Estudio de los efectos de la sedación con propofol y remifentanilo en infusión continua guiada por objetivos sobre la calidad de la voz

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIRUGÍA

“ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA SEDACIÓN CON PROPOFOL Y REMIFENTANILO EN INFUSIÓN CONTINUA GUIADA POR OBJETIVOS SOBRE LA CALIDAD DE LA VOZ”

TESIS DOCTORAL

Presentada por:

Ana Martín Martín

Madrid, 2018

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIRUGÍA

“ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA SEDACIÓN CON PROPOFOL Y REMIFENTANILO EN INFUSIÓN CONTINUA GUIADA POR OBJETIVOS SOBRE LA CALIDAD DE LA VOZ”

TESIS DOCTORAL Presentada por:

Ana Martín Martín

Dirigida por:

Dr. Enrique Zapater Latorre Dr. José De Andrés Ibáñez

Tutor:

Dr. Javier García Fernández Madrid, 2018

Dedicado a César, César y Lucía.

“A veces sentimos que lo que hacemos es tan sólo una gota en el mar, pero el mar sería menos si le faltara una gota”.

Madre Teresa de Calcuta.

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En primer lugar, querría hacer una mención muy especial a mis directores de tesis. Gracias al Dr. De Andrés por su admirable trabajo y entrega a la especialidad de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor, haciendo del servicio que lidera y del que formo parte, referencia de buena práctica. Gracias por su confianza en mí desde el primer día, respaldándome en el trabajo diario durante todos estos años bajo su jefatura. Gracias al Dr. Zapater por sus ideas, su orientación científica, su capacidad de hacer equipo y su impulso definitivo para que surgiera y concluyera esta tesis. Muchas gracias por hacer posible esta ilusión. Dar las gracias además al Dr.García por aceptar la tutoría del proyecto, profesional al que aprecio y cuyas aportaciones a la práctica anestesiológica de hoy día han sido muy importantes.

Quiero agradecer al equipo de Anestesiología del Hospital Puerta de Hierro de Madrid donde fui residente, su inestimable labor de docencia y la confianza durante toda mi formación y desarrollo como profesional. Gracias también a los compañeros del Hospital General de Valencia, donde ejerzo mi profesión, por su apoyo en este proyecto.

Concretamente, quiero agredecer la colaboración del Dr. Gil y el Dr. García Aguado. Su perspectiva de la especialidad, experiencia y saber hacer han sido parte de inspiración en él. Destacar la ayuda de la Dra. Oishi y la Dra. Hernández, compañeras otorrinolaringólogas y claves en la generación del estudio, por sus amplios conocimientos sobre voz y sus métodos de análisis. Gracias al equipo de enfermería de quirófano por su eterna paciencia en la recogida de datos y su ayuda para mejorar la calidad de nuestra práctica clínica diariamente.

Y cómo no, mi eterna gratitud a mi familia, en la que nací y la que he creado junto a mi marido. Primeramente quiero aprovechar estas letras para agradecer a mis padres la educación recibida, tanto académica como en valores. Gracias por haberme sabido guiar en la vida, animarme a perseguir mis sueños e inculcarme una perseverancia imprescindible en la consecución de objetivos. Gracias a mis hermanos por su ejemplo y apoyo incondicional, y a mis cuñados, suegros y sobrinos, por hacer de esta familia una gran piña.

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Gracias, César. Tú eres mi luz, mi compañero y amigo. Gracias por tus ánimos y tu orgullo al verme acabar la tesis doctoral. Todo lo conseguido es un esfuerzo tuyo también.

Y por último quiero agradecer a César y Lucía el mero hecho de existir. De haber llegado a nuestras vidas para llenarlas de dulzura y alegría. Espero ayudaros en vuestros proyectos, tal y como lo han hecho conmigo hasta el día de hoy.

Ana Martín

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ÍNDICE

RESUMEN 13

I. INTRODUCCIÓN 19

1. Antecedentes y estado actual del tema 19

2. Farmacología: 21

2.1. Concepto de sedación 21

2.2. Anestesia total intravenosa (TIVA): 23

2.2.1. Conceptos básicos de Anestesia Total Intravenosa 23

2.2.2. Fármacos: Propofol, Remifentanilo y Midazolam 32

2.3. Sistemas de administración de fármacos intravenosos guiada por objetivos (Target Controlled Infusion-TCI) 43

3. Sistemas de monitorización de la sedación: 51

3.1. BIS 52

3.2. Escalas de sedación 57

4. La laringe: 58

4.1. Recuerdo anatómico-fisiológico 58

4.2. Órgano fonatorio 67

5. Métodos de análisis de la voz 73

6. Tiroplastia 86

II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 101

III. MATERIAL Y MÉTODOS 105

IV. RESULTADOS 121

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V. DISCUSIÓN 135

VII. CONCLUSIONES 161

VIII. BIBLIOGRAFÍA 165

IX. ANEXOS 173

I.RESUMEN

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I.RESUMEN

TÍTULO: Estudio de los efectos de la sedación con propofol y remifentanilo en infusión continua guiada por objetivos sobre la calidad de la voz.

INTRODUCCIÓN: La cirugía de tiroplastia puede considerarse la opción terapéutica más estable en la parálisis unilateral de cuerda vocal, mejorando los síntomas de afonía y broncoaspiración. Consiste en la medialización de la cuerda disfuncionante gracias a la introducción de una prótesis a través de una ventana en el cartílago tiroides, que tiene como finalidad acercarla a la línea media para permitir un correcto cierre glótico. El manejo anestésico de estos pacientes resulta clave, ya que la localización y el tamaño de prótesis vocal se escogerán durante el intraoperatorio y bajo los efectos de los fármacos anestésicos, imprescindibles para asegurar analgesia y confort en el paciente. En la actualidad, existen dos opciones anestésicas que permitirán al cirujano situar y elegir la prótesis ideal en cada caso: anestesia local y sedación para hacer fonar al paciente durante la cirugía; y anestesia general, gracias a la cual se procederá a la medialización de la cuerda bajo visión directa y continua de la glotis con fibroscopia. Basándonos en un estudio realizado previamente por nuestro propio equipo de trabajo demostrando que los sedantes descritos inicialmente en tiroplastias, administrados en bolo y dosificados únicamente según el peso de los pacientes, sí alteran la calidad de la voz, trataremos de comprobar si existe la misma alteración fonatoria con otra pauta de sedación, más moderna e individualizada gracias al uso de bombas de infusión guiadas por objetivo de concentración de los fármacos en el sitio efecto.

OBJETIVOS: El objetivo principal será determinar la influencia de los fármacos sedantes más utilizados hoy día en la sedación consciente sobre la calidad de la voz, administrados de forma sumamente individualizada mediante un sistema de infusión continua para una concentración efecto dada en cada paciente (Sistema TCI-Target Concentration Infusion) de Propofol y Remifentanilo, tras premedicación con Midazolam. Sus efectos se valorarán a 3 niveles: efectos sobre parámetros objetivos

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derivados del análisis acústico de la voz; efectos sobre la articulación de la palabra; y efectos sobre la elaboración del lenguaje, considerado como función cognitiva superior.

Además se establecerán diferentes objetivos secundarios: compararemos la variación en la calidad de la voz con una pauta de sedación estudiada en un trabajo previo con Propofol y Fentanilo administrados en bolo y tras premedicación con Midazolam;

determinaremos el tiempo de latencia y la dosis total de cada fármaco hasta alcanzar el nivel deseado de sedación, así como la incidencia de efectos secundarios respiratorios y cardiovasculares derivados; y determinaremos la correlación entre las escalas subjetivas de sedación y el índice biespectral.

MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio prospectivo de 40 casos, observacional y longitudinal. En cada paciente se llevaron a cabo dos grabaciones de voz: la primera en decúbito supino y completamente despierto; y la segunda, bajo los efectos de la sedación. Los fármacos sedantes utilizados fueron Midazolam (0,01-0,05mg/kg) 3-5 minutos previos a la prueba de fonación, Remifentanilo (20µg/ml) y Propofol (10mg/ml), administrados en infusión continua a través de dos bombas guiadas por objetivo de concentración efecto (Target Concentration Infusion-B.Brauna® Space TCI), programadas de manera específica para cada fármaco según el modelo Schnider para el propofol y el modelo Minto para el Remifentanilo, y según las características antropométricas, de género y edad de cada paciente. Los datos recogidos se analizaron en un programa informático de análisis acústico de voz (Praat), de donde se obtuvo la Frecuencia Fundamental de cada voz analizada (Fo), parámetros de perturbación de la frecuencia fundamental (Jitter local y Jitter relativo), parámetros de perturbación de la intensidad (Shimmer local y Shimmer apq3) y parámetros de ruido (ratio de armónicos y ruido- HNR-). Todos ellos en estado despierto y tras alcanzar un estado de sedación consciente.

Se valoró además el grado de disartria y las alteraciones en el lenguaje tras la sedación de forma subjetiva por un mismo observador. El nivel de sedación se monitorizó a través del índice biespectral (BIS) y la escala de sedación Ramsay, definiendo el estado de sedación consciente con una puntuación de BIS entre 70 y 80 y un nivel de Ramsay 2 o 3.

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RESULTADOS: Entre el estado “despierto” y el estado “sedado”, la frecuencia fundamental disminuyó un 18% (la disminución fue cuatro veces mayor en las mujeres);

el Jitter local, Jitter relativo, Shimmer local y el Shimmer apq3 se duplicaron; y el ratio de armónicos-ruido disminuyó un 25%. . Existió disartria en un 93,5% de los casos y alteraciones del lenguaje en un 56,7%. Estos efectos fueron completamente comparables a los obtenidos con otra pauta de sedación a base de bolos de Midazolam, Propofol y Fentanilo, con la peculiaridad de que el ratio de armónicos-ruido se redujo menos con infusión continua. Para obtener un grado de sedación consciente, la cocentración efecto de Propofol administrado en TCI mediante el modelo Schnider osciló entre 1 y 1,6 µg/ml; mientras que la concentración efecto de Remifentanilo administrado en TCI mediante el modelo Minto se fijó en 1ng/ml. Con respecto a los efectos secundarios relacionados con la sedación, existió una disminución de la saturación de oxígeno en un 28% de los casos, aunque con una media de caída con respecto a la basal del 8,5%; bradicardia en un 5% y disminución de la frecuencia respiratoria en un 2,5% de los pacientes. El tiempo medio hasta alcanzar un BIS comprendido entre 70-80 y un nivel de Ramsay 2 o 3 fue de 3,05 minutos y 3,10 minutos, respectivamente.

CONCLUSIONES: Tras analizar los resultados, se puede concluir que el estado de sedación consciente, obtenido a partir de propofol y remifentanilo intravenosos administrados en infusión continua mediante sistemas de infusión guiada por objetivos (TCI) y tras la premedicación con midazolam, produce una alteración de la fonación. La voz se tornará más grave y menos armónica, con una alta incidencia de disartria y con considerables alteraciones en la elaboración de un lenguaje comprensible. Todo ello es comparable a los resultados obtenidos del análisis acústico de la voz tras una pauta de sedación con bolos de midazolam, propofol y fentanilo, aunque la sedación en infusión continua disminuiría menos la cantidad de ruido en la voz . Concluimos además que la administración de propofol y remifentanilo mediante bombas TCI es segura para alcanzar una sedación consciente con efectos adversos poco relevantes, y de fácil monitorización a través del índice biespectral y/o las escalas de Ramsay. Con todo ello, consideramos que la voz bajo los efectos de la sedación puede no ser un método de

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monitorización del todo fiable en la cirugía de tiroplastia para guiar la localización y el tamaño óptimos de una prótesis de cuerda vocal. Ello, unido al riesgo potencial de complicaciones en una vía aérea manipulada, y el disconfort tanto del paciente como del propio cirujano a la hora de operar a un enfermo no inmovilizado, nos induce a sugerir como alternativa a la sedación como manejo anestésico tradicional de la tiroplastia, la anestesia general y la monitorización de la prótesis de cuerda vocal a través de una visión glótica directa y continua mediante fibrolaringoscopia.

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II.INTRODUCCIÓN

1.ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA.

En el actual trabajo, trataremos de valorar la influencia que presentan fármacos sedantes de la práctica clínica habitual sobre la calidad de la voz, con el objetivo final de realizar un manejo anestésico óptimo en la cirugía de tiroplastia.

La tiroplastia está indicada principalmente en la parálisis unilateral de cuerda vocal y consiste en la medialización de la cuerda disfuncionante gracias a la introducción de una prótesis a través de una ventana en el cartílago tiroides, que tiene como finalidad acercarla a la línea media para permitir un correcto cierre glótico durante el habla, la deglución y la tos.

Montgomery y sus colaboradores, impulsores de la técnica quirúrgica actual¹, diseñaron una prótesis de silicona cuyo tamaño elegían en función de la voz intraoperatoria del paciente, lo que obligaba a que el procedimiento se realizara con anestesia local y sedación. La elección del número de la prótesis venía dada por el grado de medialización en el que el paciente emitía una voz de mayor calidad. Sin embargo, en nuestra experiencia los resultados obtenidos en el postoperatorio eran discordantes con respecto a los intraoperatorios. De este modo y bajo nuestro punto de vista, este procedimiento planteaba dos inconvenientes principales: por un lado, un gran disconfort para el enfermo, fundamentalmente en el momento de la medialización, que incluso podía dificultar la técnica al realizar movimientos reflejos de defensa como la tos; y por otro, el hecho de que una voz emitida bajo los efectos de fármacos sedantes podía no ser un método fiable para elegir el correcto tamaño de la prótesis.

Un análisis realizado por nuestro equipo de trabajo acaba de demostrar que los sedantes que el equipo de Montgomery utilizaba en la descripción de su técnica (midazolam, fentanilo y propofol administrados en bolo) sí alteran los parámetros fundamentales de la voz².

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Por su parte, con el presente estudio trataremos de comprobar si éstos también son alterados con una pauta de sedación distinta y más individualizada en cada caso, utilizando una infusión continua de Propofol y Remifentanilo a través de bombas de última generación guiadas por objetivo de concentración de cada fármaco en el sitio efecto (cerebro).

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2. FARMACOLOGÍA.

2.1. CONCEPTO DE SEDACIÓN

El término "sedación consciente" fue introducido por la Sociedad Americana de Anestesiología Dental (DASA)³, pero fue la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) la que desarrolló el concepto hasta su aprobación por la “ASA House of Delegates” en 1999. La ASA establece una escala de diferentes niveles de sedación entre “sedación mínima” y “anestesia general”, en la que “sedación consciente” o, lo que es lo mismo,

“sedación moderada/analgesia” queda definida como un estado de depresión de la consciencia inducido por drogas, durante el cual, el paciente responde a órdenes verbales, solas o acompañadas de ligeros estímulos táctiles. No requiere intervención para mantener la vía aérea, presenta una ventilación espontánea adecuada y la función cardiovascular está normalmente mantenida⁴.(Tabla 1)

SEDACIÓN MÍNIMA (Ansiolisis)

SEDACIÓN MODERADA/ANALGESIA

(Sedación Consciente)

SEDACIÓN PROFUNDA/ANALGESIA

ANESTESIA GENERAL

Respuesta ^Respuesta normal a una estimulación normal

Respuesta intencionada frente a una estimulación verbal o táctil

Respuesta intencionada frente a una estimulación repetida o dolorosa.

Sin respuesta, incluso frente a estímulos dolorosos

Vía aérea No afecta No requiere intervención Puede requerirse intervención

Intervención requerida frecuentemente

Ventilación espontánea

No afecta Adecuada Puede ser inadecuada Inadecuada frencuentemente

Función cardiovascular

No afecta Usualmente mantenida Usualmente mantenida Puede estar deteriorada

Tabla 1. Definición de Anestesia General y Niveles de Sedación/Analgesia⁴.

Desarrollada por la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) y aprobada en 1999.

Desde la publicación de estos niveles de sedación, la ASA ya reconoce la dificultad de predecir en cada paciente la respuesta exacta a los fármacos sedantes, de manera

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que la sedación consciente puede convertirse en una sedación profunda en cualquier momento o viceversa.

Sea como sea, los objetivos clave de una sedación correcta son el alivio de la ansiedad y la ausencia de recuerdos de sucesos desagradables en el transcurso de intervenciones quirúrgicas y diagnósticas menores, lo que se traduce en una mejora en el grado de satisfacción de los pacientes⁵.

En la actualidad, cada vez son más las intervenciones que, por ser dolorosas y/o incómodas, se realizan bajo sedación dentro y fuera de quirófano. Por definición, la sedación consciente o, lo que es lo mismo, sedación moderada /analgesia estaría indicada en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas, pruebas diagnósticas o terapéuticas de aplicación molesta o dolorosa para el paciente.

Pero la administración de fármacos sedantes no se encuentra exenta de complicaciones que pueden poner en riesgo la vida de los pacientes y/o producir efectos indeseables para determinados procedimientos. Y son precisamente dichos efectos indeseables los que valoraremos en este trabajo. Nos preguntamos: ¿interfieren los fármacos sedantes en la calidad de la voz cuando al paciente se le hace fonar durante la cirugía de tiroplastia para guiar el tamaño de prótesis vocal? Si es así, ¿qué fármacos la alteran?, ¿en qué medida lo hacen? y ¿cuál es su mecanismo de acción?

En este sentido, el papel del anestesiólogo en la cirugía de tiroplastia bajo anestesia local y sedación desempeña un papel primordial, ya que deberá elegir y titular minuciosamente los fármacos anestésicos con el fin de obtener un nivel de sedación consciente de forma rápida y segura para que el paciente emita sonidos cuando se le demande.

Hoy día la Anestesia Total Intravenosa (“TIVA” del inglés Total Intravenous Anesthesia) es la más utilizada en procedimientos de sedación y ,gracias a los conocimientos en FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA, se han desarrollado bombas de infusión continua que permiten la administración de diferentes fármacos simultáneamente a un ritmo de perfusión individualizado en cada paciente y situación,

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obteniendo concentraciones estables en plasma y cerebro(compartimento efecto): son las bombas de infusión guiadas por objetivo TCI, del inglés Target-Controlled Infusion.

De los fármacos que disponemos en el mercado actual, los más cercanos a la acción deseada para obtener una sedación/ analgesia con el paciente consciente son aquéllos que por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas tienen un inicio de acción más rápido, una vida media más corta y una eliminación y aclaramiento alto, no dependiente en su totalidad del funcionamiento del hígado y del riñón, y sin metabolitos activos que puedan acumularse. Los agentes más comúnmente usados para este tipo de sedación son el propofol, las benzodiazepinas y los opiáceos⁶.

2.2. ANESTESIA TOTAL INTRAVENOSA (TOTAL INTRAVENOUS ANESTHESIA- TIVA)

2.2.1. Conceptos básicos de la Anestesia Total Intravenosa (TIVA).

La Anestesia total intravenosa (del inglés, Total Intravenous Anesthesia –TIVA-), es aquel tipo de anestesia administrada íntegramente de manera intravenosa, para diferenciarla de la Anestesia Balanceada, en la que se utilizan agentes inhalatorios como hipnótico principal.

Hoy en día, los anestésicos intravenosos son utilizados en la inducción y mantenimiento de la anestesia general, así como en la sedación.

El comienzo de la anestesia intravenosa moderna data del año 1934 con la introducción del tiopental en la práctica clínica. El propofol, sin embargo, es el anestésico intravenoso más utilizado actualmente, dado su rápido comienzo y finalización de acción, baja acumulación y escasos efectos secundarios⁵.

La relación entre la dosis de un fármaco que se administra de forma intravenosa y su respuesta en el paciente, viene determinada por 3 factores fundamentales⁵:

1- Farmacocinética: estudia la evolución en el tiempo de la relación entre la dosis dada y la concentración plasmática. Para la mayoría de los fármacos está descrita según modelos multicompartimentales.

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2- Farmacodinámica: estudia la relación entre la concentración plasmática y la concentración en el órgano en que se produce el efecto, y el efecto clínico.

3- Acoplamiento de la farmacocinética y la farmacodinámica, siempre y cuando la sangre no sea el lugar en el que se produce el efecto clínico.

La posología óptima de los fármacos anestésicos dependerá de sus principios farmacocinéticos-farmacodinámicos, así como de las interacciones con otros fármacos que se administran simultáneamente.

PARÁMETROS DE FARMACOCINÉTICA

Una vez inyectamos un fármaco vía intravenosa, ya sea en bolo o en infusión rápida, su absorción es del 100% y se produce un aumento rápido en su concentración plasmática. A partir de este momento, sufrirá dos procesos que hacen decaer su concentración: una fase de distribución a otros tejidos y una de eliminación. Ambos procesos son simultáneos, pero el proceso predominante da nombre a la fase⁷.

La cantidad de fármaco que alcanzará el cerebro, que es el lugar donde ejercerá su efecto, dependerá de:

• La cantidad de droga administrada.

• La velocidad de inyección: cuanto mayor sea la velocidad de administración, mayor cantidad de fármaco existirá en sangre y se aumentará la disponibilidad rápida para el cerebro.

• El flujo regional de cada órgano: órganos poco perfundidos o una caída en la presión de perfusión por hipotensión o bajo gasto cardíaco, aumentará la latencia y el tiempo de desaparición del efecto.

• Las propiedades farmacocinéticas específicas de las drogas (grado de unión a proteínas, liposolubilidad y el grado de ionización que pueden hacer cambiar la biodisponibilidad en determinado momento).

A la hora de explicar gráficamente el comportamiento de los fármacos en el interior del ser humano, se ha establecido el modelo compartimental. Dicho modelo considera el organismo dividido en una serie de compartimentos (1, 2 o 3) que representan

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espacios teóricos con volúmenes calculados, pero sin ajustarse a ningún espacio anatómico concreto ni exclusivo, ya que pueden englobar más de uno.

Concretamente en Anestesia, la mayor parte de los fármacos se ajustan a un modelo tricompartimental que, como su propio nombre indica, considera el cuerpo dividido en 3 compartimentos: (Figura 1)

• Compartimento central (V1): Integrado por el plasma y los tejidos mejor irrigados: corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado. Recibe el 75%

del gasto cardíaco aunque representa exclusivamente el 10% de toda la masa corporal. Es el lugar donde se distribuye el fármaco inicialmente para hacerlo posteriormente a los otros compartimentos. En él tiene lugar el aclaramiento del fármaco, tanto metabólico, dependiente de las diferentes reacciones de metabolización y eliminación, como intercompartimental, por el paso del fármaco del compartimiento central a los periféricos.

• Compartimento periférico rápido (V2): Es el compartimento donde el fármaco difunde con rapidez desde el central. Está constituido por territorios peor irrigados como la masa muscular.

• Compartimento periférico lento (V3): Constituido por los tejidos pobremente perfundidos (piel o grasa). Es el compartimento donde el fármaco difunde con mayor lentitud desde el central. Este volumen tiene gran importancia ya que puede “captar” fármacos muy liposolubles como el sufentanil0, incluso después de suspender su infusión, pudiendo actuar como “reservorio” y siendo el responsable de los episodios de

“despertar” prolongado.

La suma de los tres compartimentos o volúmenes es lo que se conoce como el

“volumen en el estado estacionario o de equilibrio”y es la constante de proporcionalidad que relaciona la concentración plasmatica del fármaco en el estado estable con la cantidad total de fármaco en el cuerpo. Las constantes intercompartimentales (k12, K21 y así sucesivamente) describen el movimiento del

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fármaco entre los compartimentos central y periféricos. La constante de eliminación (K10) engloba los procesos que actúan a través de la biotransformación o eliminación que eliminan irreversiblemente el fármaco del compartimento central.

El concepto de Ke0 o KeO nació de Galeazzi en los años 80 con los estudios de concentración de la procainamida en la saliva. Se basa en el hecho de que existe un tiempo de retraso entre la concentración plasmática de un fármaco y la respuesta clínica observada tras su administración intravenosa, correspondiente al tiempo que tarda en alcanzar el compartimento efecto (Ve) que es donde se encuentran los receptores específicos de cada fármaco. Es decir, el fármaco debe pasar del plasma (V1) al sitio efecto (Ve) para producir un efecto clínico concreto. El tiempo que tarda en alcanzar un ritmo de equilibrio entre V1 y Ve está representado por la constante de velocidad K1e, mientras que la constante de equilibrio entre Ve y V1, por la Ke1. Al ser Ve un volumen muy pequeño (virtual), las constantes K1e y Ke1 son eliminadas y en su lugar se tiene en cuenta únicamente lo que sale de Ve hacia el exterior. Esta constante de equilibrio es la Ke0. El 0 significa que no va a ningún otro compartimento.

Figura 1: Modelo tricompartimental⁸.

Representa el equilibrio del paso del fármaco entre 3 compartimentos. El “sitio efecto” o “biofase”

es el cerebro, en directa relación con el compartimento central V1. Cada compartimento tiene su constante de tiempo (K) de transferencia de entrada y salida: K 12 es constante del V1 a V2 y K21 de V2 a V1. El paso al sitio efecto está representado por K1e y su eliminación del cerebro por Ke0. K10 representará la eliminación renal desde V1.

K10

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El tiempo de retraso entre la concentración plasmática del fármaco y su respuesta clínica se conoce con el nombre de histéresis.

Por otro lado, el t1/2 Ke0 es el tiempo en que la concentración de fármaco en el sitio efecto alcanza el 50% de la concentración plasmática cuando ésta se mantiene constante. Un Ke0 pequeño se traducirá en un t1/2Ke0 alto y una histéresis (o tiempo de latencia) grande. El remifentanilo, por ejemplo, tiene una gran Ke0 y una histéresis pequeña de 1,4minutos, comparado con el fentanilo que tiene un inicio de acción de 4,6minutos. Es por ello que el remifentanilo tiene un inicio de acción rápido y permite ajustar la concentración plasmática dentro de rangos terapéuticos relativamente estrechos, dando flexibilidad a la estrategia de tratamiento. Lo mismo ocurre con el propofol entre los fármacos hipnóticos. (Tabla 2)

FÁRMACO Ke0 (minutos) T1/2 Ke0 (minutos)

Remifentanilo 0,49 1,4

Fentanilo 0,10 6,9

Morfina 0,03 17,7

Propofol 0,25 2,77

Midazolam

Tabla 2. Ke0 y t1/2Ke0 de algunos fármacos usados en anestesia.

La evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de un fármaco en el organismo se describiría entonces mediante una ecuación tirexponencial (figura 2) con tres fases (figura 3):

1ª.- Fase de distribución rápida hacia los tejidos mejor irrigados (V2).

2ª.-Fase de distribución lenta que se caracteriza por el paso del fármaco desde el V1 hacia el territorio englobado en V3 (tejidos peor irrigados) y también por el retorno del V2 hacia V1.

3ª.-Fase de eliminación o terminal en la cual se produce el retorno desde V3 y V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenómenos de efectos prolongados (recurarización, remorfinización) y donde se desarrolla la mayor parte del verdadero aclaramiento metabólico y/o eliminación.

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Figura 2: Fases del modelo tricompartimental⁸.

Disminución de la concentración plasmática de un fármaco tras un bolo intravenoso.

Hoy día, la TIVA puede ser administrada de las siguientes maneras:

➢ Bolus

➢ Perfusión continua o Manual

o Controlada por ordenador:

▪ Sistemas de circuito abierto: TCI (Target Controlled Infusion)

▪ Sistemas de circuito cerrado: aún en fase de experimentación.

La administración de los anestésicos en bolo o mediante una infusión manual constante constituye un método rígido y dificultoso a la hora de calcular el diseño de reinyección. La concentración plasmática presenterará una serie de “picos y valles” que provocará un aumento de los efectos secundarios a los fármacos y, en el caso del propofol, posibles despertares intraoperatorios⁹.

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Por otro lado, la combinación de una dosis de fármaco en bolo con un ritmo de infusión sólo resulta especialmente útil en las fases inciales de la anestesia, ya que impide aumentar o reducir con flexibilidad diferentes concentraciones de propofol. Para todo ello se crearon sistemas muchos más precisos y sofisticados bajo control informático: sistemas TCI programados por el propio anestesiólogo según objetivo de concentración en plasma o compartimento efecto; y sistemas de circuito cerrado, programados según la monitorización anestésica en cada momento a modo de feed- back.

Conceptos farmacocinéticos específicos en la infusión continua de TIVA:

La duración de la perfusión se conoce con el nombre de contexto.

Se ha demostrado de una manera paradójica, que cuando se administra un fármaco en infusión, los pacientes se recuperan antes que el t1/2 calculado. Es decir, se observa una discordancia entre el valor del t1/2 calculado y la recuperación del efecto.

Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los compartimentos periféricos (V2 y V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongación en el t1/2, pero con una recuperación más precoz de los efectos clínicos.

Para explicar este fenómeno se desarrolló la variable Vida Media Dependiente del Contexto (VMDC), que se define como el tiempo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla y su valor se calcula mediante simulaciones por ordenador y complicados cálculos matemáticos. Dependiendo de las características de los fármacos, y según la duración de la infusión, la VMDC puede estar prolongada en grado diferente como es el caso del fentanilo, o bien permanecer estable como el remifentanilo, con independencia de la duración de la infusión y la dosis administrada.

Por tanto, la VMDC, a diferencia del t1/2, considera una serie de circunstancias que este último no tiene en cuenta: los efectos de la distribución intercompartimental, la biotransformación o la duración de la perfusión¹⁰.

En el caso del propofol, también será necesario considerar los compartimentos periféricos durante la infusión, ya que se podrá acumular en el tejido graso (V3).

30 FARMACODINÁMICA EN TIVA

La farmacodinámica en Anestesia Total Intravenosa se define como la relación existente entre la concentración plasmática del fármaco y su efecto. En otras palabras, la farmacodinámica es “lo que el fármaco hace en el organismo”. Dado que el lugar de acción de los fármacos es el compartimento efecto o también llamado biofase y ésta no tiene una localización anatómica precisa ni contamos con métodos analíticos directos para cuantificar de manera exacta la concentración del fármaco en ella, los modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos nos permiten hacer estimaciones de la relación entre las concentraciones plasmáticas (sí cuantificables) y los efectos clínicos deseados.

En este sentido, aparece el concepto de relación concentración-efecto (Curvas dosis-respuesta), que hace referencia al hecho de que el efecto está en relación directamente proporcional con el número de receptores ocupados, alcanzando el efecto máximo (Emax) cuando todos los receptores están ocupados hasta un máximo, de manera que, por mucho que se incremente la concentración del fármaco, la respuesta no va a ser mayor y en cambio pueden aparecer efectos adversos. Sobre esta base, el efecto de un fármaco se define mediante la siguiente fórmula:

E = CEmax/CE 50+C

donde la C es concentración, CE 50 es la concentración que produce el 50% de la máxima respuesta, y CE max es la concentración que produce el máximo efecto. El resultado de este modelo es una curva sigmoide.

A continuación se describen tres parámetros que deben ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas:

➢ Potencia: Se refiere a la “concentración” de fármaco para obtener un efecto determinado; la potencia de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto, por lo tanto baja potencia indica que se necesita una dosis más elevada que otro fármaco para obtener un efecto. La potencia está caracterizada por la CE50: cuanto menor es este valor, más potente es un fármaco y por lo tanto se necesita una dosis menor.

Tradicionalmente la potencia se ha relacionado con la dosis eficaz 50 (ED50) o la dosis que produce el 50% del efecto.

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En este sentido interesa destacar que la relación dosis-efecto implica ambos componentes de farmacocinética y farmacodinámica, mientras que la relación concentración-efecto sólo implica el componente farmacodinámico, siendo de un mayor interés y más ajustada a la clínica la terminología concentración-efecto. En ocasiones fármacos con potencias similares para un efecto farmacológico determinado, presentan otra potencia muy diferente para otros efectos. Además, la potencia de un fármaco (CE50) puede variar para efectos diferentes: el alfentanil por ejemplo presenta diferentes curvas concentración-efecto según el estímulo que se quiera bloquear (intubación, incisión o cierre de la piel) o el tipo de cirugía realizada(abdominal alta vs baja).

➢ Eficacia. Es la capacidad de un fármaco para producir un efecto. Está relacionada con su afinidad por el receptor, y su activación para producir una respuesta biológica. No está relacionada con la potencia ni, por tanto, con la dosis. La medida de la eficacia es el Emax, cuanto menor sea ésta, menos efectivo es el fármaco en producir un efecto.Por ejemplo, la Emax de la aspirina es menor que la Emax de los opiáceos par el efecto analgésico.

➢ Pendiente de la curva: La pendiente de la curva está relacionada con el número de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto determinado. Si un fármaco debe ocupar un gran número de receptores antes de que aparezca el efecto, su curva será más vertical. Una curva muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias terapéuticas: los fármacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificación con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la aparición de efectos adversos (hemodinámicos, respiratorios). El análisis de la pendiente de la curva (relación entre la concentración–efecto deseado) y el desarrollo de simulaciones mediante ordenador facilita el cálculo de las ventanas terapéuticas. En éste sentido y conociendo la relación entre la CP, el

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efecto deseado y el tóxico, se pueden determinar los límites de la

“ventana terapéutica” entre los cuales en la mayor parte de los enfermos se desarrollará el efecto clínico deseado. Estas tablas se calculan mediante simulaciones, aunque sus límites no deben ser fijos. La administración debe estar regulada por la clínica, considerando la importante variabilidad interindividual. Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo de los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el análisis de los resultados obtenidos en grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatológicos y parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos.

Los fármacos que pueden usarse en perfusión continua son, entre otros, propofol, tiopental, metohexital, etomidato, ketamina, midazolam, alfentanilo, fentanilo, sufentanilo, remifetnilo, dexmetomidina y algunos relajantes neuromusculares no despolarizantes, con precauciones específicas para cada uno de ellos.

2.2.2. Fármacos intravenosos: propofol, remifentanilo y midazolam.

El propofol, el remifentanilo y las benzodiacepinas son los fármacos que más habitualmente se utilizan en sedaciones conscientes hoy día y son los elegidos para desarrollar este trabajo de investigación.

PROPOFOL

El propofol es un derivado del alquifenol (2,6-diisopropilfenol), caracterizado por su rápido comienzo y su corta duración. (Figura 3)

Inicialmente fue desarrollado por Imperial Chemical Industries en Reino Unido (1977) basándose en las propiedades hipnóticas de los derivados fenólicos sobre animales. Los alquifenoles se caracterizan por una alta liposolubilidad e insolubilidad en agua, lo que les obliga a tener una solución en la que administrarse. Aunque en un principio se retiró por importantes reacciones anafilácticas, probablemente relacionadas

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con su solución original, en 1986 se introduciría de nuevo con una fórmula sin dichos efectos secundarios. La Agencia Española del Medicamentos y Productos sanitarios (AEMPS) lo autorizó por primera vez en nuestro país en 1998.

La composición más utilizada se compone de propofol al 1%, aceite de soja al 10%, fosfolípido de huevo purificado al 1,2% como emulsivo, glicerol al 2,25% como compuesto de ajuste de la tonicidad, e hidróxido sódico como tampón. La posibilidad de proliferación de microorganismos en la emulsión motivó la adición de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) por sus propiedades bacteriostáticas⁵.

Figura 3: Estructura química del propofol, derivado alquifenol⁵.

Todas las formulaciones actualmente comercializadas son estables a temperatura ambiente, no son fotosensibles y pueden diluirse en dextrosa al 5%. Presenta un PH de 7 y un aspecto blanquecino lechoso algo viscoso por las gotas lipídicas de su composición.

Las concentraciones de propofol pueden determinarse en sangre y aire exalado.

Farmacocinética del propofol:

El propofol se une en un 98% a las proteínas plasmáticas. La farmacocinética después de la administración intravenosa de Propofol se describe por un modelo tricompartimental: una fase rápida de distribución (t1/2 = 1,8 a 4,1 minutos), una fase rápida de β-eliminación (t1/2 = 34 a 64 minutos) y una fase más lenta de γ-eliminación (t1/2 = 184 a 382 minutos). En la fase de γ-eliminación, el descenso en los niveles sanguíneos es lento debido a la baja distribución desde el compartimento profundo. El volumen inicial de distribución (V) es alrededor de 22 a 76 l, el volúmen total de distribución (Vdβ ) es 387 a 1.587 l. El propofol se elimina rápidamente del organismo

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(aclaramiento total aproximadamente de 2 litros/minuto), de manera que las concentraciones sanguíneas de propofol disminuyen con rapidez tras la administración de una monodosis en bolo debido a su rápida redistribución y eliminación. (Figura 4)

Se metaboliza mayoritariamente en el hígado, formando un glucurónido conjugado inactivo de propofol (40%) y el correspondiente quinol y conjugado 4-sulfato, excretándose por la orina (aproximadamente 88%). Menos del 0,3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina y tan sólo un 2% lo hace a través de las heces⁵.

La semivida dependiente del contexto de propofol en infusiones de hasta 8h es inferior a 40minutos, de manera que la recuperación es rápida incluso tras infusiones prolongadas.

Figura 4: Aclaramiento de un bolo de propofol según modelo tricompartimental⁵.

Concentración plasmática de un bolo de propofol intravenoso a dosis de 2mg/kg en función del tiempo.

Los niveles sanguíneos requeridos para una anestesia general son de 2-5 microgramos/ml. El despertar suele relacionarse con niveles plasmáticos menores a 1, 5microgramos/ml.

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La farmacocinética del propofol puede alterarse debido a diversos factores (sexo, peso, trastornos preexistentes, edad y tratamientos simultáneos):

-Las mujeres presentan un mayor volumen de distribución y unas tasas de aclaramiento más altas, pero la semivida de eliminación es semejante a la de los hombres.

-Los ancianos muestran unas tasas más bajas de aclaramiento y un volumen inferior del compartimento central, lo que podría deberse a su menor gasto cardíaco. Tanto es así, que los sujetos de más de 80 años suelen requerir un 50% de la dosis habitual.

-El midazolam aumenta la concentración plasmática del propofol, probablemente por los efectos hemodinámicos que produce (por ejemplo disminución del gasto cardíaco) y disminuye el aclaramiento del propofol, secundario en parte a la disminución de la perfusión hepática, de manera que aquellos pacientes premedicados con midazolam tendrán menos requerimientos de propofol.

Farmacodinámica del propofol:

Su mecanismo de acción para producir hipnosis se basa en la estimulación de la corriente de cloro inducida por el ácido γ-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central.

Sus efectos se resumen en los siguientes puntos:

1. Efectos sobre el SNC: Provoca una disminución del flujo sanguíneo cerebral, disminución de la presión intracraneal y disminución del metabolismo cerebral.

2. Efectos sobre el sistema respiratorio: Provoca una depresión de la ventilación a costa de una disminución del volumen corriente y reduce la respuesta ventilatoria a la hipoxia, lo que podría atribuirse a una acción directa en los quimmiorreceptores del cuerpo carotídeo⁵. La incidencia de apnea producida por el propofol, así como su duración, dependerá de la dosis utilizada, la velocidad de inyección y la premedicación concomitante.

Produce además broncodilatación y potencia la vasoconstricción pulmonar hipóxica.

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3. Efectos sobre el sistema cardiovascular: Disminución del gasto cardíaco y resistencia vascular sistémica, por lo que requiere titular la dosis en pacientes inestables hemodinámicamente.

4. Otros efectos:

• Efecto antiemético prácticamente único, presente incluso en dosis inferiores a las sedantes (10mg en adultos).

• Antipruriginoso, también a dosis subhipnóticas, que aliviaría el prurito colestásico e incluso el secundario a opioides intradurales.

• Propiedades antioxidantes.

Sus efectos deletéreos se pueden resumir en los siguientes:

• Reacciones anafilactoides

• Está vinculado a infecciones sistémicas graves, ya que parece inhibir la fagocitosis de bacterias como Staphylococcus aureus y Escherichia coli y porque el disolvente lipídico que presenta es un medio de cultivo idóneo para la proliferación de microorganismos. Por ello se ha de adoptar una asepsia importante a la hora de manipularlo.

• Relacionado con la aparición de pancreatitis secundaria a la hipertrigliceridemia, fundamentalmente relacionada con edad avanzada y tiempo prolongado en UCI con perfusión de propofol. Tanto es así, que se recomienda determinar niveles plasmáticos de triglicéridos en pacientes de riesgo.

• Dolor en el sitio de inyección: disminuye al infundirlo por venas de grueso calibre y situadas en lugares distintos al dorso de la mano, al coadministrarlo con lidocaína iv o modificando su formulación.

• Hipotensión.

• Apnea.

• Tromboflebitis en la vena de inyección.

• Síndrome de infusión de propofol: descrito inicialmente en niños pero más tarde en adultos también, se relaciona con una infusión de propofol mayor o igual a 4mg/kg/h durante un período de tiempo mayor o igual a 48h¹¹, aunque se han

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comunicado en infusiones de hasta 3h. La FDA desaconseja específicamente el uso de propofol en sedación prolongada de niños. Se caracteriza por producir una bradicardia aguda resistente al tratamiento que acaba por producir asistolia en presencia de uno o más de los siguientes signos: acidosis metabólica (déficit de bases >10mmol/l), rabdomiolisis, hiperlipidemia, hepatomegalia o esteatosis hepática. Puede existir miocardiopatía con insuficiencia aguda cardíaca, miopatía esquelética, hipercalcemia, hepatomegalia y lipidemia. Desde el punto de vista fisiopatológico, se debería a una destrucción de células musculares y una liberación de componentes intracelulares tóxicos. Entre los factores de riesgo destacan un aporte insuficiente de oxígeno, septicemia, lesiones cerebrales graves y dosis elevadas de propofol.

• Tolerancia: las dosis repetidas o una infusión prolongada en el tiempo de propofol puede aumentar las necesidades del fármaco para un determinado paciente.

REMIFENTANILO

El Remifentanilo, comercializado por Abbott como Ultiva®, es un potente opioide analgésico sintético, agonista específico del receptor opioide tipo mu (µ).

Estructuralmente se caracteriza por sus enlaces tipo éster, que le hacen susceptible a la hidrólisis por esterasas no específicas de sangre y tejidos, dando lugar a un metabolismo y eliminación muy rápidos. (Figura 5)

Es, por tanto, un opioide de acción “ultracorta”. La principal vía metabólica del remifentanilo es la desesterificación para formar un metabolito de ácido carboxílico, el GI90291 , completamente inactivo y mucho menos potente (entre 0,003 y 0,001 veces )que el propio remifentanilo ya que su afinidad por el receptor μ es mucho menor en combinación con una pobre penetración cerebral. La excreción de GI90291 depende de los mecanismos de depuración renal.

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Figura 5: Vía metabólica del remifentanilo¹²

Farmacocinética del Remifentanilo:

Las propiedades farmacocinéticas del remifentanilo siguen un modelo tricompartimental. Es una base débil con un pKa de 7,07 (PH al cual el 50% del fármaco se encuentra en su forma ionizada).Un pKa inferior al PH sanguíneo hace que circule en su forma no ionizada altamente soluble en lípidos, de manera que atravesará fácilmente la barrera hematoencefálica para alcanzar el equilibrio entre el plasma y la biofase rápidamente. Se encuentra ligado en un 70% a proteínas plasmáticas (la mayoría α1-glicoproteína ácida). La base libre de remifentanilo se formula con glicina, por lo que no está aprobado para uso epidural ni intradural, ya que se ha demostrado que la glicina actúa como un neurotransmisor inhibidor que causa debilidad motora reversible cuando se inyecta intratecalmente en roedores.

El tiempo medio de exposición al contexto (es decir, el tiempo necesario para que la concentración plasmática del fármaco disminuya en un 50% después del cese de

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una infusión) es constantemente corto (3,2 minutos), incluso después de una infusión de larga duración (más de 8 horas).

Farmacodinámica del Remifentanilo

Clínicamente, el Remifentanilo se presenta con una acción muy versátil ya que además de producir analgesia, también provoca:

• Sedación, probablemente por la disminución de acetilcolina en la corteza cerebral, esencial para mantener la cognición y la excitación normales.

• Puede ser útil para atenuar las respuestas reflejas de la vía aérea y facilitar la intubación fibroóptica "despierta".

En la práctica clínica es necesario y aconsejable individualizar la dosis durante las sedaciones, pudiendo trabajar con una perfusión de remifentanilo a 0,0125-0,1 mg/kgr/min y un intervalo de concentraciones plasmáticas de 0,5 a 1.5 mg/ml, de esta forma evitaremos el riesgo de depresión respiratoria, que aparece con concentraciones plasmáticas de 2,5 ng·ml o superiores⁵.

La AEMPS y múltiples estudios han demostrado que los opioides reducen la concentración efecto del propofol, manteniendo incluso un valor de BIS más alto que aquellas anestesias con propofol como agente anestésico único. También reducen la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos volátiles y de las benzodiacepinas⁵. (Figura 6)

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Figura 6: Interacción del isoflurane y Remifentanilo¹³.

Reducción de la concentración del Isoflurano para prevenir el movimiento tras la incisió de la piel en un 50% de los pacientes a medida que aumentamos la concentración en sangre del remifentanilo. La F representa al paciente que se movió y la S al paciente que no. La línea continua representa a la solución de regresion logística para un paciente de 40 años.

En cuanto a los efectos adversos más importantes del remifentanilo destacamos:

• Reducción del tono del sistema nervioso simpático: hipotensión y bradicardia, aunque leves.

• Depresión respiratoria y apnea, dependiente de la dosis principalmente.

• Rápida eliminación del efecto analgésico opioide tras la interrupción del remifentanilo puede ser una desventaja clínica significativa, a menos que se prevea poco o ningún dolor postoperatorio.

• Rigidez muscular, a veces grave, relacionada con la dosis y la velocidad de administración en caso de administraciones rápidas en bolo. Su incidencia se ve reducida cuando se administra tras un hipnótico y en bolos lentos (durante más de 30 segundos) (aemps)

• Otros: náuseas y vómitos, escalofríos generalizados y prurito.

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MIDAZOLAM

El midazolam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de vida media muy corta y actúa inhibiendo el receptor GABA^A, principal diana responsable de la mayoría de los efectos clínicos relevantes de los anestésicos intravenosos. (Figura 7)

Fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer y Walser, representa la primera benzodiacepina hidrosoluble utilizada en la clínica, principalmente en anestesia⁵.

Figura 7: Estructura química del Midazolam⁵.

Farmacocinética del Midazolam

El midazolam es la benzodiacepina más utilizada de forma intravenosa por su alta hidrosolubilidad y su rápido inicio de acción. Tras su administración vía parenteral, se distribuye con rapidez y su semivida de distribución comprende de 6-15minutos. La unión a proteínas plasmáticas es elevada (94-98%).

El metabolismo del midazolam está mediado casi exclusivamente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) del hígado, de manera que su eliminación puede alterarse con la administración concomitante de compuestos que inhiben o inducen su actividad del citocromo (antifúngicos, diltiazen y verapamilo, macrólidos,

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antiácidos, antivirales, alcohol…).Además se retrasa en insuficiencia hepática, bajo gasto cardíaco y recién nacidos.

Los enzimas CYP3A4 y también la CYP3A5 transforman el midazolam en su metabolito principal 1-hidroximidazolam y otros metabolitos secundarios(4 y 1,4- hidroximidazolam), los cuales se conjugarán a glucurónidos y se excretarán por vía renal.

En situaciones de insuficiencia renal y acumulación del 1-hidroximidazolam, se puede producir una sedación profunda residual, ya que tiene una actividad sedante semejante a la del compuesto original.

Se titulará la dosis cuando se administre en concomitancia con otros depresores del sistema nervioso central como el propofol, opioides y anestésicos inhalatorios.

Farmacodinámica del Midazolam

Las benzodiacepinas en general y el midazolam en particular, son los fármacos más utilizados en la medicación preanestésica tanto en adultos como en niños.

Presentan los siguientes efectos⁵:

• Sedante. La dosis habitual para una sedación consciente oscila entre 0,5 y 5mg (0,025-0,1mg/kg) iv. Ha demostrado presentar menos efectos indeseables sobre la hemodinámica y ventilación que otros fármacos hipnóticos usados para el mismo fin como el propofol⁵, razón por la cual es un fármaco utilizado por no anestesiólogos en muchas ocasiones. Sin embargo, su duración es mayor y retrasa el despertar, fundamentalmente tras infusiones prolongadas o a altas dosis.

• Ansiolítico a dosis de 0,015-0,03 mg/kg, repetible cada 30-60 minutos si fuera necesario. Probablemente el efecto más buscado en nuestras unidades, el midazolam se utiliza como premedicación en la mayoría de las cirugías, salvo contraindicaciones, o como acompañamiento de anestesias locales y/o regionales.

• Amnésico. Produce una amnesia anterógrada. Los pacientes parecen conscientes y razonables pero pierden la memoria sobre los eventos e

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instrucciones que se les dan. Por otro lado, es frecuente la disparidad entre el nivel de sedación y el nivel de amnesia producida⁵.

• Vagolítico

• Simpaticolítico

• Reducción de las náuseas y vómitos.

• Otros: anticonvulsionante y relajante del músculo esquelético.

En cuanto a los efectos adversos, el Midazolam produce:

• Disminución de la presión arterial

• Disminución de ventilación de madera leve-moderada.

• Se han descrito reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reacciones se caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los niños y las personas de edad avanzada.

2.3.SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS INTRAVENOSOS GUIADA POR OBJETIVOS (TCI-TARGET CONTROLLED INFUSION)

El objetivo de los sistemas de infusión continua de fármacos intravenosos para procedimientos anestésicos es que se obtenga un comienzo de acción rápido, un mantenimiento suave y una recuperación rápida tras interrumpir la infusión, con el mínimo número de efectos secundarios.

A diferencia de los anestésicos inhalatorios, en los que se pueden medir de forma continua sus concentraciones inspiratorias y teleespiratorias, cuando usamos anestésicos intravenosos no podemos medir su concentración plasmática o efecto de manera inmediata tras su inyección. Por tanto, es imposible ajustar manualmente los regímenes de inyección intravenosa para una concentración plasmática dada.

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Para ello nos ayudamos de tecnología informática basada en la farmacocinética y farmacodinámica de los compuestos a utilizar.

Las infusiones controladas en función del objetivo (TCI del inglés target- controlled infusion) constituyen un método de administración farmacológica basado en la utilización de modelos farmacocinéticos para alcanzar una concentración plasmática o en la diana (lugar donde se produce el efecto) de un determinado fármaco.

Se componen de un ordenador que se une a un equipo de infusión de jeringa mediante un puerto de comunicación. El software contiene un simulador farmacocinético y un algoritmo de infusión. El anestesiólogo deberá introducir la concentración plasmática o concentración efecto deseados y una serie de parámetros biométricos del paciente. A partir de entonces, el programa informático realiza una simulación basada en las propiedades farmacocinéticas del fármaco y la dosis administrada para conseguir la concentración plasmática preestablecida por el anestesiólogo. El sistema dispone de un modelo matemático que predice, con un margen de error aceptable, la concentración plasmática diana y la concentración efecto a tiempo real prácticamente⁹. (Figura 8)

Los modelos matemáticos son diferentes para cada fármaco:

• Para el propofol: modelos Marsh y Schnider

• Para remifentanilo: modelo Minto

Son varios los sistemas TCI comercializados para la administración intravenosa de hipnóticos y opiáceos por numerosos países. Las bombas de primera generación fueron aprobadas por primera vez en 1996, y desde entonces se han vendido y utilizado unas 25.000 unidades. Las bombas de segunda generación fueron aprobadas por primera vez en 2003. Durante 2004 a 2013, se vendieron más de 36.000 unidades. Actualmente, los sistemas TCI están aprobados o disponibles en al menos 96 países, entre los que no se incluye EEUU, donde la administración de TCI de propofol y opioides para sedación y anestesia sólo es posible utilizando software de investigación en estudios de investigación aprobados.

Las ventajas de los sistemas TCI para la administración de TIVA se pueden resumir en los siguientes:

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-Permiten una inducción y mantenimiento anestésico rápido, simple y seguro.

-Los tiempos de recuperación son rápidos, lo que la convierten en una anestesia ideal en cirugía ambulatoria.

-Presentan un rápido control de la profundidad anestésica

-Permiten una inducción lenta y por tanto, con menos efectos adversos en pacientes susceptibles tal y como la hipotensión o la apnea.

-Simplifica la utilización de técnicas anestésicas endovenosas.

Figura 8: Confirguración de un sistema TCI⁹.

MODELOS DE INFUSIÓN TCI PARA PROPOFOL: ¿MARSH vs SCHNIDER?

Marsh y Schnider son modelos matemáticos desarrollados para la administración de fármacos intravenosos como el propofol. Ambos permitirán predecir de una manera rápida y sencilla la concentración de fármaco deseada en sangre y cerebro.

La tasa de infusión para el mantenimiento de dicha concentración puede ser calculada por la siguiente ecuación¹⁴:

Mantenimiento= Cp x Cl

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donde la Cp es la Concentración plasmática (mg/ml), dependiente del compartimento central V1; y la Cl se refiere al Aclaramiento metabólico, depuración o eliminación del fármaco, dependiente de la constante de eliminación K10.

MODELO MARSH MODIFICADO.

Fue publicado inicialmente en 1991¹⁵ y se caracteriza por lo siguiente: (Tabla 3)

• Únicamente utiliza el peso como variable, de manera que V1, V2 y V3 variarán según los kgs del paciente. La edad, aunque se introduce en la programación de la bomba, no se tiene en cuenta en su modelo matemático.

• Utiliza el peso corporal total del paciente

• Usa una constante Keo rápida y fija.

•

MODELO SCHNIDER

Fue publicado en 1998¹⁶, caracterizado por: (Tabla 3)

• Utiliza más variables antroprométricas que el modelo Marsh : edad, peso, altura y género:

• El V1 es fijo y corresponde a 4,27 l

• V3 es fijo de 238l

• V2 es variable según la edad

• La Eliminación depende del peso total y el peso magro y la estatura.

• Utiliza el Peso Magro del paciente a partir de su peso corporal total y su altura, según la fórmula de James : Peso magro=1,1 x peso-128 x (peso / altura)² para hombres y 1,1xpeso -148 x (peso/altura)² para mujeres.Se considera útil en pacientes normales y sobrepeso, pero no en obesidad.

• Usa un Tiempo para alcanzar el efecto pico para el propofol (TTPE=Time to peak effect) de 1,6minutos y calcula una Keo individual en cada paciente.

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Tabla 1: Parámetros del modelo Marsh y Schnider¹⁷

Ecuaciones para cada modelo implementado en la bomba de infusión BBraun Space7. V1:

volumen de distribución para el compartimento central; V2, V3, volumen de distribución para los compartimentos periféricos rápidos y lentos; k10, constante de velocidad para la tasa de eliminación; k12, k13, constante de velocidad del compartimento central a los compartimentos periféricos; k21, k31, constantes de velocidad de compartimentos periféricos al compartimento central. LBM: peso magro, del inglés Lean Body Mass.

TAMAÑO DEL BOLO INICIAL DE PROPOFOL SEGÚN MARSH Y SCHNIDER La dosis administrada por el modelo Marsh no se ve afectada por la edad o la altura. Para el modelo de Schnider, sin embargo, el aumento de la edad disminuye la dosis, mientras que el aumento de la altura aumenta la dosis, excepto en los obesos mórbidos en los que los pacientes más bajos a veces pueden recibir dosis mayores que los pacientes más altos del mismo peso. En pacientes más bajos, el aumento del peso total hace que la dosis administrada aumente más pronunciadamente.

Para el modelo Marsh (en el modo plasmático), la dosis administrada aumenta linealmente con la masa corporal total y en general será mayor la dosis administrada con el modelo de Schnider en aquéllos con un peso corporal muy bajo.

Para el modelo de Schnider, para una altura dada, la dosis inicial aumenta con el aumento del peso corporal total.

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Este aumento es modesto en el paciente normal y ligeramente obeso, a quien se administraría mucho menos fármaco que con el modelo de Marsh.

TASA DE MANTENIMIENTO DEL PROPOFOL SEGÚN MARSH Y SCHNIDER

Después de la dosis inicial, la velocidad de infusión administrada por un sistema TCI depende por supuesto de las tasas estimadas de redistribución y metabolismo. (Figura 9)

A medida que pasa el tiempo, y las concentraciones en los diferentes compartimentos se equilibran, eventualmente la velocidad de infusión disminuye gradualmente a la requerida para reemplazar la droga perdida por el metabolismo.

Como se mencionó anteriormente, para el modelo de Marsh, las constantes de velocidad de re-distribución rápidas y lentas son proporcionales al peso del paciente, mientras que para el modelo de Schnider la constante de velocidad de re-distribución rápida depende sólo de la edad.En el modelo de Marsh, la constante de la tasa metabólica varía sólo con el peso, mientras que en el modelo de Schnider varía según el

peso magro y el peso corporal total.

La dosis administrada por el modelo Marsh no se ve afectada por la edad o la altura, y es una función lineal del peso corporal. Para el modelo de Schnider, el aumento de la edad disminuye la dosis, mientras que el aumento de la altura aumenta la dosis (excepto en los pacientes con obesidad mórbida donde los pacientes más bajos del mismo peso recibirán dosis mayores). Excepto en pacientes muy delgados, el aumento de peso aumenta la dosis.