ASSOCIACIÓ DE FARMACOLOGIA

ASSOCIACIÓ DE FARMACOLOGIA

ESTUDIO CINÉTICO EN HUMANOS DE LA VINCAMINA ADMINISTRADA POR VíA ORAL

L.

CAMÓN,

E.

RoDRÍGUEz FARRÉ .. F.

G.

VALDECASAS

La vincamina, alcaloide tipo eburnamina, se utiliza actualmente en la terapia de las afecciones vasculares cerebrales. Su estructura indólica relaciona esta sustancia con los alcaloides reserpínicos.

El alcaloide fue aislado por SzÁsz

y

coJ.l en 1958, a partir de extractos de la Vinca minor L., planta utilizada desde antiguo como remedio popular contra la migraña y el vértigo. Desde entonces diver- sos autores han estudiado sus propiedades farmacológicas. De entre ellas,

²

su acción hipotensora moderada

³• 4

acompañada de un aumento

de la irrigación sanguínea en los territorios cerebral

y

cardíaco

⁵• 6

se ha mostrado - por el momento- como la más notable. Esta acción es debida a la disminución de las resistencias periféricas en estos terri- torios. Los efectos vasculares del alcaloide varían según los órganos considerados

y

han mostrado su mayor actividad a nivel de los vasos de pequeño y mediano calibre cerebrales y cardíacos.

Aunque no se conoce claramente el modo de acción de la vinca-

mina, parece que la sustancia actúa a través del sistema nervioso cen-

tral, como fue mostrado por SoLTI

⁵

en experiencias de circulación

cruzada en perros. Basándose en la presencia de metabolitos de la viD-

camina en los astrocitos cerebrales, LIMA CosTA

⁷

ha formulado la

226

ANNALS DE MEDICINA

hipótesis de que la vincamina actúa reduciendo el volumen de los astro- citos que rodean los capilares cerebrales. Por otra parte SPRUMONT}

mediante experiencias autorradiográficas cerebrales en rata, ha mostra- do que sus metabolitos atraviesan la barrera hematoencefálica, locali- zándose sustancia marcada en neuronas. Este hecho podría indicar un a acción directa de la molécula sobre el metabolismo neuronal.

Desde un punto de vista bioquímico la acción de la vincamina sobre el sistema nervioso se manifiesta por disminuir el contenido cerebral de serotonina y noradrenalina.

⁹• 10

Sobre la serotonina actúa menos in- tensa

y

duraderamente que sobre el contenido de noradrenalina. Aunque la deplección de estas aminas recuerda el efecto de la reserpina, las ac- ciones son menos pótentes

y

duraderas en el caso de la vincamina. Esta deplección podría explicar los efectos vasculares

y

la ligera acción se- dante del alcaloide.

La propiedad de aumen tar la irrigación cerebral a dosis que dismi- nuyen muy poco la tensión arterial ha llevado a la utilización terapéu- tica de la vincamina en los procesos en que existe disminución de la irrigación en estos territorios, especialmente en pacientes ateroscle- rosos.11·

¹²

Dado el creciente amplio uso de este fármaco en terapéutica, es de importancia conocer su comportamiento cinético y metabólico. Si bien estos aspectos han sido estudiados por varios autores,

¹³"16

no se tiene aún un claro conocimiento de cómo transcurren.

El propósito de este trabajo es dar una visión de conjunto de los estudios realizados por n osotros hasta el momento, continuación de investigaciones previas,

¹⁷.19

sobre el comportamiento cinético

y

metabó- lico de la vincamina en el organismo humano.

MATERIAL Y MÉTODOS.-

Sustancia utilizada: Dada la inexistencia de métodos lo suficientemente específicos para la detección de vinca- mina,

y

a que la rápida absorción y eliminación observadas en ratas

¹³

hacía suponer niveles en sangre indetectables por métodos analíticos habituales, se decidió utilizar el producto junto con una cantidad en forma tritiada.

La vincamina.3H fue marcada por el IRE (I nstitut National de Radioélements) de Bélgica en las posiciones 17 y 18, consideradas como las más estables. La actividad específica de la vincamina.3H utilizada fue de 1 Ci/ mM.

Características de los voluntarios: El estudio que describimos se ha efectuado en 7 voluntarios varones, sanos, de 23 a 29 años de edad

y

de 55 a 77 Kg. de peso.

A todos los voluntarios les fueron explicados los propósitos

y

plan-

teo del estudio a realizar, para poder obtener su conformidad infor-

mada. Durante el desarrollo de la experiencia se aplicaron, en todo

L. CAMÓN Y COLS. ESTUDIO CINÉTiCO DE LA VlNCAMINA 227

momento, los principios éticos de experimentación clínica, descritos en

«La declaración de Helsinki».

²⁰

Condiciones de administración y obtención de muestras: A .los vo- luntarios les fue requerido se abstuvieran de tomar cualquier medica- ción durante la semana anterior a la experiencia y de consumir bebidas alcohólicas en las 24 horas anteriores a su inicio.

Seis de los voluntarios ingirieron en ayunas cápsulas de 30 mg de vincamina conteniendo 57 (.LCi de vincamina.3H. Dos horas después tomaron un desayuno ligero y durante el día efectuaron comida

y

cena frugales, sin tomar alcohol o café.

A varios tiempos (0,75 h, 1,50 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h) después de la administración, fueron obtenidas muestras de sangre por punción de las venas del pliegue del codo. A distintos intervalos de tiempo se recogieron muestras de orina.

En el último de los sujetos estudiados se introdujeron modificaciones en el planteo experimental, en lo que a la cantidad de producto

mar-

cado y obtención de muestras se refiere. La dosis de vincamina.3H se incrementó a

276

(.LCi, para poder obtener mayor precisión en los estudios cromatográficos y de fijación a proteínas plasmáticas. Con el fin de conseguir una mejor definición de las constantes cinéticas, se incrementó la obtención de muestras de sangre por implantación de un microcatéter intravenoso Safedwell. Las muestras de orina se obtu- vieron a intervalos regulares, mediante diuresis forzada por ingestión de agua.

Control de parámetros fisiológicos: La presión arterial

y

el electro- cardiograma de los wjetos fueron controlados durante toda la expe- riencia, efectuando los registros a los mismos tiempos que las extrac- ciones de sangre.

Niveles sanguíneos de radioactividad total: El plasma fue separado de los elementos formes de l a sangre por centrifugación. Alícuotas de plasma

y

de los l avados del secUmento celular fueron añadidos a líquido de centelleo Instagel

(PACKARD)

para formar una suspensión homo- génea apta para el contaje directo.

La posible radioactividad incorporada a los elementos fo1·mes fue determinada por la combustión de alícuotas de 2 g en un oxidador de tejidos (Oximat, lntertechni que)

y

con taje en el líquido de centelleo de composición: dioxano, 700 ml; tolueno, 300 ml; naftaleno, 20 g,

y

butil-PBD, 7 g.

Fijación a las proteínas plasmáticas: El estudio de la posible exís- tencia de racUoactividad fuertemente fijada a las proteínas plasmáticas se realizó por precipitación ácida

y

por diálisis total.

Las proteínas de un alícuota de plasma fueron precipitadas con

ácido tricloroacético al 10 % frío, separándose las fracciones de radio-

actividad libre y fijada por centrifugación. La radioacti,·idad fijada pre-

228

ANNALS DE MEDICINA

sente en el precipitado -previamente digerido por el método de Sei- del

^21- y

la libre en el sobrenadante, se determinaron por contaje en el líquido de centelleo Instagel.

En los estudios por diálisis exhaustiva

¹⁷

se consideró fijada la acti- vidad remanente en el interior del saco una vez finalizada la experiencia.

Excreción urinaria de la radioactividad: Alícuotas de muestras de orina se contaron directamente en Instagel. En todos los casos se midió el pH de la orina y el volumen excretado en función del tiempo, con la finalidad de conocer la influencia del flujo urinario

y

del pH en la excreción de la radioactividad.

Extracción de la vincamina de muestras de plasma y orina: Para poder conocer la cantidad de radioactividad circulante y excretada en orina identificable como vincamina, se procedió a su extracción de am- bos fluidos y a su posterior análisis cromatográficoP

Alícuotas de plasma u orina de 1-5 ml fueron alcalinizadas a pH 12 con NH3

y

agitadas por tres veces con una solución de cloroformo con- teniendo un 2% de alcohol isoamílico (1: 10 vol/vol). Separadas las fases clorofórmicas, se llevaron a sequedad bajo una corriente de ni- trógeno.

El rendimiento de extracción de la vincamina para el método des- crito -comprobado a partir de la extracción en muestras con concen- traciones de sustancias conocidas- fue del 77,39 ± ^{4,3 3 % (n =} 11) para muestras de plasma

y

del 74,13 + 4,68 % (n = 10) para la orina.

Hidrólisis enzimática de la orina: Dada la posible existencia de metabolitos conjugados en la orina, se realizó hidrólisis enzimática de las muestras, con

~-glucuronidasa/aril-sulfatasa,

según método ya des- crito en anteriores trabajos.

¹⁷

Análisis cromatográfico: El análisis cromatográfico de los extractos de plasma y orina fue realizado por cromatografía en capa fina y papel.

Las cromatografías en capa fina de sílica gel-G se realizaron mediante el método de desarrollo continuo descrito por STAHL v modificado por TRUTER.

²²

La migración se efectuó en una mezcla de benceno: acetato de etilo: metano} (50: 49 : 1 ). Como sustancias control se utilizaron vin- camina

y

- por ser posibles metabolitos- epivincamina, apovinca- mina

y

vincamona, sustancias que fueron reveladas al U. V. a 340 nm.

La radioactividad de las placas se determinó mediante rascado de la sflica, en áreas de superficie establecida,

y

contaje en líquido de centelleo (tolueno, PPO, POPOP, Cab-O-Sil).

Las cromatografías en papel Keilstreisen 2043 MgL fueron reali- zadas según método anteriormente descrito.

¹⁷

Como fase estacionaria fue utilizada una solución de formamida al 15 % en etanol - ajustada a pH 6,1 con ácido fórmico- y formiato amónico hasta lograr un pH de 7,5. La fase móvil estuvo constitujda por una mezcla de benceno:

ciclohexano ( 2: 1 vol/vol), saturada con un 10% de fase estacionaria.

l. CAMÓN Y COLS. ESTUDIO CINÉTICO DE Ll\ VINCA:\!TNA 229

Como sustancias control se utilizaron las descritas para las cromato- grafías en capa fina, realizándose su revelado al U. V. o utilizando el reactivo de Drágendorff.

²³

Método de contaje: La determinación de la radioactividad de las muestras citadas se ha realizado en un espectrómetro de centelleo li- quido Beckman LS-250, por el método del patrón externo-relación de canales.

Se llevaron a cabo blancos reactivos de todas las experiencias reali- zadas, con el fin de poder detectar la existencia de posible quemilumi- niscencia.

REsuLTADOS Y DISCUSIÓN.-

Parámetros fisiológicos: Los valores de presión arterial y frecuencia cardíaca de los sujetos bajo acción de la vincamina, muestran ligeras modificaciones rsepecto a los valores control. En general los valores de presión arterial, tanto máxima como minima, descienden ligeramente, siendo este descenso rápidamente recu- perado. El estudio del ECG muestra la existencia de un ligero incre- mento de la frecuencia cardíaca que se mantiene durante varias horas (figura 1). Por el momento no se han observado otras modiñcaciones en el ECG.

Parece existir correlación entre los niveles de radioactividad plas- mática y la ocurrencia de los efectos de hipotensión e incremento de frecuencia cardíaca . De todas formas estos resultados deben conside- rarse preliminares, ya que para poder establecer conclusiones debería disponerse de estudios con doble ciego y contar con un mayor número de casos. Mientras los efectos hipotensores obtenidos coinciden con Jos mostrados por otros autores,

³• 4

SzPORNY - en estudios realizados en perros- no encuentra modiñcaci6n de la frecuencia cardíaca por acción de la vincam ina.

³

Niveles sanguíneos de radioactividad total: La curva media de las concentraciones plasmáticas de radioactividad total, obtenida para seis de los sujetos estudiados, se halla representada en la figura l. Los niveles determinados sitúan el máximo plásmático entre la 1,50-2 horas de la ingestión del fármaco, en todos los casos estudiados. Este valor de tiempo coincide con los tiempos en que

FOLDI ⁵

y GoRóG

⁹• ¹⁰

obser- van dilatación de los vasos cerebrales y deplecci6n de noradrenalina y serotonina cerebral por acción de la vincamina.

Fijación a proteínas plasmáticas: En todos los casos estudiados por precipitación ácida se ha encontrado radioactividad fijada a las proteínas plasmáticas. La actividad fijada sigue una cinética de eliminación similar a la de los niveles plasmáticos totales, salvo en la última fase del pro- ceso en la que la radioactividad fijada desciende más lentamente (lig. 2).

La cantidad de radioactividad fijada a proteínas plasmáticas, al tiem-

po de má xima concentración en plasma, representa un 2,22 ± ^0,22 %

230

ANNALS DE MEDICINA

de la dosis administrada cuando la dosis circulante es de un 5,33 ±

0,27 %. Si bien la magnitud de esta fijación es pequeña y por lo tanto no parece influirá en los parámetros de distribución del fármaco, si debemos tener en cuenta que la fuerza de fijación es considerable, dado que resiste la precipitación tricloroacética. Esta fijación es desplazable por diálisis total, mediante la cual prácticamente toda la radioactividad se libera.

... E

N 20

$2

)(

o.

~

e

10

o

2 4

1-

6 8 10 12 14 22 24

temps (hores)

:n

()

80 'O e ¡¡¡

60

3

:;·

130

:u

l:>

110 3 ... 3 9()3 3 70

FJG. l.- Comparación entre los niveles plasmáticos de radioactividad y los efectos sobre presión arterial (P.A.) y frecuencia cardíaca (F.C.), obtenidos tras la administración de 30 mg de vincamina conteniendo 57 ¡.¡.Ci de vincamina-aH. Cada punto representa la media, afec- tada de su error tipo, de los valores obtenldos para seis de los sujetos estudiados. La P.A.

y la F.C. se representan como variaciones (.6.) porcentuales en función del tiempo, res- pecto a los valores basales a tiempo cero.

L. CAMÓN Y COLS. ESTUDIO CINÉTICO DE LA VINCAMINA 231

[ e ]

• DPM totals /mi plasma DPM/ml

• DPM fixats ¡mi plasma 2000

1500

1000

2 4 6 8 10 12

temps (hores)

F!G. 2.- Comparación entre la excreción urinaria de la radioactividad tras la administra- ción de vincamina-³H, variaciones de pH y flujo urinario, en función del tiempo medio

entre micciones. Dosis administrada: 30 mg de vincamina conteniendo 276 ~Ci de vincamina.aH.

Excreción urinaria: La figura 3 representa la excrec10n urinaria de la radioactividad, expresando la eliminación en DPM/min en funci ón del tiempo medio entre micciones, así como las variaciones de pH

y

flujo urinario.

La observación de todos los casos estudiados muestra que la excre- ción de la radioactividad es independiente de las variaciones del pH

y

flujo urinario.

Balance de excreción: En la figura 4 se muestran las curvas de

excreción acumulativa de la radioactividad total. La cantidad recupe-

rada en orina respecto al total administrado ha sido del 63,40 ± 4,23 %

232

ANNALS DE MEDICINA

15

,

· ... e

e 8

><

I

.?

lL

1200

1000

800

600

400

200

2 e ¹⁰ 14 16 22

t emps míg (hO<esJ

FlG. 3

L. CM-IÓN Y COLS. ESTUDIO CINÉTICO DE LA \"INCAMDIA 233

V.4

V.5

2 6 10 24 2 6 10 24

V. 7 60

' 1 - - / J - .

2 6 10 14 18 22 ^~ 48 72

temps ( hores)

F1G. 4. - Excreción urinaria acumulativa de la radioactividad tras la administración de vincamina-³H a siete voluntarios varones. Se representa la cantidad de radioactividad excre-

tada en orina respecto al total administrado, en función del tiempo.

a las 24 horas de la ingestión del fármaco y del 67,11 ± ^{4,45 % a las}

36 horas.

La variabilidad en el porcentaje de dosis recuperada (véase fi gu- ra 4, voluntarios 6 y 7) podría responder a diferencias interindividuales en la absorción o a que parte de la radioactividad haya sido eliminada por otras vías. Dado que la hidrólisis enzimática evidencia la existencia de conjugados, en la orina de alguno de los sujetos estudiados, podemos pensar que parte de la radioactividad se elimina por vía biliar, hecho apoyado por las experiencias en heces de

VENTOURAS

y col.

¹⁵

La eli- minación biliar parece estar sujeta a variabilidad interindividual.

El relativamente alto porcentaje de dosis radioactiva recuperada,

muestra -de forma indirecta- una buena absorción del fármaco en

la forma de dosificación utilizada.

234

ANNALS DE MEDICINA

Metabolización: Plasma. La extracción clorofórmica, en muestras de plasma pertenecientes

a

la fase de absorción y a la de eliminación hasta las 7 horas de la administración del fármaco, permitió extraer un 45-50 % de la radioactividad presente. Los radiocromatogramas de estos extractos mostraron la existencia de una sola mancha radioactiva, coincidente en su Rf o su Rst ^con el de la vincamina control.

Dado que el rendimiento de extracción del método es de un 77,39 %, la radioactividad circulante correspondería cromatográfica- mente, en un 64,93 %, a vincamina inalterada.

Los porcentajes de radioactividad extraída de las muestras de plas- ma posteriores a las 7 horas de la ingestión del fármaco, variaron entre el 13-17 % de la radioactividad total de la muestra. No se detectaron manchas radioactivas en los cromatogramas, debido a la escasa activi- dad de los extractos.

Los distintos porcentajes de radioactividad extraída en función del tiempo a que pertenece la muestra, concuerdan con los valores obte- nidos para la depuración plasmática de la radioactividad (tabla I).

La depuración plasmática es muy superior para la radioactividad circu- lante durante las primeras horas después de la administración de la vincamina, que para la radioactividad presente a tiempos posteriores.

Este hecho nos permite pensar en la existencia de sustancias de meta- bolización con distintas polaridades que determinan la distinta veloci- dad de excreción renal.

TABLA

l. - V atores de depuración plasmática de la radioactividad circulante a diversos tiempos después de la administración oral

de vincamina-

³

H a siete voluntarios varones.

Temps

(h)

1,50 3,00 12,00 24,00

Depuraci6 (ml/min) X ± ^Sm

168,67 ± ^25,51

149,67 ± ^29,79

37,00 ± 5,13 26,00 ± ^7,00

Cada dato representa la media, afectada de su error tipo.

Orina. La extracción clorofórmica en las muestras de orina sólo

permitió obtener pequeñas cantidades de radioactividad, que varió se-

gún los casos entre un 5-10 % de la radioactividad presente. El análi-

sis cromatográfico de la radioactividad extraída mostró la existencia

de al menos cuatro productos radioactivos presentes en los extractos

L. CAMÓN Y COLS. ESTUDIO CINÉTICO DE LA VINCAMINA 235

(fig. 5). La cantidad que migra con el mismo Rf o Rst de la vincamina representa, tan sólo, alrededor del 10 % del total cromatogra iiado.

Parte de la radioactividad presente en la orina ha mostrado encon- trarse conjugada en dos de los sujetos estudiados. La hidrólisis enzimá- tica de estas orinas, con

~-glucuronidasa/

aril-sulfatasa, una vez había sido realizada la primera extracción clorofórmica, permitió obtener en una nueva extracción el 15 y el 50 % de la actividad restan te.

~ r---,

o

..J

<f f-~

lR 30

20

10

AP()VINCAIAJNf

2 4 6 8 10 18 20 22

FtG. nistraci6n de vlncamlna.aH. Las 5.- Radlocromatograma en manchas papel de corresponden a un extracto dorof6rmlco los productos de referencia de orina tras la revela· admi- dos al ultravioleta. En ordenadas se representa la cantidad de radioactividad respecto al

total cromatograJiado y en abcisas recorrido en centímetros.

El hecho de que los glucuronoconjugados de la vincamina y de sus metabolitos tengan un peso molecular en el límite de eliminación por vía biliar,

²⁴

podría explicar la variabilidad interindividual encontrada.

Los datos citados para plasma indic an que hasta finalizada la pri-

mera fase de eliminación la vincamina circula inalterada en un alto

porcentaje, mientras que en la segunda fase de eliminación la radio-

actividad circulante corresponde --en su mayor parte- a productos de

236

ANNALS DE .MEDICINA

metabolización. Esto coincide con los resultados obtenidos en orina, en la que sólo una pequeña parte de ]a radioactividad presente es iden- tificable como vincamina inalterada.

Análisis cinético: El estudio cinético se ha realizado en las curvas de nivel plasmático y de excreción urinaria de la radioactividad total.

Dado que la eliminación de la radioactividad se realiza de forma claramente biexponencial (fi.g. 6), las curvas de concentración se han

log [e 1 , 10 OPM/ml

103

,:

log O •log 0

0- ~

/ 2.303

1 / 1

log E:<> IogB - ~t

/ o 2.J03

1 1 1 1 1

ti

•omps ( hores)

Frc. 6. -Tratamiento cinético de retroproyección en una curva de ruvel plasmático de la radioactividad, obtenida tras la administración de vincamina.SH. Dosis administrada: 30 rog ele vincamina conteniendo 276 ¡J.Ci de vincamina-3H. La cinética de eliminación se observa

claramente biexpooencial.

L. CAMÓN Y COLS. ESTUDIO CINÉTICO DE LA VINCAl\•1 TNA 237

interpretado de acuerdo con el modelo abierto de dos compartimientos, realizándose el análisis para un proceso cinético de primer orden. El cálculo de las constantes se ha realizado sometiendo los puntos experi- mentales al tratamiento cinético de retroproyección, según método de- sarrollado por

WAGNER

para fármacos administrado s por vía oraJ.2

⁵

Las constantes cinéticas obtenidas se muestran en la tabla II.

La relación de los valores obtenidos para las constantes cinéticas calculadas, manifiesta la existencia de diferencias significativas entre las cinéticas de eliminación plasmática y de excreción urinaria, en lo que a la fase de distribución y eliminación de la radioactividad se refiere (véase tabla JI). La cinética plasmática muestra una bicompartimen- talidad más marcada que la urinaria

(ex./~),

presentando la radioacti- vidad en plasma una cierta afinidad por el compartimiento periférico (K12 ::::::: K21), hecho que no ocurre con la radioactivid ad en orina (K12 <

K21). La velocidad de eliminación (K,J) muestra ser algo más lenta para la radioactividad plasmática. Pensamos que las diferencias cinéticas observadas entre ambos fluidos, podrían estar condicionadas -al menos en parte- por la existencia de radioactivid ad fuertemente lijada a las proteínas plasmáticas.

La fracción de dosis de vincamina presente en el compartimiento periférico parece ser relativamente pequeña, dado que el equilibrio de concentraciones entre compartimiento cen tral y periférico no se alcanza

TABLA

I I . - Constantes farmacocinéticas de la radioactividad proce- dente de la administración de vincamina.3H a humanos, calculadas a

partir de las curvas de nivel plasmático y de excreción urinaria.

Constant Plasma Orina

Ko1 1,346 + ^{0,342 h·l} 1,268 ± ^{0,228 h· 1}

(J.

0,486 + ^{0,033 h-1 0,582} + ^{0,137 h ·'}

~ 0,052 + ^{0,011 h·1} 0,086 + 0,011 h· 1 K12 0,246 ±. 0,012 h·1 _0,138 + ⁰ ,024 h· 1 K21 0,220 + ^{0,028 h··} 0,376 + ^{0,376 h- 1}

K,3 0,089 + 0,022 h·· 0,154 + 0,154 h·

¹

:&,1 = constante de absorción.

a

= constante rápida de disposición.

~ = constante len ta de disposición.

K12 = constante de distribución del compartimiento central al periférico.

K2 1 = constante de retorno del compartimiento periférico al central.

Ku = constante de eliminación a partir del compartimiento central.

238

ANNALS DE MEDICINA

hasta el tiempo en que ya ha sido eliminado alrededor del 80 % de la cantidad máxima excretable en orina (Uoo = 67,11 ± ^{4,36 % de la}

dosis administrada).

Si consideramos que el 57

%

de la radioactividad es tá disponible para su eliminación a partir del compartimiento central en cualquier momento dado (0/KIJ), el drenaje del fármaco por metabolismo y ex- creción puede considerarse lento. Dado que el proceso de eliminación de la radioactividad no está limitado por su velocidad de retorno del compartimiento periférico (Kz• > ^Kll), podría suponerse que es la exis- tencia de metabolitos muy poco polares de difícil eliminación lo que condiciona la permanencia de radioactividad en el organismo, pudiendo ser estas sustancias las responsa bles de la eliminación biexponencial pre- sentada por el fármaco. La comprobación de este hecho requiere es- tudios más profundos que los realizados hasta el momento, sobre los procesos de metabolización de ]a vincamina en el organismo humano.

CONCUSIONES.-

La vincamina administrada por vía oral a varones jóvenes

y

sanos, produce ligeros efectos hipotensores y de incremento de frecuencia cardíaca. No se observan efectos indeseables producidos por su administración.

La absorción de la vincamina, en la forma de dosificación utilizada, puede considerarse buena y relativamente rápida, siendo la vida media de este proceso de 0,51 horas.

La vincamina circula inalterada en gran proporción durante las pri- meras seis horas después de su administración.

La vincamina o sus m etabolitos se fijan en pequeña proporción a las proteínas plasmáticas, pero con una fuerza de fijación importante que podría corresponder a enlaces de energía media.

La eliminación de la vincamina y sus metabolitos se realiza mayori- tariamente por vía renal, siendo factible que parte se elimine por vía biliar en forma de glucuronoconjugados. La vincamina es metabolizada en gran proporción a su paso por el organismo en sustancias polares de fácil eliminación. La vida media del proceso de eliminación de la radioactividad plasmática es de 7, 79 horas.

Las características cinéticas y metabólicas del fármaco hacen supo- ner que es la vincamina, y no sus metabolitos, la que realizará la acción fa rmacológica a nivel de su compartimiento central en el organismo.

Los parámetros cinéticos obtenidos indican que, para la pauta de dosificación terapéutica de 30 mg cada 12 horas, no existe acumulación.

Departamento de Farmacología

Conse¡o Superior de Investigaciones Científicas

Barcelona-34 (Zona Universitaria)

L. CAMÓN Y COLS. ESTUDJO CINÉTICO DE LA VINCAMlNA 239

BIBLIOGRAFIA

1. Súsz, K., SzPORNY, L., RITTNER, E., GYENES, 1., HAvEL, E., MAGO, l.: A relizold meteng (Vinca minor L.) Kristalys alkaloid jarol Magy. Kemiai Folyoirar, 64, 296 (1958).

2. AURoUSSEAU, M.: Pharmacologie comparée des alcaloides indoliques er de leurs déri- vés agissant sur la circulation cérébrale et le métabolisme du tissu nerveux. Chimie Thérapeutique, n.• 3, 222 (1971).

J. SzPORNY, L.: Pharmacologie de la vincamine et de ses dérivés. Acr. Pharrnacol., 28, 87 (1976).

4. SZPORNY, L., GoROG, P.: Effecr de la vincarnine sur la pression arrérialle du rat.

Archives Int. Pharmacodin., 138, 451 (1962).

5. SoLTI, F.: L'effet du dévincan sur la circulation cérébrale et coronarienne. Therapia Hungarica, 13, 101 (1965).

6. GAZET ou CHATELlER, G., STRASKY, E.: trude des actions corona1·iennes et myocardi- ques de préparations galéniques de la Perite Pervenche (Vinca rninor L.) sur le coeur isolé de cobaye perfusé selon la mérhode de Langendorff. Ann. Pharrn. Fr., 46, 85 (1956).

7. LIMA CoSTA, A.: Essai clinique avec une nouvelle substance vaso-active au niveau cérébral. Méd. Prat., 571, 163 (1975).

8. SPRUMON1', P. ].: Comprobación autorradiográfica del paso de la vincami;1a a través de la barrera hematoencefálica. Comunicación personal. lnsci tu ro de Anatomb de la Universidad de Friburgo, 1977.

9. GOaac, P., SzPORNV, L.: Effect of vincamine on the noradrenaline content of rat tissue. Biochem. Pharmacol., 8, 259 (1961).

LO. GoROG, P., SzPORNV, L.: Effect de depletion de la viocamine sur le taux cerebral de serotonine. Biochem. Pharmacol., 11, 165 (1962).

11. LAllORDE, ].: Effer de la Pervincamine sur le circulation cérébrale. Érude aneriogra- phique en «double-blind». These Méd., París, 1967.

12. GENTIT, F.: La vincamine dans le traitement de l'insuffisance circularoire cérébrale.

Vie Médicale, 28, 3.297 (1971).

13. Ezua, E., SzPORNY, L.: L'absorption de la vincamine C¹⁴ dans l'organisme, son élimination et sa repartition. Kiserletes Orvostudomany, 19, 67 (1967).

14. CAMÓN, L., RoDRÍGUEZ FA.RRf, G. VALnECASAS, F.: Pharmacokinetic study of vinca- mine-3H in man. Sixth Int. Congr. of Pharmacology, Helsinki, july 1975.

15. VENTOURAS, K., SoruLZ, P., DotLKER, E., BouCHERAT, ]., Buru, P.: Étude pharmnco- cinétique de la vincamine administrée pa1· voie oraJe. Pharm. Acta Helv., 51, 334 (1976).

16. RoGNONI, F., VIGANO, V., PERIRT, P., CoLOMBO PIROLA, L.: Multi-comparrmental modeling and kinetic paramerer idenófication of the systemic distribution of Vinca- mine after oral adminisrration in the rat and in rhe man. lnr. ] . Clin. Prm·macol., 15, 373 (1977).

17. CAMÓN, L., RonRÍGUilZ FARRÉ, E., G. VALDECASAS, F.: Características de la absorción, niveles plasmáticos y eliminación de la vincamina-3H en humanos. En: Avances en Farmacología. Ed. por F. G. Valdecasas y E. Rodríguez Farré, Barcelona, 1977, pp. 160-172.

18. CAMÓN, L., RoDRÍGUEZ FA.RRf, G.-VALDECASAS, F.: Camcrerísticas de la radioacLividad en orina tras la administración de vincamina-;ll-I en humanos. Arch. Farmacol. Toxi- co!., 2, 304 (1976).

19. CAMóN, L., RODRÍGUEZ FA.RRÉ, E., G.-VALDECASAS, F.: Comportamiento cinético de la vincamina en humanos. Análisis compartimental. Arch. Farmacol. Toxico!., 6, 39 (1978).

20. DECLAI\ATION 01' 1-I~>LSINKI: Recomendarions Guiding Doctors in Cünical Rcseach.

World Med.

J..

11. 281 (1964).

21. SEIDEL, A., VOLF, V.: Rapid determination of sorne transuranium elemenrs in biolo- gical material by liquid Scintillation counting. (1972). Intern. J. App. Radiar. Isotop., 23, 1 22. 23. STAUL, STAHL, E.: E.: Thin-Laycr Tbin-Layer Cbromatography. Chromatography. Springer-Verlug, Springer-Verlag, Berlín, Berlín, 1967, 1967, p. p. 873. 86.

24. S~UTH, R. L.: Excretion of Drugs in Bile. En: Concepts in Biochemical Pharmacology.

Edición dirigida por Brodie, B. B. y Gilleue,

J.

R. Handbook of Experimenral Pharmaoology, vol. l. Springer-Verlag, New York, 1975, p. 355.

25. WAGNER,

J.

C.: Application of the Wagner-Nelson Absorrion Method to the Two- Compa,·tment Open Model.

J.

Phannacokin. Biophar., 2 (6). 469 (1974).