UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA

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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA

UNIDAD ACADÉMICA DE ING. QUÍMICA, INDUSTRIAL, DE ALIMENTOS, BIOMOLECULAR,

BIOCOMBUSTIBLES Y BIOFARMACIA

MONOGRAFÍA PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE QUÍMICO FARMACEUTA

TEMA: ANEMIAS HEMOLÍTICAS

DIRECTOR: Q.F. XAVIER SANTAMARÍA.

INVESTIGADOR: JAIME SEBASTIÁN PEÑA PEÑA.

CUENCA – ECUADOR

2011

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Dedicatoria

DEDICATORIA

Este trabajo de investigación, previo a la

obtención del título de Químico Farmaceuta lo

dedico a mis padres, que han sido uno de los pilares

fundamentales y además mi inspiración, por su

apoyo moral e incondicional permanente.

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Agradecimiento

AGRADECIMIENTO

Al haber concluido uno de los períodos más importantes de

mi vida, quiero agradecer profundamente a Dios, a mis

padres, y a cada unos de los catedráticos quienes siempre

supieron brindarme sus sabios y muy valiosos conocimientos,

para llegar a la culminación de esta etapa Universitaria,

así como también expresar de sobre manera mi gratitud a

la prestigiosa Unidad Académica Católica de Cuenca.

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Índice

ÍNDICE

PRELIMINARES: Pág.

Carátula I

Dedicatoria II

Agradecimiento III

Índice IV

Objetivos VII

Introducción VIII

CONTENIDO: Pág.

SECCIÓN UNO:

Anemias hemolíticas producidas por alteraciones intrínsecas de los eritrocitos 1

CAPÍTULO I Alteraciones de la membrana eritrocitaria 1

1.1. Esferocitosis hereditaria 1

- Etiología y patogenia 1

- Cuadro clínico 3

- Diagnóstico 4

- Tratamiento 6

1.2. Eliptocitosis hereditaria 6

- Cuadro clínico 7

- Diagnóstico 7

- Tratamiento 8

1.3. Estomatocitosis hereditaria 9

- Síndrome de Rh nulo 9

- Hidrocitosis congénita 10

- Xerocitosis congénita 10

- Seudohiperpotasemia hereditaria 10

- Ovaloestomatocitosis hereditaria 10

1.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna adquirida 11

- Cuadro clínico 11

- Datos de laboratorio 12

- Diagnóstico 12

- Pronóstico 13

- Tratamiento 13

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Índice

CONTENIDO: Pág.

CAPÍTULO II Trastornos metabólicos del eritrocito 14

2.1. Defectos de la vía glucolítica 14

2.1.1. Déficit de piruvato cinasa 14

- Diagnóstico 15

- Tratamiento 16

2.2. Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa 16

- Etiología 16

- Patogenia 16

- Diagnóstico 19

- Tratamiento 19

2.3. Anormalidades del metabolismo de los nucleótidos 20 CAPITULO III Defectos en la síntesis de la hemoglobina 21

3.1. Anemia de células falciformes 21

- Etiología 21

- Patogenia 21

- Diagnóstico 24

- Tratamiento 24

3.2. Talasemias 25

3.2.1. Alfatalasemia 25

- Patología y cuadro clínico 25

- Diagnóstico 27

3.2.2. Betatalasemias 28

- Patogenia 28

3.2.2.1. Betatalasemia menor 29

- Concepto y diagnóstico 29

3.2.2.2. Betatalasemia menor 30

- Concepto 30

- Diagnóstico 31

- Tratamiento 32

3.2.2.3. Betatalasemia intermedia 32

3.2.2.4. Deltabetatalasemia 32

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Índice

CONTENIDO Pág.

SECCIÓN DOS:

Anemias hemolíticas producidas por alteraciones extrínsecas de los eritrocitos 33

CAPITULO IV Anemias hemolíticas isoinmunes 33

4.1. Enfermedad hemolítica del recién nacido 33

- Etiología 34

- Diagnóstico 35

- Prevención y tratamiento 35

4.2. Transfusiones de sangre incompatible 35

CAPITULO V Anemias hemolíticas autoinmunes 37

5.1. Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes 37

- Diagnóstico 37

- Pronóstico y tratamiento 38

5.2. Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos 39

- Etiología 39

- Datos de laboratorio 40

- Pronóstico 41

- Tratamiento 41

5.3. Anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos 41

- Fármacos causantes de anemia hemolítica autoinmune 43

CAPITULO VI Hemólisis por traumatismos mecánicos de los eritrocitos 44

6.1. Anemia hemolítica microangiopática 44

- Diagnóstico 44

- Tratamiento 45

6.2. Anemia hemolítica macroangiopática 45

- Tratamiento 46

6.3. Hemólisis por actividad física 47

CONCLUSIONES 48

BIBLIOGRAFÍA 55

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Objetivos

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL:

Determinar las causas de anemia hemolítica.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

 Describir las alteraciones de la membrana eritrocítica.

 Explorar los trastornos metabólicos del eritrocito.

 Reconocer los defectos en la síntesis de hemoglobina.

 Analizar las anemias hemolíticas isoinmunes.

 Examinar las anemias hemolíticas autoinmunes.

 Identificar las hemólisis producidas por traumatismos mecánicos de los eritrocitos.

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Introducción

INTRODUCCIÓN

La supervivencia de los hematíes oscila normalmente alrededor de 120 días.

Transcurrido este tiempo, son eliminados de la circulación por los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente de la médula ósea y bazo. Las anemias asociadas con la disminución de la supervivencia eritrocitaria se las denomina anemias hemolíticas y sus características más destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobínico con hiperbilirrubinemia e ictericia y el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis. La intensidad de la anemia varía con el grado de hemólisis y la respuesta eritropoyética, de forma que si ésta es suficiente para mantener normal la concentración de hemoglobina puede existir un estado de compensación sin anemia (hemólisis compensada).

La destrucción de los eritrocitos puede tener lugar dentro del compartimiento vascular (hemólisis intravascular) o en las células del sistema mononuclear fagocítico o reticuloendotelial (hemólisis extravascular). La hemólisis intravascular se produce cuando los eritrocitos sufren traumatismos mecánicos o resultan dañados por agentes bioquímicos o físicos. Mientras la hemólisis extravascular, que es la forma más frecuente de destrucción de los hematíes, se produce en gran medida en el interior de las células fagocíticas del bazo y el hígado. El sistema mononuclear fagocítico retira los eritrocitos de la circulación siempre que estos experimentan alguna lesión o alteración inmunitaria.

Aunque el estudio etiológico de una anemia hemolítica generalmente se halla dificultado por el elevado número de causas que pueden producirla, su diagnóstico se realiza con facilidad por la existencia de cinco signos biológicos característicos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneración eritroblástica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada;

d) incremento de la deshidrogenasa láctica (LDH) sérica, y e) descenso de la haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse también en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de destrucción eritrocitaria.

La siguiente monografía consta de una investigación detallada de las principales anemias hemolíticas, abarcando parámetros que describen desde la etiopatogenia y manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico y tratamiento de estas alteraciones hemolíticas. Considerando que, las causas de anemia hemolítica pueden ser muy variadas, para su estudio las he clasificado en dos grandes grupos que son, intrínsecas o

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Introducción

corpusculares (debidas a un defecto eritrocitario) y extrínsecas o extracorpusculares (secundarias a alteraciones del medio que rodea a los hematíes). Con excepción de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), todas las hemólisis intrínsecas son de origen congénito, mientras que las extrínsecas siempre son adquiridas.

El objetivo general de este ensayo es, determinar las causas de anemia hemolítica;

mientras que los objetivos específicos perseguidos son: describir las alteraciones de la membrana eritrocítica, explorar los trastornos metabólicos del eritrocito, reconocer los defectos en la síntesis de hemoglobina, analizar las anemias hemolíticas isoinmunes, examinar las anemias hemolíticas autoinmunes e identificar las hemólisis por traumatismos mecánicos de los eritrocitos.

La realización de la presente monografía fue basada en una diversidad de recursos institucionales, humanos, tecnológicos y bibliográficos; que me proporcionaron toda la información necesaria para alcanzar exitosamente el desarrollo de este proceso investigativo, previo a la obtención del título de Químico Farmaceuta.

Este trabajo esta destinado para la consulta y guía de los estudiantes y por qué no de los profesionales de la rama, para orientarlos en un pronto y eficaz diagnóstico; por ende a contribuir en el tratamiento de los pacientes que sufren de esta patología tan frecuente a nivel mundial.

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Capítulo I Esferocitosis hereditaria

CAPÍTULO I

ALTERACIONES DE LA MEMBRANA ERITROCÍTICA.

1.1. ESFEROCITOSIS HEREDITARIA.

Etiología y patogenia.

La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica crónica de origen congénito más frecuente en los países desarrollados y sus manifestaciones clínicas, que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prácticamente siempre con la clásica tríada de anemia, ictericia y esplenomegalia.

La alteración básica de la esferocitosis hereditaria radica en las proteínas que forman el esqueleto de la membrana eritrocítica. Varias de estas proteínas forman una trama en la porción intracelular de la membrana celular, la proteína más importante de esta trama es la espectrina, un heterodímero largo y flexible. La red de espectrina se une en dos

 SECCIÓN UNO: Anemias hemolíticas producidas por

alteraciones intrínsecas de los eritrocitos.

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puntos a la membrana: mediante la ankirina lo hace a la banda 3 de proteína intrínseca de la membrana y mediante la banda 4.2 a la proteína intrínseca de la membrana glucoforina. Las interacciones horizontal espectrina/espectrina y vertical espectrina/proteína intrínseca de la membrana, actúan estabilizando la membrana eritrocítica y son las responsables de la forma, la fuerza y la flexibilidad normales de los eritrocitos.

En la esferocitosis hereditaria el componente que muta con mayor frecuencia es la ankirina, sin embargo todas las mutaciones actúan reduciendo las interacciones verticales entre la trama de espectrina y una que otra de las proteínas intrínsecas de la membrana, lo que origina la disminución de la estabilidad de la membrana del eritrocito.

La consecuencia común de todos los defectos proteínicos es la disminución del cociente superficie/volumen eritrocitario; es decir las células afectadas tienen un área de superficie más pequeña para su volumen que la de los glóbulos rojos normales, por lo que se pueden romper fácilmente. Esta patología se caracteriza por la aparición de una alteración morfológica, en la que los eritrocitos tienden a adquirir una forma esférica.

“En la actualidad se admiten dos formas de transmisión de la enfermedad: la autosómica dominante, la más frecuente y de escasa expresividad clínica (forma típica) y donde predominan los defectos de la banda 3 o la proteína 4,2 (palidina) y la autosómica recesiva, más rara y acompañada casi siempre de anemia hemolítica intensa (forma atípica) en la que el defecto predominante es un déficit parcial de espectrina o proteína 2,1 (ankirina).” ¹

1 ROZMAN Ciril – FARRERAS Valenti. Medicina Interna. Decimotercera Edición, Editorial Mosby-Doyma, Barcelona, 1996, pag. 41 , Tomo XIV

Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria

 Esferocitosis hereditaria típica Déficit de banda 3

Déficit de palidina (proteína 4,2) Déficit de ankirina (proteína 2,1) Déficit de espectrina

 Esferocitosis hereditaria atípica Déficit de espectrina

Déficit de ankirina (proteína 2,1)

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Cuadro clínico.

En los frotis de sangre, los eritrocitos muestran una pérdida de la zona central pálida debido a su forma esférica.

Al igual que en otras anemias hemolíticas, la regeneración eritrocítica se traduce en una reticulocitosis en la sangre periférica. La esplenomegalia es mayor y más frecuente que en cualquier otra forma de anemia hemolítica y el bazo llega a pesar entre 500 y 1000 gramos o incluso más. Además entre el 40% y el 50 % de los pacientes presentan colelitiasis.

“Otras manifestaciones pueden ser: bebés con una coloración amarillenta de la piel y de los ojos (ictericia), al igual que palidez, fatiga, irritabilidad en los niños, dificultad para respirar y debilidad.” ²

Sin embargo la intensidad de la anemia puede variar, desde un carácter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia, hasta situaciones prácticamente asintomáticas o incluso sin expresividad biológica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia del tipo crónico puede agravarse por aparición de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infección por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, ésta se resuelve espontáneamente en unos 15 días.

Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un

Eritrocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrónico de barrido.

Imagen obtenida de: Farreras-Rosman. Enciclopedia de Medicina Interna.

2 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000530.htm

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Diagnóstico.

La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica donde el examen de la morfología eritrocitaria tiene mayor valor diagnóstico. La disminución de la relación superficie/volumen, secundaria al defecto proteínico del esqueleto, determina la formación de esferocitos que, además de su forma característica, poseen una mayor concentración corpuscular media de Hb (superior a 360 g/L). La observación de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un número no despreciable de casos resulta difícil detectar su presencia, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse también en otras anemias hemolíticas con intensa destrucción eritrocitaria, como la anemia hemolítica autoinmune, la hemólisis microangiopática o la hemólisis por septicemia.

Una característica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotonía del medio, hemolizándolo, incluso cuando éste tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a la fisiológica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenómeno que constituye la base de la prueba diagnóstica conocida como resistencia o fragilidad osmótica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solución salina (1-9 g/dl de NaCl) y medir la hemólisis que se produce para cada una de ellas. En condiciones normales la hemólisis de los eritrocitos sin incubar empieza a 5g/dl y termina a los 3,5g/dl, mientras que en los eritrocitos incubados la hemólisis comienza a los 6 g/dl y termina a los 4 g/dl respectivamente. Estos valores se expresan en hemólisis al 50% e indican el comportamiento global de la población frente a la hipotonía y oscilan en la prueba inmediata entre 3,6 y 4,2 mientras que en la prueba incubada los valores están entre 4,5 y 5,2. Es mas sensible la prueba incubada y es positiva en un 100% de los casos de Esferocitosis hereditaria. Otra prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria, algo más sensible, es la lisis de los hematíes en glicerol acidificado. La prueba de la autohemólisis (incubación de sangre desfibrinizada a 37°C durante 48 h y medida del grado de hemólisis con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos años en el diagnóstico de la esferocitosis hereditaria, no se utiliza prácticamente en la actualidad debido a su carácter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos.

Por último, otras técnicas que también pueden emplearse en el diagnóstico de esta enfermedad son las que miden la deformabilidad de los hematíes o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio.

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Pruebas diagnósticas en la esferocitosis hereditaria

 Morfología eritrocitaria

 Índices eritrocitarios (CCMH)

 Resistencia o fragilidad osmótica eritrocitaria

 Prueba de la lisis en glicerol acidificado

 Prueba de la autohemólisis

 Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva al sodio)

CCMH: concentración corpuscular media de hemoglobina

Esferocitosis. (Abundantes eritrocitos con desaparición de la zona clara central) Imagen obtenida de: Farreras-Rosman. Enciclopedia de Medicina Interna.

Esferocitosis. Esferocitosis.

Imágenes obtenidas de: http://members.tripod.com/sides_escom/Notas/Anemia_img/AneIX.jpg

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Capítulo I Eliptocitosis hereditaria

Tratamiento.

El tratamiento del síndrome anémico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectomía.

Aunque el momento en que ésta debe llevarse a cabo no siempre es fácil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga más de 6 años, debido al menor riesgo de septicemia. Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectomía cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibiótico terapia y la práctica de una esplenectomía total o parcial con reimplante de un fragmento esplénico. Antes de la esplenectomía es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria y el grado de captación hepatoesplénica de los hematíes. Asimismo, dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografía y proceder a la colecistectomía aprovechando el mismo acto operatorio.

“La esplenectomía consigue normalizar el cuadro clínico en prácticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria, ya que elimina el órgano principal de destrucción eritrocitaria, pero en ningún caso cura el defecto intrínseco de membrana, causante de la enfermedad.”³ Si después de la esplenectomía no se resuelve completamente la sintomatología, cabe pensar en una esferocitosis hereditaria atípica.

1.2. ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA.

La eliptocitosis congénita es algo menos frecuente que la esferocitosis hereditaria, afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 personas, posee al parecer, un mayor número de formas asintomáticas. Esta enfermedad

se transmite con carácter autosómico dominante y en su forma más habitual se caracteriza por la presencia de una proporción variable de ovalocitos y eliptocitos en sangre periférica que se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial.

3 ROZMAN Ciril – FARRERAS Valenti. Medicina Interna. Decimotercera Edición, Editorial Mosby-Doyma, Barcelona, 1996, pag. 41 , Tomo XIV

Imagen obtenida de: http://www.iqb.es/

hematologia/atlas/eliptocito.htm

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Al igual que en la esferocitosis hereditaria, su variabilidad génica explica, que en muchos casos el diagnóstico sea difícil, especialmente cuando el único criterio es el examen de la morfología eritrocitaria.

Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de membrana que pueden originar la enfermedad: déficit de espectrina, déficit de proteína 4.1 y déficit de glucoforina C.

Todos producen un efecto común, de impedir que la espectrina se asocie y forme tetrámeros, con lo que el eritrocito pierde la capacidad de recuperar su forma normal después de una deformación longitudinal.

El déficit de alfa espectrina afecta al 60% de los pacientes, su forma de transmisión hereditaria es autosómica dominante y la expresividad clínica puede variar desde el estado asintomático (eliptocitosis simple) hasta la anemia moderada o muy intensa.

La deficiencia de la proteína 4.1 se observa en un 30-40% de pacientes, su forma de transmisión hereditaria es autosómica dominante y su presentación se caracteriza por la marcada elongación de los eritrocitos.

El déficit de la glucoforina C se asocia con una disminución simultánea de la proteína 4.1 debido a que entre las dos se estabilizan. El déficit de glucoforina C asociada a eliptocitos obedece a una mutación en el codón 45 sin expresividad clínica.

La eliptocitosis congénita puede clasificarse en tres grupos (común, esferocítica y estomatocítica) que incluyen diferentes formas clínicas de la enfermedad. La más frecuente es eliptocitosis común, asintomática (87% de los casos) y la asociada a anemia hemolítica crónica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante comprende formas clínicas más graves, entre las que destaca la piropoiquilocitosis congénita (PPC) la cual cursa con anemia hemolítica intensa, los hematíes son microcíticos y de morfología extraña, cuya característica principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al calor, que se rompe a temperaturas de 44 a 45 ºC (mientras que los hematíes normales resisten hasta 49 ºC) por lo que prácticamente nunca pasa inadvertida. Esta se debe a un déficit de espectrina y a una alteración del auto ensamblaje de la espectrina. También pueden presentarse en la eliptocitosis síntomas asociados como: Fatiga, dificultad para respirar e ictericia.

Diagnóstico.

El diagnóstico de la eliptocitosis hereditaria se basa, prácticamente siempre, en el examen de la morfología eritrocitaria y el estudio familiar, ya que existe una mayor probabilidad de desarrollar esta enfermedad si algún familiar la ha padecido.

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En la interpretación del examen morfológico tiene gran valor el número de ovalocitos o eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad.

Así, esta alteración morfológica puede observarse también en otras anemias de diverso origen como la ferropénica, megaloblástica, talasemias, entre otras.

Las formas de eliptocitosis hereditarias mas fáciles de detectar son las que cursan con anemia hemolítica intensa y numerosos eliptocitos circulantes (>60%), pero en contrapartida son las menos frecuentes.

Además del estudio morfológico, se puede complementar el diagnóstico con los siguientes exámenes:

 El nivel de bilirrubina puede estar alto.

 La ecografía de la vesícula biliar puede mostrar cálculos biliares.

 El nivel de deshidrogenasa láctica puede estar alto.

 Un examen físico por parte del médico puede mostrar esplenomegalia.

 Pruebas de biología molecular, para la demostración del defecto a nivel del gen.

Eliptocitos

Imagen obtenida de: http://members.tripod.com/

sides_escom/Notas/Anemia_img/AneX.jpg

Tratamiento.

“No existe tratamiento necesario para este trastorno, a menos que se presente anemia grave o síntomas de anemia. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la esplenectomía puede disminuir la tasa de daño a los glóbulos rojos.”⁴

Eliptocito

Imagen obtenida de: http://www.telmeds.org/

atlas/hematologia/serie-roja/anomalias-de- contenido/cuerpos-de-howell-jolly/

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Capítulo I Estomatocitosis hereditaria

1.3. ESTOMATOCITOSIS HEREDITARIA.

“La estomatocitosis se caracteriza por eritrocitos en los cuales aparece una zona central de palidez lineal y en forma de estoma en frotis teñidos y de aspecto de platos hondos en las preparaciones húmedas, se observan así porque los eritrocitos han perdido una de sus concavidades (unicóncavos).”⁵

En este caso la alteración de la membrana se debe a un defecto de permeabilidad a los cationes monovalentes de sodio y potasio.

En la actualidad se conocen cinco tipos de estomatocitosis de transmisión hereditaria de carácter autosómico dominante:

1) Síndrome de Rh nulo o Rh0: Es una forma rara de anemia hemolítica asociada a la ausencia total o parcial del antígeno Rh. La frecuencia es de 1 caso por cada 3 millones de nacimientos. Clínicamente cursa con anemia hemolítica intensa, acompañada de un aumento de la fragilidad osmótica, elevado porcentaje de estomatocitos circulantes, esferocitos y con la prueba serológica se manifiesta la ausencia de aglutinación eritrocitaria frente a anticuerpos anti- Rh. Estos eritrocitos muestran un aumento de la difusión pasiva de los cationes monovalentes sodio y potasio a través de la membrana.

Por esta razón el eritrocito se deshidrata, pero como la relación de superficie- volumen esta también disminuida, la fragilidad osmótica suele hallarse aumentada, lo que puede llevar a una confusión con la esferocitosis hereditaria.

5 BEESON Paul – McDERMOTT Walsh. Tratado de Medicina Interna. Decimocuarta Edición, Editorial Interamericana, México, 1991, pag 1709, Tomo II

Estomatocitos

Imagen obtenida de: http://www.iqb.es/

hematologia/atlas/estomatocito/estomat ocito.htm

Estomatocitos

Imagen obtenida de: http://members.tripod.com/

sides_escom/Notas/Anemia_img/AneX.jpg

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Capítulo I Estomatocitosis hereditaria

2) Hidrocitosis congénita: Es un síndrome hemolítico crónico raro que se da por alteración de las concentraciones de cationes intraeritrocitarios y modifica el movimiento de agua entre ambos lados de la membrana. Aunque el agua usa su canal acuaporina y el eritrocito pone en marcha una intensa activación de la bomba de sodio y potasio, la membrana no puede contrarrestar la entrada masiva de sodio y el eritrocito se hidrata, por ello pierde una de sus concavidades y adquiere forma acampanada.

El diagnóstico utilizado es la demostración del aumento de la difusión pasiva del sodio y el aumento de la concentración intraeritrocitaria de sodio. Aquí no se recomienda la esplenectomía porque existe complicaciones trombo embolicas, excepto en los casos de anemia intensa.

Hidrocitosis congénita. Estomatocitos (flechas).

Imagen obtenida de: Farreras-Rosman. Enciclopedia de Medicina Interna.

3) Xerocitosis congénita: Se transmite con carácter autosómico dominante, presenta un aumento de la permeabilidad pasiva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.

Es un proceso que transcurre con deshidratación, hemólisis compensada o ligera anemia hipercroma y gran aumento del número de reticulocitos circulantes.

En la prueba de estabilidad térmica, estos resisten hasta los 50`C.

4) Seudohiperpotasemia hereditaria: Se la identifica por un exceso de potasio en el plasma (7 a 9 mEq/l) cuando la sangre después de extraída se deja reposar algún tiempo a temperatura ambiente. Es un defecto congénito de carácter autosómico dominante, en el que el eritrocito pierde su contenido de potasio una vez fuera del organismo.

5) Ovaloestomatocitosis asiática: Los eritrocitos presentan una membrana rígida no deformable. Impiden incluso la penetración del plasmodio.

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Capítulo I Hemoglobinuria paroxística nocturna

1.4. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA ADQUIRIDA. (HPN)

La hemoglobinuria paroxística nocturna es un trastorno hemolítico adquirido de las células madres de la hematopoyesis, que origina una clonación de células que son susceptibles a una lesión de la membrana mediada por el complemento.

La alteración de la HPN se debe a un aumento de la sensibilidad de los hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción lítica de la fracción C3 del complemento. Se han observado deficiencias de diversas proteínas de membrana como los déficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de restricción homólogo (inhibidor de C8) o del antígeno CD14.

La base común de estas deficiencias radica en un déficit del anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos glucosil fosfatidil inositol (GPI) por una mutación en el gen PIG-A que codifica su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el déficit más importante es el de CD59).

Imagen obtenida de:

http://www.revistacafeneauasufletelor.ro/afectiuni/

hemoglobinuria-paroxistica-nocturna_433.html

Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y los 40 años. El comienzo puede ser muy variado. Los pacientes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da nombre a la enfermedad, se da por la descomposición temprana de los glóbulos rojos, los cuales liberan hemoglobina hacia la sangre y posteriormente es eliminada en la orina. Esto ocurre por lo general en la noche o temprano en la mañana.

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En los episodios de hemólisis brusca, el enfermo puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probablemente debido a la isquemia producida por trombos en los pequeños vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en los territorios hepatoesplénicos o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de trombosis e infecciones que acompañan a esta enfermedad, quizá se deban a una modificación funcional de las plaquetas y de los granulocitos, inducida por el complemento. En algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar una púrpura petequial.

Datos de laboratorio.

La anemia tiene intensidad variable y puede acompañarse de trombocitopenia y granulocitopenia.

También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina granulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia aplásica. La presencia de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un estado de ferropenia.

Hipocromía Microcitosis

Diagnóstico.

La prueba diagnóstica de esta enfermedad es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva se produce una hemólisis de los hematíes.

Otro examen es la prueba de la sacarosa, que consiste en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la fuerza iónica del medio) mediante la adición de la

Imagen obtenida de: http://www.telmeds.org/wp- content/uploads/2009/05/microcitos_esferocito.jpg Imagen obtenida de: http://www.telmeds.org/wp-

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sacarosa. Esta prueba es muy sensible pero poco específica. Sin embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para detectar a todos los pacientes con HPN.

“También el color rojo o marrón de la orina indica la descomposición de los glóbulos rojos y que la hemoglobina está siendo liberada en la circulación corporal y finalmente en la orina,”⁶ por lo que es conveniente realizar las siguientes pruebas: hemoglobina en suero, prueba de hemólisis de la sacarosa, análisis de orina y hemosiderina en orina.

Pronóstico.

Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los enfermos presentan períodos de remisión con exacerbación de las crisis hemolíticas inducidas por infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más graves es la trombosis venosa. La supervivencia, en general, es superior a los 20 años.

Tratamiento.

En algunos pacientes pueden ser útiles las transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemólisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también glucocorticoides. La administración de andrógenos puede ser moderadamente eficaz. En algunos casos se ha ensayado con éxito el trasplante de médula ósea alogénico.

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Capítulo II Defectos de la vía glucolítica

CAPÍTULO II

TRASTORNOS METABÓLICOS DEL ERITROCITO.

2.1. DEFECTOS DE LA VÍA GLUCOLÍTICA.

(Vía Meyorhof – Embden)

El producto primario de la vía glucolítica es el ATP. Teóricamente cualquier defecto de la vía glucolítica suficientemente grave para limitar la producción de ATP será causa de anemia hemolítica. Se utiliza frecuentemente el término anemia hemolítica no esferocítica congénita para referirse a estas enfermedades.

Los tres defectos que ocurren con mayor frecuencia son deficiencias de piruvatocinasa (PK), glucosa fosfato isomerasa (GPI), y triosa fosfato isomerasa (TPI). De ellos el más frecuente es la deficiencia de PK, probablemente en un orden de magnitud.

En su mayor parte los defectos de la vía glucolítica sólo causan problema en el eritrocito, probablemente porque otros tejidos vitales emplean otras isoenzimas. Sin embargo, la triosa fosfato isomerasa es una excepción notable. La deficiencia de esta enzima se acompaña no solo de anemia hemolítica sino también de enfermedad neuromuscular y muerte temprana. El motivo de esta diferencia es que la misma isoenzima de la triosa fosfato isomerasa la comparten el eritrocito y los tejidos neuromusculares.

2.1.1. Déficit de piruvatocinasa

Predomina en la raza blanca y afecta por igual a ambos sexos. Su forma de transmisión hereditaria es autosómica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad, los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y sólo rara vez de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clínica o hematológica de la enfermedad.

La piruvatocinasa en la glucólisis anaerobia cataliza la transformación de fosfoenolpiruvato a piruvato, proceso en el que se forma ATP. El déficit de PK se debe a la sustitución de aminoácidos, lo que lleva a que los hematíes tengan un déficit

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Capítulo II Déficit de piruvatocinasa

relativo de ATP, considerando su temprana edad. Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular, alterando la morfología de los hematíes que se vuelven más rígidos y son secuestrados más fácilmente por el sistema mononuclear fagocítico.

Los heterocigotos son fenotípicamente normales, pero se aprecia deficiencia mesurable de la actividad enzimática en el eritrocito. Los homocigotos presentan un estado hemolítico que dura toda la vida, de gravedad variable, con esplenomegalia.

En la mayoría de pacientes se presenta anemia e ictericia en el periodo neonatal.

Diagnóstico.

Generalmente los casos se diagnostican en la infancia o durante los primeros años de vida. Los exámenes hematológicos presentan generalmente anemia macrocítica, que se acompaña de una elevada reticulocitosis y trombocitosis persistente. Al contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfológicas eritrocitarias son poco específicas, con excepción de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observación puede ser de utilidad para establecer una primera orientación diagnóstica.

La vida media eritrocitaria está siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretación se halla dificultada por la presencia de una doble población debida a una destrucción temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo.

La demostración del déficit enzimático exige determinar la actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad PK siempre se halle algo por encima de la que correspondería a los hematíes maduros.

También puede ser útil en el diagnóstico del déficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-difosfoglicerato que, al favorecer la función hemoglobínica, contribuye a la mejor tolerancia clínica de esta enzimopatía.

Reticulocitos Imagen obtenida de:

http://www.clinicadam.com/salud/6/1491.html

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Capítulo II Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

Tratamiento.

En casos de hemólisis intensa se recomienda la esplenectomía, pero su eficacia es mucho menor que en la esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser superior a 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeño aumento de la concentración de Hb suele ser suficiente para disminuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual que en cualquier hemólisis crónica, en el déficit de PK es muy recomendable la administración de ácido fólico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por exceso del consumo.

2.2. DEFICIENCIA DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA.

Etiología.

Es la enzimopatía más frecuente y predomina en las razas negras, asiática y en los individuos de raza blanca oriundos del área mediterránea. Su transmisión hereditaria va ligada al cromosoma X, así todos los eritrocitos de los varones afectados presentan la deficiencia de actividad enzimática, pero debido a la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X en la mujer, las mujeres heterocigotas poseen dos poblaciones distintas de eritrocitos: una normal y la otra deficitaria en actividad G6PD. En consecuencia los varones son los que padecen la enfermedad (homocigotos) y las mujeres son portadoras asintomáticas del defecto (heterocigotos), salvo aquellas en que la proporción de eritrocitos deficitarios es muy alta.

A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la denomina G-6-PD B+ y se la considera como el patrón de la normalidad.

Entre las numerosas variantes moleculares descritas destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es también normal pero que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra y posee una movilidad electroforética más rápida.

Patogenia.

Se da por que los hematíes y sus membranas son vulnerables a la lesión por agentes oxidantes exógenos y endógenos. En condiciones normales, el glutatión reducido intracelular inactiva estos oxidantes. Las alteraciones de las enzimas que intervienen en el cortocircuito de la hexosamonofosfato o en el metabolismo del glutatión disminuyen

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la capacidad de los eritrocitos para protegerse de la lesión oxidativa y provocan una anemia hemolítica.

“Estas personas sintetizan una cantidad normal de enzima en los precursores eritroides, pero su concentración disminuye rápidamente en los eritrocitos maduros normales, que pierden la capacidad de sintetizar proteínas. Por lo tanto los hematíes más viejos se van quedando sin actividad enzimática y cada vez son más sensibles a la agresión oxidativa.”⁷

Los efectos que producen los agentes nocivos consisten en una oxidación del glutatión reducido (GSH) a glutatión oxidado (GSSG) a través de la síntesis de peróxido de hidrogeno.

Como en las células con deficiencia de G6PD se encuentra alterada la regeneración del glutatión reducido (GSH), el peróxido de hidrógeno se acumula y desnaturaliza las cadenas de la globina al oxidar sus grupos sulfhidrilo. La hemoglobina desnaturalizada precipita en los eritrocitos, formando inclusiones denominadas cuerpos de Heinz. Estos precipitados de hemoglobina desnaturalizada pueden alterar la membrana celular en la medida suficiente como para provocar hemólisis intravascular. Además, los eritrocitos con inclusiones son más deformables y los fagocitos esplénicos que intentan arrancar las inclusiones lesionan aún más las membranas creando las denominadas células mordidas. Todas estas alteraciones facilitan el atrapamiento de los hematíes en los sinusoides esplénicos y su destrucción por los fagocitos (hemólisis extravascular).

Cuerpos de Heinz

Imagen obtenida de: http://www.iqb.es/hematologia/atlas/variantes_eritrocitos/cuerpos_heinz.htm

7 ROBBINS Stanley – CONTRAN Ramzi. Patología Humana. Séptima Edición, Editorial Elsevier, Madrid, 2004, pag 406.

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Esta enfermedad no produce síntomas, salvo que los eritrocitos se vean sometidos a una agresión oxidativa tras su exposición a determinados fármacos (ver tabla adjunta), toxinas, infecciones, estrés y ciertos alimentos.

Fármacos que pueden desencadenar la crisis hemolítica en el déficit de G-6-PD Acción intensa Acción moderada

Antipiréticos Acetaminofen Ácido acetilsalicílico

Sulfamidas y sulfonas Sulfapiridina Sulfadiazina Sulfacetamida Sulfaguanidina

Antipalúdicos Primaquina Cloroquina

Nitrofuranos Nitrofurantoína Furazolidona

Otros

Azul de metileno Antazolina Ácido nalidíxico Vitamina C

Naftaleno Cloramfenicol

Dimercaprol Isoniazida

Acetilfenilhidrazina L-DOPA

Estreptomicina Procaína

Se puede desencadenar una crisis hemolítica intensa que en ocasiones requiere la práctica de una transfusión. La hemólisis por déficit de G-6-PD desencadenada por la ingestión de fármacos suele evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a las 24-48 h (o incluso más tarde) del contacto, y la segunda o de recuperación, que se inicia espontáneamente a los 2-4 días y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La intensidad de la primera fase o la duración de la segunda difieren según la variante de G-6-PD.

En los individuos de raza blanca existe una forma clínica de déficit de G-6-PD en la que la hemólisis aguda se desencadena por la ingestión de habas. Debido a ello se denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaña de fiebre, escalofríos y hemoglobinuria. En ocasiones, la eliminación masiva de Hb por la orina puede acompañarse de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la acción de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias tóxicas de elevado poder oxidante.

En casos graves, pueden aparecer hemoglobinuria y colapso vascular periférico.

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Diagnóstico.

Durante la fase aguda de la hemólisis, el descenso brusco del hematocrito se acompaña de elevación plasmática de la hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con un descenso de la haptoglobina del plasma.

La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de cuerpos de Heinz, que se descubren en la tinción supra vital, como la del violeta de genciana.

“En el diagnóstico del déficit de G-6-PD tienen gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de fármacos oxidantes. En la región mediterránea, el favismo constituye la forma clínica más frecuente de déficit de G-6-PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de anemia brusca de origen no hemorrágico y acompañado de la emisión de orinas oscuras.”⁸ En tales casos, la observación de la extensión sanguínea ya permite establecer una primera orientación diagnóstica al mostrar la presencia de anisopoiquilocitosis y abundantes hematíes con distribución anómala de la Hb (excentrocitos). La confirmación diagnóstica exige siempre la determinación de la actividad de la G-6-PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas).

Tratamiento.

El tratamiento del déficit de G-6-PD es siempre preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la crisis hemolítica. En el caso de hemólisis aguda con insuficiencia renal, junto a una transfusión de hematíes puede ser necesaria la práctica de una diálisis.

8 ROZMAN Ciril – FARRERAS Valenti. Medicina Interna. Decimotercera Edición, Editorial Mosby-Doyma, Barcelona, 1996, pag 44, Tomo XIV

Poiquilocito Imagen obtenida de:

http://raulcalasanz.files.wordpress.com/

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Cuerpos de Heinz (tinción supra vital) Imagen obtenida de:

http://members.tripod.com/sides_escom/

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Capítulo II Anormalidades del metabolismo de los nucleótidos

2.3. ANORMALIDADES DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS.

Hay dos defectos enzimáticos importantes en este campo; uno que se refiere al metabolismo de la pirimidina y otro que afecta al metabolismo de la purina. Estos son la deficiencia de nucleotidasa de 5´pirimidina, y la producción excesiva de desaminasa de adenosina. La deficiencia de 5´ nucleotidasa de pirimidina puede sospecharse clínicamente porque los eritrocitos tienen un intenso punteado basófilo. El diagnóstico de deficiencia de 5´nucleotidasa de pirimidina puede confirmarse por valoración enzimática. “El descubrimiento del punteado recuerda la toxicidad por el plomo; de hecho se ha comprobado que la 5´nucleotidasa de pirimidina está inhibida en casos de intoxicación saturnina.”⁹ Por lo tanto, el punteado basófilo, puede tener una etiología similar en los dos procesos. La 5´ nucleotidasa de pirimidina es una enzima catabólica para suprimir las pirimidinas fosforiladas de la célula después que el ARN se ha desintegrado en el reticulocito que está madurando.

La producción excesiva de desaminasa de adenosina es un defecto heredado en el cual hay aproximadamente 70 veces más actividad enzimática que en estado normal.

Por lo tanto, es posible que se trate de una anormalidad reguladora. Esta enzima normalmente convierte la adenosina en inosina.

Todos estos trastornos impiden la formación normal del eritrocito causando anemia hemolítica.

Imagen obtenida de: http://www.telmeds.org/atlas/hematologia/serie-roja/

anomalias-de-contenido/punteado-basofilo1.jpg

9 BREWER George – AXELSON John. Trastornos hematológicos. Editorial Interamericana, México, 1994, pag 580.

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Capítulo III Anemia de células falciformes

CAPÍTULO III

DEFECTOS EN LA SÍNTESIS DE HEMOGLOBINA

^.

3.1. ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES.

(Anemia Drepanocítica)

Etiología.

Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo.

La anemia drepanocítica se hereda de ambos padres. Este tipo de anemia es mucho más común en personas de ascendencia africana o mediterránea y también se observa en personas de Centro y Suramérica, el Caribe y el Medio Oriente.

Patogenia.

La base química de la anemia de células falciformes es la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta de globina por valina, produciendo HbS.

Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de oxígeno, formándose largas fibras de HbS que distorsionan totalmente la estructura de los hematíes, el cual adopta forma de hoz o semiluna aumentando la viscosidad sanguínea y bloqueando la circulación capilar en diferentes áreas del organismo, produciendo microinfartos.

Imagen obtenida de: Enciclopedia Microsoft Encarta

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“Inicialmente, esta transformación es reversible con la oxigenación; sin embargo, con cada episodio, la membrana sufre daños que acaban haciendo que la célula acumule calcio, pierda potasio y agua, produciendo finalmente que la conversión en célula falciforme sea irreversible, aunque la oxigenación sea adecuada.”¹⁰

Los principales factores que influyen en la alteración falciforme de los eritrocitos son:

las condiciones locales del flujo de sangre, tención de oxigeno y pH; de la concentración de HbS, y de la presencia en el eritrocito de otra hemoglobina que puede establecer interacciones con HbS para disminuir o aumentar la producción de formas semilunares.

La formación de hematíes falciformes tiene dos consecuencias importantes. En primer lugar, los episodios repetidos de desoxigenación producen una lesión de la membrana y una deshidratación de los hematíes, que se convierten irreversiblemente en células falciformes rígidas. Las células mononucleares fagocíticas reconocen y eliminan estos hematíes disfuncionales, dando así lugar a una anemia hemolítica extravascular crónica.

En conjunto, la esperanza de vida media de los hematíes falciformes se reduce de 120 a unos 20 días. En segundo lugar, los eritrocitos falciformes provocan obstrucciones micro vasculares diseminadas, con la consiguiente lesión hística isquémica. Las infecciones, las inflamaciones, la deshidratación y la acidosis pueden desencadenar y empeorar la oclusión vascular.

La anemia drepanocítica suele manifestarse después del sexto mes de vida, cuando la hemoglobina fetal (HbF) ha sido sustituida casi en su totalidad por HbS. La anemia es intensa, con valores de Hto del 18% al 30%. La hemólisis crónica se asocia a reticulocitosis e hiperbilirrubinemia importantes.

La gravedad del cuadro clínico depende en parte de la concentración de HbF, ya que cuanto mayor sea ésta, menor será la posibilidad de que los hematíes experimente alteraciones irreversibles de su forma y función.

La mayoría de los pacientes sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis vaso oclusivas producidas por la obstrucción del sistema vascular por agregados de hematíes. Estas crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o víricas, deshidratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor abdominal inespecífico o que simula una apendicitis o un cólico biliar, dolor articular, pleurítico u óseo. Los fenómenos

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oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más graves, ya que pueden producir convulsiones, déficit neurológico grave e incluso coma; los que ocurren en los huesos favorecen la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las vértebras y necrosis aséptica de la cabeza del fémur.

Las manifestaciones viscerales pueden afectar prácticamente todos los órganos y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardíaca, la formación de cálculos biliares, los infartos hepáticos, los infartos de la médula y las papilas renales. También pueden producirse infartos de la microcirculación del ojo. Las alteraciones circulatorias cutáneas favorecen la aparición de úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos.

“En los niños existe una esplenomegalia moderada, el bazo puede pesar hasta 500 g, secundaria a la congestión de la pulpa roja por masas de hematíes falciformes agregados, lo que puede provocar una lesión hística hipóxica, a veces son infartos francos que hacen que el órgano se retraiga y se torne fibroso.”¹¹ Este proceso, conocido como auto esplenectomía, puede hallarse en adultos con enfermedad prolongada.

El priapismo es otra complicación habitual que puede dar lugar a fibrosis y disfunción eréctil.

Una de las complicaciones más graves de la drepanocitosis la constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una infección por parvovirus B19 o a un déficit de folatos.

Drepanocito Imagen obtenida de:

http://www.nlm.nih.gov/

medlineplus/spanish/ency/esp_image pages/1212.htm

Drepanocito

Imagen obtenida de: http://www.telmeds.org/

atlas/hematologia/serie-roja/

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Diagnóstico.

El diagnóstico de la anemia de células falciformes en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificación de la HbS por electroforesis o isoelectroenfoque de la Hb.

El diagnóstico prenatal puede hacerse analizando el ADN de células fetales obtenidas mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas.

Existen, sin embargo, otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la existencia de una HbS, como es la observación en fresco de una gota de sangre; las células en forma de hoz o semiluna características son un indicio para el diagnóstico; o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampón fosfato.

Tratamiento.

El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitando las infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y el frío. Deben administrarse suplementos de ácido fólico, esencial para la producción de glóbulos rojos, debido a su rápida renovación. Los fármacos que aumentan la síntesis de HbF, como la hidroxiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de la drepanocitosis.

“Los episodios dolorosos se tratan con analgésicos y tomando mucho líquido. Los medicamentos no narcóticos pueden ser efectivos, pero algunos pacientes requerirán grandes dosis de narcóticos.”¹²

Las transfusiones de sangre se utilizan para tratar una crisis drepanocítica y también se pueden utilizar regularmente para ayudar a prevenir accidentes cerebrovasculares.

Los trasplantes de médula ósea o células madre pueden curar la anemia drepanocítica.

12 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000527.htm Drepanocitosis

Imagen obtenida de: http://www.nlm.nih.gov/

medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/14 94.htm

Drepanocitosis

Imagen obtenida de: http://www.nlm.nih.gov/

medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/12 23.htm.

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Capítulo III Talasemias

3.2. TALASEMIAS.

La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa más del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composición proteica de estos tres tipos de Hb varía. Así, la Hb A tiene dos cadenas alfa y dos beta (α2 β2), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos delta (α2 δ2), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (α2 γ2).

Composición Hemoglobina A

Imagen obtenida de:http://raulcalasanz.files.wordpress.com/2010/01/hemoglobina.jpg

Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. La disminución de la síntesis de un tipo de cadena globínica rompe el equilibrio normal de las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulación intracelular de una de ellas.

Las talasemias son más frecuentes en el área mediterránea, en áfrica, el subcontinente indio y el sudeste asiático.

Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de síntesis de más de una cadena, como la deltabetatalasemia.

3.2.1. Alfatalasemias

Patogenia y cuadro clínico.

Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de cadenas alfa.

Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la síntesis de cadenas alfa, por lo que la dotación genética normal es αα/αα. El principal mecanismo por el que se

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Capítulo III Talasemias

producen las alfatalasemias es la deleción o pérdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripción del RNA o producción de RNA anómalo. El fenotipo eritrocitario y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración genética: la deleción de un solo gen alfa (genotipo -α/αα) no se acompaña de alteraciones clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa (genotipo —/—) provoca la muerte fetal intrauterina. La perdida de cadenas alfa, conduce a un aumento intracelular de las cadenas beta.

“El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H (β4), que es inestable e induce lisis de los hematíes.”¹³ En el feto, que no sintetiza aún cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb Bart, γ4), que tiene elevada afinidad por el oxígeno, lo que hace que su liberación en los tejidos sea ineficaz.

- Si la deleción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, genotipo -α/αα.) no se produce alteración clínica alguna.

La única manifestación del trastorno genético será un hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribución eritrocitaria es normal.

- El rasgo alfatalasémico, se produce por la deleción de dos genes y puede tener dos genotipos distintos (cis, - -/ αα o trans, - α/- α), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia.

- La deleción de tres genes alfa (genotipo - -/-a) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito también algunos casos en Sudamérica y en España. Cursan con un cuadro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada, exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada hepatoesplenomegalia.

- La deleción de los cuatro genes alfa (hidropesía fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la intensa anemia, marcada palidez, estado edematoso acompañado de insuficiencia cardíaca y de prolongada hipoxia intrauterina, con gran hepatoesplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del parto.

13 ROZMAN Ciril – FARRERAS Valenti. Medicina Interna. Decimotercera Edición, Editorial Mosby-Doyma, Barcelona, 1996, pag 47, Tomo XIV.