Descargar Descargar PDF

(1)

www.elsevier.es/cancerologia

ARTÍCULO

ESPECIAL

Guía

de

práctica

clínica

para

el

diagnóstico

y

el

tratamiento

de

las

infecciones

bacterianas

y

micóticas

en

pacientes

oncológicos

mayores

de

15 a˜

nos

con

neutropenia

febril

posquimioterapia

de

alto

riesgo

Sonia

Isabel

Cuervo-Maldonado

a,b,c,∗

,

Carlos

Daniel

Bermúdez

c,d

,

Leonardo

Enciso

b,c,d

,

Julio

César

Gómez-Rincón

a,c

,

Juan

Sebastián

Castillo

c,e

,

Ricardo

Sánchez

b,c,e

,

Mónica

Patricia

Ballesteros

e

,

Giancarlo

Buitrago

c,f

,

Óscar

Andrés

Gamboa

c,g

,

Surella

Acosta

h

,

Pilar

Rivas-Pinedo

b,c

,

Ruth

Quevedo

i

,

Claudia

Patricia

Arroyo

j

_,

_Jorge

_Augusto

_Díaz

c,k

y

Grupo

desarrollador

a_Grupo_de_{Infectología,}_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D._C.,_Colombia b_Facultad_de_Medicina,_Universidad_Nacional_de_Colombia,_Bogotá_D._C.,_Colombia c_Grupo_de_Enfermedades_Infecciosas_en_Cáncer_y_Alteraciones_{Hematológicas}_(GREICAH) d_Grupo_de_{Hematología,}_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D._C.,_Colombia e_Grupo_de_{Investigación}_Clínica,_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D._C.,_Colombia f_Instituto_para_la_Evaluación_de_la_Calidad_y_Atención_en_Salud,_IECAS,_Bogotá_D._C.,_Colombia g_Unidad_de_análisis,_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D._C.,_Colombia

h_Grupo_de_Medicina_Interna,_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D._C.,_Colombia i_Laboratorio_Clínico,_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D._C.,_Colombia j_Grupo_de_{Microbiología,}_Hospital_{Universitario}_San_Ignacio,_Bogotá_D._C.,_Colombia k_Facultad_de_Ciencias,_Universidad_Nacional_de_Colombia,_Bogotá_D._C.,_Colombia

DisponibleenInternetel26deseptiembrede2014

PALABRASCLAVE

Guíadepráctica clínica;

Neutropeniafebril; Neutropenia; Infección; Fiebre; Cáncer; Colombia

Resumen

Objetivos: Eltratamiento actualdelasneoplasiasbuscamejorar la sobrevivenciamediante

laaplicacióndeesquemasdequimioterapiaintensificada,queproduceunaneutropeniamás profundayduradera,quefavoreceeldesarrollodeinfeccionesbacterianasymicóticas inva-soras.Esteartículoresumelasrecomendacionesdeunaguíaparaeldiagnósticoytratamiento delasinfeccionesbacterianasymicóticasenpacientesoncológicosmayoresde15a˜noscon neutropeniafebrilposquimioterapiadealtoriesgo.

Métodos: Guíadeprácticaclínicabasadaenlaevidencia.Serealizóladefinicióndepreguntas

clínicas,labúsquedasistemáticadeliteratura,laevaluacióncríticadelaevidenciayla formu-laciónderecomendaciones.Sedesarrollóunaevaluacióneconómicasobrelaeficienciadedos esquemasdiferentesdetratamientoantimicótico.

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoselectrónicos:[email protected],[email protected](S.I.Cuervo-Maldonado).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2014.06.002

(2)

Resultados: Elpresentedocumentoincluyerecomendacionesparaeldiagnósticodeinfecciones bacterianasymicóticasenpacienteconneutropenia,elusodeprofilaxisantibióticay antimicó-tica,eltratamientoantibióticoempírico,yeltratamientoantimicóticoempíricoyanticipado enpacientesmayoresde15a˜nos,acordeconlamicrobiologíadelcontextocolombiano.

Conclusiones:Laimplementaciónoportunadelasrecomendacionesdelaguíaacordeconel

contexto clínico de cadapaciente debecontribuir a mejorar la supervivenciay morbilidad infecciosadelospacientesconneutropeniafebrilderivadadelaquimioterapia.

KEYWORDS

PracticeGuideline; Febrileneutropenia; Neutropenia; Infection; Fever;

Neoplasms/tumors; Colombia

Recommendationsfordiagnosisandtreatmentofbacterialandfungalinfectionsin cancerpatientsolderthan15yearswithfebrileneutropeniaafterhigh-risk chemotherapy:AClinicalPracticeGuideline

Abstract

Objective: Currentcancertreatmentisintendedtoimprovesurvivalbyimplementing

inten-sifiedchemotherapystrategies,whichincreasesthelikelihoodofneutropeniaandfavorsthe developmentofbacterialandinvasivefungalinfections.Thispapersummarizesclinicalpractice guidelinerecommendationsforthediagnosisandtreatmentofbacterialandfungalinfections inpatientsolderthan15yearswithfebrileneutropeniaafterhighriskchemotherapy.

Methods:Evidence-basedclinicalpracticeguideline.Asetofclinicalquestionswasdefined,a

literaturesearchperformed,criticalappraisaloftheevidence,asthedevelopmentof recom-mendations.An economicassessmentwascarriedoutontwo alternativeschemesforfungal therapy.

Results:This article includes recommendations for the diagnosis of bacterial and fungal

infections in neutropenic patients, prophylaxis for bacterial andfungal infections,empiric antimicrobialtreatment,empiricandanticipatedantifungaltherapyinpatientsover15years, accordingtothemicrobiologysettinginColombia.

Conclusions: Timelyimplementationoftheserecommendationsaccordingtoeachclinical

con-text,shouldcontributetoimprovesurvivalandreduceinfection-derivedmorbidityinpatients withchemotherapy-inducedfebrileneutropenia.

Introducción

Esta guíabrinda loslineamientos generalessobre el diag-nóstico y el tratamiento de las infecciones bacterianas y micóticasenpacientesoncológicosmayoresde15a˜noscon neutropeniafebrilposquimioterapiadealtoriesgo.

El tratamiento actual de las neoplasias busca mejorar la sobrevivencia mediante la aplicación de esquemas de quimioterapia intensificada, queproduce unaneutropenia másprofunda y duradera yque favorece el desarrollo de infecciones bacterianas y micóticas invasoras1---3_. _En

neo-plasiashematológicascomolaleucemia,lacausaprincipal de muerte durante el ciclo de inducción es la complica-cióninfecciosa,enparticular,lainfecciónmicóticainvasora (IMI),seguidadelasinfeccionesbacterianas.

El tiempo promedio de recuperaciónde losneutrófilos oscilaentre18y22días,independientementedesise inclu-yendosis altasdemetotrexate ycitarabina.El 45%delos pacientessuelenpresentarfiebredeorigendesconocido4---6_.

Durante 2005 en el Instituto Nacional de Cancerología (INC) seatendieron 122.778consultas yse diagnosticaron

5.958 casos nuevos de cáncer, de los cuales el 11% (660) correspondíanatumoreshematolinfoides7_.

Elobjetivodelapresenteguíadeprácticaclínicaes brin-darrecomendacionesparaeldiagnósticoyeltratamientode lasinfeccionesbacterianasymicóticasenpacientes oncoló-gicosposquimioterapiamayoresde15a˜nosconneutropenia febrildealtoriesgo.

La construcción de las recomendaciones de la guía paraelmediocolombianoconsiderandolamejorevidencia disponible, esperacontribuiren el diagnóstico yel trata-mientodelas complicaciones infecciosasenlospacientes conneutropeniafebrilposquimioterapiadealtoriesgo,así como procurar un impacto positivo en el uso racional y eficientedelasherramientasdellaboratorioydelos anti-microbianos.Para alcanzartal objetivo,elINC encargóel desarrollo de esta guía a un grupo multidisciplinario de profesionales.

(3)

Tabla1 MicrobiologíadelosepisodiosdeneutropeniafebrilenelINC

CocosGrampositivos BacilosGramnegativos

Staphylococcuscoagulasanegativos

Staphylococcusaureus(25%meticilinorresistentes)

Enterococcusspp.(<2%vancomicinarresistente)

Streptococcuspneumoniæ,S.viridansyS.pyogenes(<2%

decadauno)

Escherichiacoli(8%BLEE)

Klebsiellapneumoniæ(34%BLEE)

Enterobacterspp.

Pseudomonasaeruginosa(<10%detodoslosbacilosGram

negativos;50%multirresistentes)

7Stenotrophomonasmaltophilia

BLEE:Betalactamasadeespectroextendido.

Fuente:Quevedo,R.,Rodríguez,E.,laboratorioInstitutoNacionaldeCancerología(2010).

1. ¿Cuáleslamejorestrategiaparaeldiagnósticode infec-cionesbacterianas?

2. ¿Cuáleslamejorestrategiaparaeldiagnósticode infec-cionesmicóticas?

3. ¿Cuáleslamejorestrategiaparalaprofilaxisantibiótica? 4. ¿Cuáleslamejorestrategiaparaeltratamiento

antibió-ticoempírico?

5. ¿Cuál es la mejor estrategia para modificar el trata-mientoantibióticosinresolucióndelafiebredespuésde 72horasdeliniciodeltratamientoantibiótico?

6. ¿Cuál es la mejor estrategia para la profilaxis anti-micótica en pacientes oncológicos mayores de 15 a˜nos con neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo?

7. ¿Cuáleslamejorestrategiaparaeltratamiento antimi-cótico(empíricovs.anticipado)enpacientesoncológicos mayoresde15a˜nosconneutropeniafebril posquimiote-rapiadealtoriesgo?

8. ¿Cuáleslaestrategiamáscosto-efectivadeltratamiento antimicótico (empírico vs. anticipado) en pacientes oncológicosmayoresde15 a˜nosconneutropeniafebril posquimioterapiadealtoriesgo?

Lapresenteguíaysusrecomendacionesdebenser aplica-dasenunpacienteindividualizado,ynopretendensuplantar el juicio médico. El paciente neutropénico febril es un paciente complejo que requiere el abordaje integral del médico tratante, para lo que el contenido de las guías yla informaciónrelevante decada caso particular deben ser consideradas para ofrecer el mejor manejo disponi-ble.

Neutropenia

febril

y

riesgo

de

infección

La disminución en la cantidad y en la funcionabilidad del neutrófilo en los pacientes con neutropenia febril posquimioterapia, unida con la pérdida de las barreras mucocutáneas (debido al efecto de la quimioterapia y al usodedispositivosmédicosutilizadosparaeltratamiento), favorece la presentación de infecciones bacterianas y micóticas8_.

Laepidemiologíadeestasinfeccionespresentacambios periódicos,por factores como: la severidad yla duración de la neutropenia; el tipo de quimioterapia y la inten-sidad del tratamiento; los factores relacionados con el hospedero;lapresiónselectivaquesobrelafloramicrobiana

normal ejerceel usodeantibióticos-antifúngicos profilác-ticos; la terapia antibiótica empírica;el usode catéteres centralesyotros dispositivos médicosexternos; los facto-resambientalesygeográficos,yladuracióndelaestancia hospitalaria9---16_.

EnelestudioSEIFEM-2004,unacohortede11.802 pacien-tesconneoplasiashematológicas,deloscuales4.185tenían leucemia aguda, 3.457 linfoma no Hodgkin, y 1.616 mie-lomamúltiple,enunperiodode4a˜nossepresentaron538 episodios deinfección fúngicainvasoraprobableo demos-trada (4,6%), 69% sepresentó en pacientes con leucemia mieloide aguda; 346 de estos fueron causados por mice-liosconelAspergillus.Asimismo,sepresentaron192casos deinfección porlevaduras, dedonde175fueron casosde candidemia.

La tasa de mortalidad global fue del 2% (209/11.802) y la mortalidad atribuible a IMI fue del 39% (209/538). Estamortalidadvarió deacuerdocon elagenteetiológico implicado(64%parazigomicetos,40%paraAspergillus).La tasademortalidadatribuibleacandidemiafuedel33%17_._A

pesardequeactualmentesedisponeenellaboratorio clí-nicodeherramientasparaeldiagnósticodelaIMI,latasa demortalidadatribuiblesiguesiendoalta18,19_.

Infecciones

bacterianas

Lainformaciónmicrobiológicaenpacientesconneutropenia febrilenAmérica Latinaeslimitada.Los microorganismos identificadosmásamenudodurantelosepisodiosde neutro-peniafebrilposquimioterapiaenpacientesconmalignidad hematológica(MH)seresumenenlatabla120,21_.

Infecciones

micóticas

Enunainstitucióncomoel INClosaislamientosdehongos correspondenal5%detodoslosaislamientos microbiológi-cos,deloscualesCandida.representael95%,ylosmohos (particularmenteAspergillus)representanel5%.Latasa glo-bal de mortalidad por candidemia es del 52%22_, _mientras

quelamortalidadglobalrelacionadaconespecies diferen-tes deCandidafuedel60%23,24_._También _se_han_realizado

(4)

Tabla2 PuntajederiesgodelaMultinationalAssociationofSupportiveCareinCancerRisk-IndiceScore(MASCC-Score)

Característica Puntaje

Cargadelaneutropeniafebrilasintomáticaoconsíntomaslevesa ₅

Tensiónarterial>90mmHg 5

SinantecedentedeEPOCb ₄

Tumorsólidooneoplasiahematológicasinantecedentedeinfecciónmicóticac ₄

Deshidrataciónquenonecesitareposicióndelíquidosendovenosos 3 Cargadelaneutropeniafebrilconsíntomasmoderadosa ₃

Estadodelpacienteambulatorio 3

Edad<60a˜nos 2

Nota:elpuntajemáximoes29.TomadodeFreifeldetal.(27).

a _Carga_de_la_neutropenia_febril_se_refiere_a_la_situación_clínica_general_del_paciente,_influenciada_por_el_episodio_de_neutropenia

febril.Debeserevaluadoenlasiguienteescala:nohaysíntomasohaysíntomasleves(puntuaciónde5),síntomasgravesomoribundos (puntuaciónde0),síntomasmoderados(puntuaciónde3).Laspuntuacionesde3y5nosonacumulativas.

b _Enfermedad_pulmonar_obstructiva_crónica_significa_bronquitis_crónica,_enfisema_pulmonar,_disminución_del_volumen_espiratorio

for-zado,lanecesidaddeterapiadeoxígeno,oesteroidesobroncodilatadoresquerequierentratamientoenlapresentacióndelepisodio deneutropeniafebril.

c _El_antecedente_de_infección_micótica_significa_infección_por_hongos_demostrada_o_tratada_{empíricamente}_por_sospecha_de_infección

micótica.

Definiciones

Fiebre

Se la define como la temperatura oral de 38◦_C soste-nida durante una hora o una sola toma ≥38,3◦C. Medir latemperaturaaxilarnoserecomienda,porqueno repre-sentalatemperaturacorporal.Latemperaturarectalyel tactorectalestáncontraindicadosenpacientes neutropéni-cos.

Neutropenia

Seladefinecomoelrecuentoabsolutodeneutrófilos(RAN) <500/␮l o<1000 que enlas siguientes 48horas tiendan a disminuirpor debajo de 500. Según la Organización Mun-dial delaSalud (OMS),seclasifica como: leveentre1000 y500neutrófilos/␮l;moderadaentre499y100,ygraveo profunda,cuandoelRANes<99neutrófilos/␮l.

Neutropeniafuncional:serefiereapacientesendonde laneoplasia hematológica(porejemplo, laleucemia mie-loide) produce un defecto cualitativo de los neutrófilos circulantes porla alteracióndela fagocitosisyla muerte de los patógenos. A estos pacientes también se los debe considerar como de alto riesgo para presentar infec-ción, pese a tener un recuento absoluto de neutrófilos normal27_.

Neutropenia febrildealto riesgo posquimioterapia:es aquellaneutropeniagraveoprofundaconRAN<100/␮l,yde lacualseprevéqueserádelargaduración.Estocorresponde amásde7díasdeduración14 _o_con_signos_de_alarma_como

hipotensión,neumonía,dolorabdominaldeiniciorecienteo cambiosneurológicosycomorbilidadesmédicas significati-vasqueincluyencáncernocontrolado,EPOC,pobreestado funcionaloedadavanzada.

• Los pacientes con alto riesgo para neutropenia febril: trasplante alogénico de médula ósea, leucemia lin-foide y mieloide agudas eninducción, tratamiento con

alentuzumab,enfermedadinjertocontrahospederocon altasdosis de esteroides,neutropeniaprofunda demás desietedíasyneutropeniafuncional27_.

• La neutropenia febril posquimioterapia se clasifica en bajo y altoriesgo. El puntaje MASCC, desarrollado por Multinational National Association for Suportive Carein Cancer,esunamaneraobjetivadeclasificarelriesgode laneutropenia.Silasumadeloscriteriospositivoses<21 seconsidera alpaciente con neutropenia febrilde alto riesgo, la cual requiere manejo enel hospitaly el uso inmediatodeantibióticosporvíaendovenosa9_(tabla_2).

Metodología

Para la elaboración de la presente guía seemplearon los procedimientosdeadaptacióndescritosporlacolaboración ADAPTE28_y_la_Guía_{Metodológica}_para_el_desarrollo_de_Guías

deAtención Integral enel Sistema General deSeguridad SocialenSaludColombiano29_.

Los lectoresinteresadosenrevisar endetalle la meto-dologíautilizada pueden consultarlaversión completaen la página web: www.cancer.gov.co/contenido/contenido. aspx?catID=480&conID=1194, o solicitar información al correoelectró[email protected].

Paracompletarlainformacióndelprocesodeadaptación seefectuóunabúsquedadeinformacióndefuentes prima-riasparadarrespuestaalaspreguntas3,4,5y7.Serealizó unconsensodeexpertosparadefinirrecomendaciones.Se unificaronlosdiferentes nivelesde evidencia ygrados de recomendacióndelas fuentesde informaciónconsultada, enunsistemadecalificaciónúnico(tabla3).

Elgradodefortalezadecadarecomendacióneneltexto fuerecalificadoporelgrupodesarrolladordeacuerdocon criteriosdepertinenciaydebalanceriesgo-beneficiodela recomendaciónylaimplementación.

(5)

Tabla3 Nivelesdeevidenciaygradosderecomendación

Niveldeevidencia

I Evidenciadealmenosunensayoclínicoconasignaciónaleatoriadebuenacalidad.

II Evidenciadealmenos:unensayoclínicosinasignaciónaleatoriaybiendise˜nado;unestudio

analíticodecohortesocasosycontroles(preferiblemente,másdeuncentro);estudios deseriesdetiempomúltiples,oresultadosimportantesdeexperimentosnocontrolados.

III Evidenciaprocedentedelaopinióndeautoreseneltema,basadaenlaexperiencia,

enestudiosdescriptivosoenreportesdecomitésdeexpertos.

Gradoderecomendación

A Fuerteevidenciadeeficaciaydebeneficioclínico,onoutilidadyausenciadeseguridad (eventosadversos):ellogeneraunafuerterecomendación,obien,desaprobaciónenla prácticaclínica.

(Porejemplo,almenosunensayocontroladodeasignaciónaleatoriacomopartedeuncuerpo deliteraturadebuenacalidadgeneral,ylacoherenciafrentealarecomendaciónespecífica). Elcontextodeimplementacióndebeserapropiadoalarecomendación.

B Evidenciamoderadadeeficaciaydebeneficioclínico,onoutilidadyausenciadeseguridad (eventosadversos):ellogeneraunarecomendación,obien,desaprobaciónenlapráctica clínica,conmoderadaincertidumbre.

(Porejemplo,disponibilidaddeestudiosclínicossinasignaciónaleatoriasobrela recomendaciónespecífica).

C Evidenciainsuficientesobrelaeficaciayelbeneficioclínico,quenosobrepasalospotenciales eventosadversos.Indicalaausenciadeestudiosclínicosdebuenacalidaddirectamente aplicables.Tambiénincluyerecomendacionesqueseestimenextremadamenteinapropiadas enelcontextodelpaís.

Resultados

Para aplicar las recomendaciones de esta guía se tendrá encuentaexclusivamentealospacientesconneutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo, tal y como se defineenlospárrafosexpuestosarriba.Parapacientesde bajoriesgose recomiendaconsultarotros documentosde referencia27_.

¿Quépruebasespecíficasyquécultivossedeben

realizarenlavaloracióninicialparaeldiagnóstico

delasinfeccionesbacterianas?

Los estudios básicos de laboratorio incluyen: el cuadro hemático,el recuento diferencial deglóbulos blancos, el recuentodeplaquetas,ylosestudiosdequímicasanguínea [transaminasas,bilirrubinas, nitrógeno ureicosanguíneo y creatinina(AIII)].

Paralabúsquedadeagentesinfecciosos,serequierela toma de por lo menos dos hemocultivos antes de iniciar terapia antibiótica, siguiendolas indicaciones delmanual parala tomademuestras (Anexo7 dela guíacompleta), aunsicorrespondehacerloenelserviciodeurgencias.Los hemocultivossepuedentomardedoslucesdiferentesdel mismodispositivointravascular(DIV)central,dedosvenas periféricasdiferentesencaso dequeelpacientenotenga DIVcentral; o unode unaluz delDIV yuno periférico(A

III).

Otras muestras clínicas (materia fecal, orina, líquido cefalorraquídeo,secrecionesdelapielydelostejidos blan-dos,ysecrecionesrespiratorias)sedebenenviarparacultivo

dependiendo de los hallazgos clínicos individuales de los pacientes(AIII).

Laradiografíadetóraxsolosedeberealizarenaquellos pacientes que tienen síntomas respiratorios (AIII).

Recor-darquelaradiografíadetóraxtienemenossensibilidadque otras técnicas, por lo que en caso de estar normal debe considerarseel usodetécnicascomo laTAC dealta reso-lución.

Elusodemarcadoresséricosdelainflamacióncomola proteínaCReactiva(PCR),laprocalcitonina,laIL-6yla IL-8hanmostradoresultadosinconsistentesenpacientescon neutropeniaycáncer.Losdatosactualesnobastanalahora derecomendarelusorutinariodeestaspruebasparaguiar lasdecisionessobreelusodeantimicrobianos.

(6)

relevantesparaelusodeantimicrobianosydeotros medi-camentos.

Aunqueenelexamenfísicopuedenfaltarlossignosde inflamación, este debeser completo y siempre se deben explorar: el estado de conciencia; la piel; las mucosas oral, nasal, genital y perianal; los sitios de inserción de dispositivos DIV; el bolsillo de los DIV implantados; los sitios de toma de la muestras de biopsia de médula, y los lechos ungueales de pies y manos. Por supuesto, la auscultación pulmonar y la palpación abdominal son fun-damentalespara guiar la búsqueda por el laboratorio. Se recuerdaque el tactorectalestácontraindicado enestos pacientes27_.

¿Quépruebasespecíficasyquécultivossedeben

realizarenlavaloracióninicialparaeldiagnóstico

delasinfeccionesmicóticas?

Sistemasdevigilanciaepidemiológica

Elseguimientoregularypermanentedelainformaciónde lospacientesconIMIylosnivelesdecertezadeldiagnóstico delainfecciónmicóticasedebenestablecerdeacuerdocon loscriteriosdeInvasiveFungalInfectionCooperativeGroup IFICG-MycosesStudyGroupMSG(BII)(VertablaA6en

Ane-xo8delaguíacompleta)31_.

Manifestacionesclínicas

EnpacientesconcaracterísticasclínicasindicadorasdeIMI se recomienda la búsqueda temprana y cuidadosa por el laboratorio de micología, paraelaborar el diagnóstico de IMI,asícomoelempleotempranodelaterapiaantifúngica sistémica(BII).

Estudiosdemuestrasclínicas

Si hay sospecha clínica de IMI el aspirado de fluido que incluyalavadobroncoalveolar(LBA)obiopsia(enlos pacien-tesquepuedentolerarelprocedimientoindicado)sedebe obtener del sitiosospechoso de infección, para citología, histología,KOHyblancodecalcoflúor,juntoalcultivopara hongos,independientementedelresultadodelos hemocul-tivos.

El hallazgomicroscópicoo el crecimientode una leva-duraodeunhongofilamentosoeneltejidooenellíquido normalmente estéril,incluyendohemocultivos, justificael iniciodelaterapiaantifúngicasistémica(BII).

Serecomiendalaidentificacióndetodohongo filamen-toso aislado. El significado clínico del uso de las pruebas desusceptibilidadantifúngicaparaloshongosfilamentosos noseha establecido,porlocualeluso dedichaspruebas soloserecomiendaenaquelloscasosdeIMIconsospechala resistenciaantifúngica(BII).

Usodepruebasindirectasparaeldiagnósticodela candidiasisinvasora(CI)

UnhemocultivonegativonuncaexcluyeunaIMIporCandida, en especial, si el paciente se encuentra sometido a pro-filaxisantimicótica. La sospechaclínica debería estimular labúsquedadelaCImedianteprocedimientosdiagnósticos invasores(BII).Lacombinaciónenladetecciónde

antíge-nos/anticuerpos es útil para el diagnóstico de candidiasis hepatoesplénica(BIII).

Puntosdecorterecomendadosparalainterpretación clínicadelapruebadegalactomanano(GM)enadultos

Elpuntodecortededetecciónensuerorecomendadoporel fabricantedelaprueba,esde0,5ng/ml(Platelia® Asper-gillus).

Elpuntodecortededetecciónenlavadobroncoalveolar (LBA)recomendadoporelfabricantedelapruebaesde1,0 ng/ml(Platelia®Aspergillus)(CIII).

Elpuntodecortededetecciónenlíquidocefalorraquídeo (LCR)recomendadoporelfabricantedelapruebaesde0,5 ng/ml(Platelia®Aspergillus)(CIII).

Noexistesuficienteexperienciaenelmundoencuanto a la detección de GM en el líquido pleural, el esputo o laorina,para haceralgunarecomendaciónal respecto(C

III).

Recomendacionescomoestrategiadiagnósticadeluso degalactomananoenadultos

ElusodelGMcomorecurso paraeldiagnóstico precozde aspergilosisinvasora (AI), mediante el monitoreo sérico y demaneraseriada,esunacercamientodiagnósticofactible enpacientes adultos con diagnóstico deleucemia que se encuentrensometidosaTCHorecibanquimioterapia inten-siva(AII).Nota:sepuedeutilizartambiénplasma(CIII).El

monitoreodeGMenpaciente hospitalizadoserecomienda cadatercerocuartodía(AII).

La persistencia de la antigenemia durante el curso de untratamiento antimicótico tiene unpobre pronóstico, y requiereunarevaluacióndelmanejodelpaciente(BII).

El uso de la detección sérica deGM es unaestrategia diagnóstica apropiada, en combinación con la tomografía axialcomputarizada dealta resolución(TACAR), así como una evaluación clínica y microbiológica, para el diagnós-ticoprecozdeAI.UnaúnicamuestraconuníndicedeGM= 0,7 ng/ml, o dos muestras consecutivas con un índice= 0,5ng/ml,deberíanserconsideradasparaeldiagnósticoy eliniciodeterapiaantifúngica(AII)32.

Enlaactualidadlainformaciónsobreelrendimiento diag-nósticodelareacciónencadenadelapolimerasa(RCP)para usoeneldiagnósticodeAspergillusensangreyotros flui-doscorporalesnopermitenunarecomendaciónparasuuso clínico.

Recomendacionesparadiagnósticodecriptococosis

Serecomiendael uso de ladetección del antígenosérico paradiagnósticodecriptococosisdiseminada*(BII)*.

LadeteccióndelantígenoenLCResútilparadiagnóstico demeningitisporCryptococcusneoformans(BII).

Ladeteccióndelantígenoséricoesútilparael diagnós-ticodecriptococosispulmonar(CIII).

Lamedicióndetítulosantigénicosbasalesesdeutilidad paraelpronósticodelacriptococosis(CIII).

El estudiode la cinéticaantigénica ensueroo enLCR (determinación detítulos antigénicos) ayuda a evaluarla respuestaaltratamiento(CIII).

(7)

Recomendacionesparaelusode1-3␤Dglucano(BG)

El ensayo de BG en plasma para el diagnóstico de IMI es recomendado en pacientes con MH de alto riesgo (neutropeniaprolongadaluegodequimioterapiade induc-ción/consolidación para leucemia aguda y trasplante de célulashematopoyéticas(TCH)(BII).

Recomendacionesparaelusodeldiagnósticoradiológico

Hallazgos clínicos compatibles con aspergilosis pulmonar invasora(API),con osinsoporte depruebas microbiológi-cas,eindependientementedeloshallazgosdelaradiografía detóraxsimple, justificanTAC de tóraxurgente,dadasu utilidadparamostrarelsignodehalopredictordeAPI(AII).

CuandosesospechaunaAPIsedeberealizaruna tomo-grafía axial computarizada (TAC) de alta resolución, con cortesde 1mm eintervalos regularesde 1cm,o através delesionessospechosasdescubiertaspreviamenteporTAC (AII).

Enpacientescon sospechaclínicadeAPIy anormalida-desenlaTAC(elsignodehalo,elsignodeairecrecienteo cavitación)compatibleconIMIsedebeiniciarterapia anti-fúngica(AII).

EnpacientesconevidenciaclínicaomicrobiológicadeIMI noconcluyenteyhallazgosporTACinicialmente,negativos oconnóduloscambiantes,noprogresivosoinespecíficos,se deberepetirlaTACdentrodelossietedíassiguientes(AII).

Cuandosesospechesinusitissedeberíarealizar inmedia-tamenteTAC axialycoronaldelossenosparanasalesyde lasestructurascircundantes(BII).Sedebenseguirlas

indi-cacionesdeTACdesenosparanasalesparalainvestigación deIMI.

Entresdelosmásgrandesestudiosclínicosaleatorizados acercade tratamiento antibiótico empírico las IMI fueron confirmadas en menos del 6% de los pacientes; las espe-ciesmicóticas mayormenteimplicadasfueron Candidasp. yAspergillus spp.33_._En_el _estudio _de_la_EORTC _(European

Organizationfor ResearchandTreatment ofCancer)sobre CIlatasademortalidadasociadafuedel39%34_,_mientras_que

latasademortalidadasociadaalaAIfuedel49,3%durante laquimioterapia,ydel86,7%enpacientesconTCH35_._Tales

datospueden servariablesenel tiempoydeacuerdocon losdiferentescentrosque ofrecenserviciosde oncohema-tología.

En los pacientes con MH se ha demostrado un cam-biode CI hacia AI, ydentro de las CI hay un cambio de

C. albicans a especies no albicans. Por consiguiente, la vigilanciaepidemiológicaactivasobrelarecolección pros-pectiva y continua de la información para conocer la incidenciadelasIMIdebeserobligatoriaenloscentrosque ofrecenserviciosoncohematológicos,puesdichaincidencia permiteelconocimientodelriesgoparadesarrollarIMI,su mejoralternativadediagnósticoysuposiblerelaciónconel esquemadequimioterapiaempleado32_.

¿Cuándoutilizarprofilaxisantibióticayconcuál

antibiótico?

Apesar deque existen estudios internacionales con nivel deevidenciaIparael usodefluoroquinolonas

(ciprofloxa-cina y levofloxacina) en pacientes con leucemia aguda y contrasplantealogénico decélulas hematopoyéticas yen

laenfermedadinjertocontrahospedero,elpanelde exper-tosnacionales estuvo deacuerdoenla recomendaciónde noefectuarprofilaxisantibióticaconquinolonas(CI).Este

argumentosesustentaenlosdatoslocalesynacionalesde resistenciadeE.coliydeKlebsiellapneumoniæalas qui-nolonas.

Durante2010 enel INClaresistenciadeE.coliy Kleb-siella pneumoniæ a ciprofloxacina fue del 20% y el 31%, respectivamente.Para 2009 losdatosde laepidemiología generaldeBogotáenserviciosUCI/NoUCI,deresistenciaa ciprofloxacinadeE.colicorrespondenal28,3%yel22,5%,y paraK.pneumoniæ,al17,7%yel14,3%,respectivamente36_.

Informacióndevariasciudadesdelpaís(incluidosdatos deBogotá),talescomoMedellín,Cali,Bucaramanga, Barran-quilla,PereiraeIbagué36_,_muestra_a_E_._coli_con_el _25%_de

resistencia a ciprofloxacina enservicios UCI/No UCI. Esto comparadoconotroestudiorealizadoentre2003y2005,en UCIdelasmismasciudades,exceptoIbagué,yenelcualla resistenciadeE.coliaciprofloxacinafuedel31%37_.

Porotrolado,dosexperienciasclínicasdeungrupode hematólogos deBogotá, encohortespeque˜nas de pacien-tes (uno con LMA y otro con TCH),en quienes se utilizó levofloxacinacomoprofilaxisantibióticadurantelafasede quimioterapiadecondicionamiento,seobservóuna dismi-nuciónenlosdíasdehospitalización,enlapresentaciónde fiebre,enelnúmerodedíasdeusodeantibióticosyde anti-micóticos yenla mortalidad.Sinembargo, noseinforma elimpactosobrelaresistenciaantibióticaenestoscentros hospitalarios,comotampocosilosmencionadosdesenlaces tuvieronsignificaciónestadística38_.

Enconclusión,paraelmediocolombiano,conuna resis-tenciaa ciprofloxacina >10%, nose recomiendaeluso de fluoroquinolonasparaprofilaxisenpacientescon neutrope-niadealtoriesgo(CI).(Consensodeexpertos39,40)

PrevencióndeneumonitisporPneumocystisjirovecii Hughes(1987)demostrólaaltaefectividaddelaprofilaxis con Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMP/SMX) paraprevenir la neumoníaporPneumocystis jiroveciien pacientes neu-tropénicosynoneutropénicos.Por talrazón,enpacientes conaltoriesgoparadesarrollarneumonitisporPneumocystis jirovecii, como en los pacientes con leucemia, se reco-miendaelusodeTMP-SFX41_.

FactoresderiesgoparainfeccionesporPneumocystis jiroveciienpacientesconcáncer41

• Tratamientoprolongadoconcorticoesteroides (equivalen-tesa20mgdeprednisolonapormásde3semanas. • Quimioterapia intensa, particularmente, en neoplasias

hematológicasoirradiacióndelmediastino. • Linfopenia

• Receptoresdetrasplantedeórganosólidodurantelosseis primerosmesesdespuésdeltrasplante.

• Trasplantealogénicodecélulashematopoyéticasdurante losseisprimerosmesesdespuésdeltrasplante,oque con-tinúenconinmunosupresión.

• Leucemialinfoideaguda.

(8)

embargo,conelusodeestaúltimadosisseincrementael riesgodeinfeccionesporCandida.

¿Concuálantibióticosedebeiniciareltratamiento

antibióticoempírico?

Para el tratamiento antibiótico empírico de la neutro-penia febril, la monoterapia con cefepime, piperaci-lina/tazobactam,imipenem/cilastatinaomeropenemestan efectivacomolacombinacióndebetalactámicoscon amino-glucósidosoconglucopéptidos(AI).Esdecir,laasociación

deunaminoglucósidoyunbetalactámicoanti-Pseudomonas aeruginosaparaeltratamientoantibióticoempíricoinicial oparapacientesconfiebrepersistentenoesunapráctica recomendadaenelmediocolombiano,debidoaqueofrece riesgos importantes de nefrotoxicidad y ototoxicidad, sin beneficiosrelacionadoscondisminucióndelamortalidad.

El uso de un antibiótico beta-lactámico combinado conunaminoglucósidoparael tratamiento deinfecciones documentadas por P. aeruginosa, bacilos Gram negativos resistentes,pacientesconsepsis,choquesépticoocon diag-nósticodeneumoníaesunarecomendación(CIII).

Debido a que cefoperazona/sulbactam es un betalac-támico con actividad contra Pseudomonas aeruginosa, y a que hay tres estudios internacionales que utilizan este antibiótico, como una alternativa para el tratamiento de la neutropenia febril, se hizo la pregunta a los exper-tosnacionales sobresuuso paraestaindicación. Nohubo acuerdopararecomendarodesestimularelusode cefope-razona/sulbactam como monoterapia para el tratamiento antibiótico empíricodelaneutropenia febril.Esdecir,en la presente guía no se emite recomendación a favor ni en contra del uso de cefoperazona/sulbactam como una alternativade primeralíneapara eltratamiento empírico de la neutropeniafebril de altoriesgo. Es necesario rea-lizar estudios prospectivos que permitanaclarar tal duda terapéutica.

Noserecomiendalaasociacióndeunantibiótico gluco-péptido y un betalactámico anti-Pseudomonas aeruginosa

para el tratamiento antibiótico empírico inicial o para pacientes con fiebre persistente (AI). Acorde con la

epi-demiología local, si se identifican cocos Gram positivos resistentes(S.aureusmeticilinorresistente,S.pneumoniæ

resistente a penicilina) en más del 10% de los eventos deneutropenia febril con identificaciónmicrobiológica se puedeconsiderareluso,demaneraempírica,de glucopép-tido.

EncasodeSAMRsepodríaconsiderarlaadicióntemprana devancomicina,linezolidodaptomicina.Encasode Entero-coccusresistenteavancomicina(EVR)sepodríaconsiderar laadicióntempranadelinezolidodaptomicina.Estas reco-mendacionesnocuentanaúnconevidenciaquelasrespalde (CIII).

¿Cuándomodificareltratamientoantibiótico?

Se recomienda dejar el mismo esquema antibiótico en pacientesconneutropeniafebrilsindeterioroclínicoal ter-cerdíadeseguimiento(72horas)(AIII).

Serecomiendacambiarelesquemaantibióticoen pacien-tesdeneutropeniafebrilcondeterioroclínico(cambioen

las características delsíndrome derespuesta inflamatoria sistémicaoenlasintomatología,oestadogeneral insatis-factorioenlavaloraciónclínica)altercerdíadeseguimiento (72horas)(AIII),yadicionarantimicótico(CIII).

¿Porcuántotiemposedeberíaadministrarel

tratamientoantibióticoempírico?

• En la neutropenia febril sin foco clínico ni microbio-lógico identificado. Tradicionalmente la duración del tratamientoantibióticoempíricoenneutropeniafebrilsin focoidentificadoseextiendehastaqueelRANsea>500 cél/mm3_,_en_por_lo_menos_una_{cuantificación}_de neutró-filos,yquedichoaumentoseasostenido.Talobservación haprobado serefectivaysegura42_._Esta_{recomendación}

se basa enel argumentode que es la recuperaciónde losneutrófilosloqueprotegealpacientedelainfección. Lasvariablesquepuedenafectarestaconducta terapéu-tica incluyen la duración esperada de la neutropenia y larapidezyla confiabilidaddeesarecuperación hema-tológica.Elusoprofiláctico defactoresestimulantesde granulocitosyelestadofuncionaldelamédulaóseason determinantesydegranimportanciaenlarecuperación hematológica,ytambiénayudanenlatomadeladecisión parasuspenderdemaneraseguralosantibióticos. • Enlaneutropeniafebrilconinfecciónclínicao

microbio-lógicamente documentada.Laduración deltratamiento antibiótico debe ajustarse al diagnóstico clínico y al microorganismo identificado, independientemente del tiempo en el que el RAN sea >500 cél/mm3_; _o _puede coincidirconlarecuperacióndelaneutropeniao exten-derseaundespuésdetenermásde500 cél/mm3 _(B

III).

Enlamayoríadelasinfeccionesdeltorrentesanguíneo, de la piel y de los tejidos blandos, y de neumonía, la duración del tratamiento antibiótico es de 10-14 días. Enalgunoseventosdeneutropeniafebril,eltratamiento antibióticosedebeextenderhastaquelafiebreyla neu-tropeniaseresuelvan.Cuandolaneutropeniaylafiebrese resuelvenesposibledisminuirelespectroantibióticoalos microorganismos identificados como causantes del pro-cesoinfeccioso.Además,sielpacienteaceptaytolerala víaoralesposiblequeeltratamientosepuedacompletar conantibióticosorales.

• Neutropeniaconfiebredeorigen desconocido.La reco-mendación es continuar con el tratamiento antibiótico inicialhastaqueelRANsea>500cél/mm3_(B

II).Entodo

caso,siempresedebeprocurarquesedescartela infec-ción,cambiarelesquemaantibióticodeacuerdoconlos hallazgosclínicosomicrobiológicos,buscaratravésdela TACdetóraxinfecciónmicóticainvasoraoadicionar anti-micótico.Unnúmerolimitadodeestudioshademostrado quelospacientesconneutropeniaysupresiónpersistente delamédulaóseatienenaltoriesgodefiebrerecurrente ydesepsis43,44_._Por_lo _tanto,_pacientes_con

(9)

laadministracióndelantibióticodevíaparenteral avía oral en pacientesque persistencon neutropeniafebril, combinado conunseguimientoclínicodiario,puedeser una alternativa razonablepara pacientes con hospitali-zación prolongada en espera de la recuperación de la médulaósea.Aunquedichasestrategiassellevanacabo enalgunos centrosoncológicos, a lafecha nohay estu-dios clínicos publicados que respalden la eficacia ni la seguridaddetalconductaterapéutica.

¿Cuándoutilizarprofilaxisantifúngica,yconcuál

antimicótico?

Profilaxisantifúngicaprimaria

La profilaxis antifúngica primaria no se recomienda en pacientescontrasplanteautólogodecélulas hematopoyéti-cas(TCH),debidoalbajoriesgodeIMIenestospacientes(B

II).

LaprofilaxisantifúngicaprimariaserecomiendaenTCH alogénicoyenlafasedequimioterapiaintensivaparala leu-cemiaaguda,debidoalriesgosignificativodeIMIenambos grupos depacientes,cuando laprevalencia delas IMIsea ≥6%(AI).

LaprofilaxisparaCIestárecomendadaenpacientescon TCHalogénicoyconleucemiaagudaenlafasede quimio-terapiadeinducciónoderescate.Fluconazol,itraconazol, voriconazol,posaconazol, caspofunginaymicafungina son alternativasaceptables,porsermedicamentossegurosyde pocatoxicidad(AI).Seprefierefluconazol,porsu

tolerabi-lidad,suefectividadysuseguridad.

LaprofilaxisparaAIserecomiendaenlafasede quimio-terapiaintensivaparaLMAysíndromemielodisplásico,con posaconazol(BI).SerecomiendahacerestudiosenColombia

paradeterminarsucosto-efectividad.

LaprofilaxiscontraAspergillusenlaetapapretrasplante alogénicooautólogonohademostradobeneficios(CIII)en

neutropeniagravequeanticipenunaduraciónmayorquedos semanas(CIII),oenperiodosdeneutropeniaprolongada

pre-viosalTCMH(CIII).Serecomiendaunantifúngicoconacción

contramohos(CIII),locualdependeríadelaincidenciade cadacentrooncológico.

Noesposiblerecomendarladuraciónexactadela profi-laxisantifúngicaprimariaparatodoslospacientes,debido alanaturalezamultifactorialdelainmunosupresióngrave (CIII).

Profilaxisantifúngicasecundaria

SerecomiendaenIMIpreviasytotalmenteresueltas,enun episodionuevodeneutropenia(generalmente,inducidapor quimioterapia)yengraveinmunosupresión(generalmente, postrasplante)(BII).

¿Cuálestrategiautilizar,entretratamiento

antifúngicoempíricovs.anticipado?,

¿cuálantifúngicoutilizar?

Enlaactualidad,conlainformacióndisponibleeneltema, persistela controversia. Elconsenso nacional deexpertos nologró acuerdo sobrela preferencia deterapia antifún-gicaempírica(TAFE)oterapiaantifúngicaanticipada(TAFA),

comoestrategiasparalaadicióndeantifúngicoen pacien-tesconneutropeniadealtoriesgoenelpaís.(Consensode expertos)

RecomendacionesparaTAFE

Para el momentode laredacción deestas recomendacio-nes,laopinióndelosexpertosinternacionalessobrelaTAFE tambiénseencuentradividida.EnlarecomendacióndeIDSA 201027_se_anota_que_la_TAFE_y_la_{investigación}_de_IMI_se_deben

considerarenpacientesconfiebrepersistenteorecurrente después decuatro a siete días deluso de antibióticosde amplioespectroyenpacientesenquienesseesperaquela neutropeniaduremásdesietedías(AI).Demanera

contra-ria,laTAFE,segúnlaSociedadBritánica46_no_se_recomienda

conelmismoniveldeevidencia(AI),debidoaqueen

epi-sodiosdeneutropeniafebrilpersistenteconantibacterianos deamplioespectronoexisteeficaciaprobada,locualpuede hacerdesaconsejabledichaestrategiaterapéutica.

Paralospacientesque estánrecibiendoprofilaxis anti-fúngica nohay datossuficientesa la horade recomendar unantifúngicoespecífico,pero elcambioaunantifúngico declasediferenteparaadministraciónendovenosasedebe considerar(BIII).

En los pacientes que persisten con fiebre después de cuatro a siete días de tratamiento antibiótico de amplio espectro,peroseencuentranclínicamenteestables,no pre-sentansignosclínicosdeIMIenlaTACdetóraxodesenos paranasalesy enquienes nosehayan identificado hongos porlosmétodosdiagnósticosmicológicososerológicos con-vencionales (Candida,Aspergillus)se puedediferir el uso delosantifúngicos(BII),einiciarloscuandoalgunodeestos

marcadoresclínicosoimaginológicosseapositivoparaIMI. Siseadministraterapiaempíricaesdeseablereduciral mínimolatoxicidaddeesta,yaquelamayoríadepacientes nuncatienenIMIconfirmada.Portanto,laopcióndeterapia empíricaoscilaentreAnfotericinaBliposomal (peronoen dosisinícialesescaladas)ycaspofungina,quetieneunnivel másbajodetoxicidad.

Enelgrupodepacientesdealtoriesgoelmanejo anti-fúngicoanticipado esaceptablecomo unaalternativa ala terapiaantifúngicaempírica.

Lanecesidaddelaterapiaantifúngicasistémicasedebe confirmar porTAC y pruebas micológicasde componentes de pared celular(Galactomanano y/o 1-3 D Betaglucano) en sangre o en lavado broncoalveolar. Si estos no son confirmatorios,laterapia empíricapuedeserinnecesaria, yselapodríaevitar odetener.Noesclarosiladetección delADNfúngicoporPCRestanconfiablecomolaspruebas deantígenosfúngicos(BII).

SiloshallazgosenlaTACsonsospechososdeinfecciónen lossenosparanasalesunaevaluaciónpor otorrinolaringolo-gíaesurgente,paradesbridamientoquirúrgico,ylaterapia antifúngicasistémicaestáindicadasegúnloshallazgos clí-nicos,microbiológicosehistopatológicos(BII).

¿Cuáleselcosto-efectividaddeltratamiento

antifúngicoempíricovs.anticipadoenelmedio

colombiano?30

(10)

persistenteycontratamientoantibióticodeamplio espec-tro:tratamientoantifúngicoempírico(TAFE)vs.tratamiento antifúngicoanticipado (TAFA), seconstruyó un modelo de decisión para evaluar el costo-efectividad de estrategias detratamientoantimicóticoenpacientesconneutropenia febrilquenorespondieronauntratamientoantibióticode amplioespectro.

Lasestrategiasincluidasfueron:1)TAFEconanfotericina Bdeoxicolato;2)TAFEconanfotericinaBliposomal;3)TAFE con caspofungina; 4)TAFAcon voriconazol(anfotericina B deoxicolatoenlospacientesqueiniciantratamientoapesar detenernegativaslaTACyelgalactomanano);5)TAFAcon voriconazol(anfotericinaBliposomalenlospacientesque iniciantratamientoa pesardetenernegativaslaTAC yel galactomanano);6)TAFAconvoriconazol(caspofunginaen lospacientesqueiniciantratamientoapesardetener nega-tivaslaTACyelgalactomanano).

Las muertes evitadas se usaroncomo medida de efec-tividad. Se calcularon razones de costo-efectividad y costo-efectividad incremental. Se condujeron análisis de sensibilidaddeterminísticosenunavíasobreloscostos, la eficaciadelasestrategiasenevaluaciónylossupuestosdel modelo. Serealizaronanálisisdesensibilidad probabilísti-cos, y se construyeron regiones de confianza ycurvas de aceptabilidad.

LosresultadosmostraronquelaTAFEconanfotericinaB deoxicolatofuelamenoscostosayefectiva;laTAFEcon cas-pofunginafuelamásefectiva.Elcostopormuerteevitada adicionalparalacaspofunginacuandoselacomparaconla anfotericinaBdeoxicolatofuede$17.011.073,83,costoque esmenor3veceselPIBdeColombia($39.660.621),locual indicaría quedicha estrategiasería costo-efectivaparael país.La TAFEcon anfotericina Bliposomal ylas TAFAcon voriconazol (caspofungina) fueron dominadas por la TAFE concaspofungina,alserestamenoscostosaymásefectiva. En conclusión, la TAFE con caspofungina sería costo-efectivaparaColombiasielumbralestresveceselPIBdel país.Si elumbral esunavez el PIBlaTAFA con voricona-zol(anfotericinaBdeoxicolato)seríalamáscosto-efectiva. Ni las estrategias con anfotericina B liposomal ni los tra-tamientos anticipados que incluyen caspofungina serían costo-efectivos,alsermáscostososymenosefectivosque laTAFEconcaspofungina.

Financiación

Eldesarrollodeestaguíaselogrógraciasalafinanciación conrecursosdeinversióndelaNaciónyrecursosde funcio-namientodelInstitutoNacionaldeCancerologíaESE,enel marcodelprogramainstitucionalparaeldesarrollodeguías yprotocolosbasadosenevidencia.

Conflicto

de

intereses

Losautoresyparticipantes enlosejercicios deconsensoy reunionesdegrupodesarrolladorrealizarondeclaraciónde potencialesconflictosdeinterés,loscualesseencuentran detalladosenlaversióncompletadelaguía.

Bibliografía

1.AtallahE,CortesJ,O’BrienS,PierceS,RiosMB,EsteyE,etal. Establishmentofbaselinetoxicityexpectationswithstandard frontlinechemotherapyinacutemyelogenousleukemia.Blood. 2007;110:3547---51.

2.ZhangMJ,HoelzerD,HorowitzMM,GaleRP,MessererD,Klein JP,etal.Long-termfollow-upofadultswithacute lymphoblas-ticleukemiainfirst remissiontreated withchemotherapyor bonemarrowtransplantation.TheAcuteLymphoblastic Leuke-miaWorkingCommittee.AnnInternMed.1995;123:428---31.

3.SheinbergD,Maslak P,WeissM.Acuteleukemias.En:DeVita JrVT,HellmanS,RosenbergS,editores.Cancer:principlesand practiceofoncology.7th _ed._{Philadelphia:}_Lippincott_Williams &Wilkins;2005.p.2088---116.

4.RosalesJ,DuqueJE,AbelloV,GrajalesM,GómezM,SossaC, et al. Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leu-cemia linfoblástica agudaen adultos. Rev Colomb Cancerol. 2006;10:223---33.

5.KantarjianHM,O’BrienS,SmithTL,CortésJ,GilesFJ,BeranM, etal.Resultsoftreatmentwithhyper-CVAD,adose-intensive regimen,in adultacutelymphocyticleukemia.JClinOncol. 2000;18:547---61.

6.Kantarjian H, Thomas D,O’Brien S, Cortes J, Giles F, Jeha S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexametha-sone (Hyper-CVAD),a dose-intensive regimen,inadultacute lymphocyticleukemia.Cancer.2004;101:2788---801.

7.Instituto Nacional de Cancerología (INC). Anuario estadís-tico 2005. Bogotá [internet]. 2007 [citado: 24 Sep. 2010]. Disponibleen:http://www.cancer.gov.co/documentos/Anuario Estadístico/2005/Anuario2005.pdf.

8.AbbasA,LichtmanA,PillaiS.Cellularandmolecular immuno-logy.Philadelphia:ElsevierInc;2007.

9.Klastersky J,Paesmans M,RubensteinEB,Boyer M,Eiting L, FeldR,etal.TheMultinationalAssociationforSupportiveCare inCancerriskindex:Amultinationalscoringsystemfor identif-yinglow-riskfebrileneutropeniccancerpatients.JClinOncol. 2000;18:3038---51.

10.ZinnerSH.Changingepidemiologyofinfectionsinpatientswith neutropeniaandcancer:emphasisongram-positiveand resis-tantbacteria.ClinInfectDis.1999;29:490---4.

11.YadegaryniaD,TarrandJ,RaadI,YadegaryniaD,TarrandJ,Raad I,etal.Currentspectrumofbacterialinfectionsinpatientswith cancer.ClinInfectDis.2003;37:1144---5.

12.Viscoli C,Varnier O, Machetti M.Infections inpatients with febrileneutropenia:epidemiology,microbiology,andrisk stra-tification.ClinInfectDis.2005;Suppl4:S240---5.

13.Figuera Esparza M, Carballo M, Silva M, Figueredo A, Avilán J. Aislamientos microbiológicos en pacientes con neutropeniafebrilyneoplasiashematológicas.RevEspa˜n Qui-miot.2006;19:247---51.

14.Mu˜nozMayaOG,RodeloVélezAM,CarvajalJJ,GonzálezJM, JaimesBarragán FA.Característicasclínicasymicrobiológicas delospacientesneutropénicosfebrilesconneoplasias hemato-lógicas.Iatreia.2008;(S9):21.

15.Rabagliati R, Fuentes G, Orellana E, Oporto J, Domínguez I,Benítez R. Etiologíadeepisodios deneutropenia febrilen pacientesadultosconcáncerhematológicoydeórganossólidos enelHospitalClínicoUniversidadCatólica,Santiago-Chile.Rev ChilInfectol.2009;26:106---13.

16.MeunierF,LukanC.TheFirstEuropeanConferenceon Infec-tionsinLeukaemia-ECIL1:acurrentperspective.EurJCancer. 2008;44:2112---7.

(11)

18.Du B, Zhang H, Chen D. [Invasive fungal infection in 3447 autopsycases].Zhonghuayixuezazhi.1996;76:352---4[Artículo enchino].

19.Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German SocietyofHematologyandOncology(DGHO)BöhmeA,Ruhnke M, BuchheidtD,Cornely OA, EinseleH, et al. Treatmentof invasivefungalinfectionsincancerpatients–recommendations oftheInfectiousDiseasesWorkingParty(AGIHO)ofthe Ger-manSocietyofHematologyandOncology(DGHO).AnnHematol. 2009;88:97---110.

20.Bernal EA, Cuervo SI, Arroyo CP, Ramos P. Microbiología y susceptibilidadantimicrobianaenneutropeniafebrilenel Ins-tituto Nacional de Cancerología (INC) de Bogotá. Infectio. 2008;12:S1---2.

21.CortésJA,CuervoSI,ArroyoP,QuevedoR.Hallazgos microbioló-gicosenpacientesconneutropeniafebril.RevColombCancerol. 2003;7:5---11.

22.SánchezR,RivasP,CuervoSI,CortésJA.Frecuenciayfactores predictoresdemortalidadasociadosacandidemiaenpacientes concáncer(1999-2009).Infectio.2010;14:39.

23.CuervoSI,RivasP,SánchezR,CortésJA.Epidemiología, sen-sibilidad antifúngica y factores de riesgo de mortalidad por fungemia no Candida en pacientes con cáncer (1999-2009). Infectio.2010;14:44.

24.RivasP,CuervoSI,SánchezR.Tendenciaenlafrecuenciay sus-ceptibilidadinvitroaagentesantifúngicosdeaislamientosde hongosdiferentesaCandidaspp.apartirdehemocultivosen pacientesconcáncer(1999-2009).Infectio.2010;14:39.

25.MarínEM,RincónT,RiasP,CuervoS,SánchezR,AriasG.Utilidad clínicadeladeteccióndelantígenodemananopara diagnós-ticodecandidiasisinvasivaenpacientesoncológicos.Infectio. 2010;14:39.

26.PardoP,RivasP,CuervoS,etal.Valordiagnósticodel galacto-mananoyproteínaCreactiva(PCR)enpacientesconneoplasia hematolinfoideyneutropeniaconfactorderiesgode aspergi-losisinvasiva.Revcolombcancerol.2010;4:47.

27.FreifeldAG,BowEJ,SepkowitzKA,BoeckhMJ,ItoJI,Mullen CA,etal.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobial agentsinneutropenicpatientswithcancer:2010Updatebythe InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinInfectDis. 2011;52:427---31.

28.TheADAPTECollaborationTheADAPTEProcess:Resource Tool-kit for Guideline Adaptation. Version 2.0 [internet]. 2009 [citado:20defebrerode2012].Disponibleen:www.g-i-n.net 29.RepúblicadeColombia,MinisteriodelaProtecciónSocial(MPS),

Colciencias,etal.GuíaMetodológicaparaeldesarrollodeGuías deAtenciónIntegralenelSistemaGeneraldeSeguridadSocial enSaludColombiano.Bogotá:MPS-Colciencias;2010. 30.Gamboa O, Fuentes JC, Cuervo SI, Gómez JC, Castillo JS.

[Análisis de costo efectividad de estrategias de tratamiento antimicótico enpacientes conneutropenia febrilpersistente ytratamientoantibióticodeamplioespectro].ValueinHealth RegionalIssues.2012;1(2):201---10.

31.De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Steven DA,Edwards JE, CalandraT,etal.Reviseddefinitionsofinvasivefungaldisease fromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentof Cancer/InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupandthe National Institute ofAllergy and InfectiousDiseasesMycoses StudyGroup (EORTC/MSG) ConsensusGroup. ClinInfect Dis. 2008;46:1813---21.

32.Kami M, Tanaka Y, KandaY, Ogawa S, MasumotoT, Ohtomo K, et al. Computed tomographic scan of the chest, latex agglutination test and plasma (1AE3)-beta-D-glucan assay in early diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis: a prospective study of 215 patients. Haematologica. 2000;85: 745---52.

33.ChamilosG,LunaM,LewisRE,BodeyGP,ChemalyR,Tarrand JJ, et al. Invasive fungal infections in patients with hema-tologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsystudyovera15-yearperiod(1989-2003). Haematolo-gica.2006;91:986---9.

34.EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup. Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients. AmJMed.1989;86:668---72.

35.AyatsJ, Martín-MazuelosE,Pemán J, Quindós G, SánchezF, García-RodríguezJ,etal.[SpanishSocietyofClinical Microbio-logyandInfectiousDiseases(SEIMC)guidelinesforthediagnosis of invasive fungal infections. 2010 update]. Enferm Infecci MicrobiolClin.2011;29,39.e1-15.[Artículoenespa˜nol].

36.Leal AL, Cortés JA, Ovalle MV. Boletín epidemiológico de resistenciabacterianaSIVIBAC,2008-2009.SecretaríaDistrital de Salud de Bogotá [internet]. 2010 [citado: 5 de marzo de 2011]. Disponible en: http://www.saludcapital.gov.co/ sitios/VigilanciaSaludPublica/SiteCollectionDocuments/Boletín SIVIBAC2008-2009.pdf.

37.Brice˜noDF,CorreaA,ValenciaC,TorresJA,PachecoR, Mon-tealegreMC,etal.[AntimicrobialresistanceofGramnegative bacilliisolatedfromtertiary-carehospitalsinColombia]. Bio-médica.2010;30:371---81[Artículoenespa˜nol].

38.Abello V, Rosales C, Pedraza E, et al. Effects of changes inconditioning regimenand supportive care onoutcomes in patientswithacutemyeloid leukemia(AML)afterallogeneic stemcelltransplantation(Allo-SCT).BiolBloodMarrow Trans-plant.2010;(S2):S232.

39.Gafter-GviliA,FraserA,PaulM,LeiboviciL.Meta-analysis: anti-bioticprophylaxisreducesmortalityinneutropenic patients. AnnIntMed.2005;142:979---95.

40.EngelsEA,LauJ, BarzaM.Efficacyofquinoloneprophylaxis inneutropeniccancerpatients:ameta-analysis.JClinOncol. 1998;6:1179---87.

41.HughesWT.TreatmentandprophylaxisforPneumocystiscarinii pneumonia.ParasitolToday.1987;3:332---5.

42.Santolaya ME, Rabagliati R, Bidart T, Payá E, Guzmán AM, MoralesR,et al. [Consensus:Rationalapproach towards the patientwithcancer,feverandneutropenia].RevChilena Infec-tol.2005;22Suppl2:S79---113.

43.MasaokaT.Evidence-basedrecommendationsforantimicrobial useinfebrileneutropeniainJapan:executivesummary.Clin InfectDis.2004;39Suppl1:S49---52.

44.SchimpffSC. Empiric antibiotictherapy for granulocytopenic cancerpatients.AmJMed.1986;80:13---20.

45.Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP, Brown AE,Edwards JE, Feld R, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. CID. 1997;25: 551---73.