)

Estudio

BEST

: Análisis

Posterior

•

Las pacientes que recibieron ARE también recibieron Las pacientes que recibieron ARE también recibieron

menos dosis de QT y por menos tiempo

•

Las Las curvas de supervivencia se separan al iniciocurvas de supervivencia se separan al inicio (máx. (máx.

diferencia a los cuatro meses), mostrando convergencia a

los 19 meses

los 19 meses no sugiere que se deba a la accino sugiere que se deba a la accióón de la n de la

EPO

•

El grupo de pacientes en el grupo de EPO tenEl grupo de pacientes en el grupo de EPO teníía a mmáás s factores pron

factores pronóósticos adversossticos adversos

•

• Edad avanzada, peor PSEdad avanzada, peor PS

•

• Mayor extensiMayor extensióón de la enfermedad, mayor riesgo de sufrir n de la enfermedad, mayor riesgo de sufrir enfermedad

enfermedad tromboembtromboembóólicalica

•

El El disediseñño del estudioo del estudio no contemplaba la definicino contemplaba la definicióón de la n de la

zona

zona metastmetastááticatica afectada, de respuesta tumoral, afectada, de respuesta tumoral,

duraci

duracióón y dosis de quimioterapian y dosis de quimioterapia

•

(86)

Estudio RTOG 99

-

03

(RT

(RT ±± EPO en CCC estadios IEPO en CCC estadios I--IV IV ±± QT QT (estadios III y IV)

(estadios III y IV)

Machtay

Machtay M, M, PajakPajak T, T, SuntharalingamSuntharalingam M, et al. 46th ASTRO Annual Meeting M, et al. 46th ASTRO Annual Meeting 2004;

(87)