Curso Académico 2018/2019 GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) QO1

(1)

Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Síntesis del bifluorenilideno y estudio de sus reordenamientos Titor/a: Enrique Guitián

Cotitor/a: Domingo Domínguez Palabras clave TFG

(keywords)

Bifluorenilideno, reordenamiento retro-Stone-Wales

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

Los defectos de Stone-Wales son defectos topológicos generados a elevadas temperaturas por trasposiciones en estructuras con carbonos sp

²

, como los nanotubos de carbono y el grafeno, que alteran sustancialmente sus propiedades electrónicas.1 El objetivo de este proyecto es el estudio de la transposición inversa, o retro-Stone-Wales, que puede considerarse como una

reparación de los defectos citados.

Generación de defectos de Stone-Wales Reparación de defectos de Stone-Wales

1. J. Ma, D. Alfè, A. Michaelides, E. Wang Phys. Rev. B 2009, 80, 033407

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN , Grupo de investigación COMMO GI-1595

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

 Síntesis del bifluorenilideno (3). Acoplamiento de Sonogashira del biarilo 1 con acetileno o un derivado protegido,

²

seguida de ciclación catalizada por PdCl

2

.

³

Alternativamente 3 podría obtenerse a partir de la cetona 4.

⁴

 Estudio de las transposiciones retro-Stone-Wales por tratamiento de 3 o compuestos relacionados en medio ácido

2. Ackermann, J. Freudenberg, D. Jaensch, F. Rominger, U. Bunz, K. Müllen, Org. Lett. 2018, 20, 3758-3761.

3. J. Zhao,N. Asao,Y. Yamamoto, T. Jin, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 9540–9543 4. R. G. Harvey, E. Abu-Shaqara, C. Yang, J. Org. Chem. 1993, 58, 5866

Santiago de Compostela, 3 de septiembre de 2018

Os abaixo asinantes declaran que dispoñen dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Enrique Guitián

Asdo: Domingo Domínguez

QO1

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Bisamidas bolanfifílicas de D-glucosa y D-manosa. Síntesis y estudio de sus propiedades vesiculares

Titor/a: Juan Carlos Estévez Cabanas Cotitor/a: Ramón J. Estévez Cabanas

Palabras clave TFG Carbohidratos, Bisamidas, Bolanfifílicos, Tensiactivos, RMN, Espectrometría de Masas,

Dicroísmo Circular, UV-visible, Dispersión dinámica de la Luz (DLS) y Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM)

CONTEXTO E OBXECTIVOS

Antecedentes: Los bolaamifílicos (también conocidos como

surfactantes bolófilos o tensioactivos de tipo alfa-omega) son moléculas anfifílicas que tienen grupos hidrófilos en ambos extremos de una cadena hidrocarbonada hidrofóbica suficientemente larga. En comparación con los anfífílicos de una sola cabeza, la introducción de una segunda cabeza polar generalmente induce una mayor solubilidad en agua, un aumento en la concentración micelar crítica (cmc) y una disminución en el número de agregación. Las morfologías agregadas de bolamfifílicos incluyen esferas, cilindros, discos y vesículas. Los bolanfifílicos también son conocidos por formar estructuras

helicoidales, que pueden dar lugar a monocapas microtubulares autoensamblables.[1] Tanto las moléculas anfifílicas como las bolanfifílicas son extraorindarimente importantes en la química de sistemas por sus aplicaciones tanto en la ciencia de materiales como en la biomedicina.

Nuestro grupo de investigación ha iniciado recientemente un proyecto de investigación sobre compuestos anfifílico, que ha dado lugar ya a un interesante artículo científico sobre nanogeles.[2]

Objetivos: Como parte de estos trabajos, se plantean como objetivos de este proyecto de TFG los siguientes: a) Sintetizar las bisamidas 1, 2 y 3. b) Iniciar estudios sobre la capacidad de estas moléculas 1-3 para otoorganizarse formando vesículas (membranas lipídicas monocapa. Ver Figura 1), nanoestructuras de enorme interés por su capacidad de transporte en medios biológicos (fármacos, genes, etc). Que además en nuestro caso podrían incluir la capacidad del reconocimiento molecular, por ser sus cabezas polares derivados de carbohidratos naturales reconocibles por las glicoproteínas y glicolípidos de la

membrana celular. (Bibliografía: [1] Chem. Rev. 2004, 104, 2901−2937. [2] Chem. Eur. J. 2017, 23, 3357-3365).

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS): Grupo de Glicoquímica

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

Las hexosas comerciales D-glucosa y D-manosa se transformarán en

sus correspondientes azidoazúcares 4, que se reducirán a las aminas 5, de acuerdo con protocolos ya establecidos en nuestro grupo de investigación. La reacción de estas diaminas 5 con diácidos de cadena larga (n=12, 14, 16) conducirá a las bisamidas 1, que, por hidrólisis de los grupos protectores (OR), darán lugar a las bisamidas 2. Estos, por reducción de su grupo funcional hemiacetal, darán lugar finalmente a las bisamidas 3. La caracterización estructural de los

compuestos obtenidos requerirá manejar diversas técnicas estucturales: RMN, espectrometría de masas, dicroísmo circular, etc.)

El estudio de las propiedades tensoactivas de estos tres tipos de bisamidas (1, 2 y 3) nos permitirá establecer su capacidad de autoestructuración como vesículas. Para ello llevaremos a cabo medidas de turbidez (UV-visible), de dispersión dinámica de la luz (DLS) y de microscopía electrónica de transmisión (TEM).

Santiago de Compostela, 20 de julio de 2018

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Juan Carlos Estévez Cabanas Asdo: Ramón J. Estévez Cabanas

D A

Figura 1

QO2

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GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Ácido (2S,3S,4S)-3-amino-4-hidroxytetrahidrofurano-2-carboxílico: síntesis e incorporación en péptidos Titor/a: Ramón J. Estévez Cabanas

Cotitor/a: Juan Carlos Estévez Cabanas

Palabras clave TFG Carbohidratos, síntesis asimétrica, furanos, aminoácidos, péptidos, RMN, rayos X, dicroísmo circular, HPLC-masas, solubilidad en agua, nanogeles.

CONTEXTO E OBXECTIVOS

Antecedentes: Los hidratos de carbono, que constituyen el grupo más numeroso de productos naturales, desempeñan una gran variedad de funciones biológicas, siendo la principal fuente de energía de los seres vivos. Son además una de las principales fuentes de que dispone la síntesis asimétrica para la preparación de compuestos naturales o no naturales de carácter carbocíclico y heterocíclico.

Como parte de nuestras investigaciones sobre química de carbohidratos, nuestro grupo ha iniciado trabajos sobre una nueva estrategia de síntesis de compuestos carbocíclicos y heterocí- clicos, que basada en el empleo de ditriflatos 1 de monosacáridos, que ya ha sido aplicada a la síntesis de iminociclo- pentitoles 3 (compuestos

de gran interés farmacológico) y ácidos 1-aminometilcicloalcánicos polihidroxilados 4 (un tipo de -aminoácidos novedosos, de gran interés potencial para sintetizar nanogeles y -péptidos con aplicaciones como catalizadores y como nuevos materiales, fundamentalmente para aplicaciones médicas).

La síntesis de -amin-ácidos es de gran interés y actualidad, porque cuando se introducen en los péptidos naturales (-péptidos), dan lugar a peptidomiméticos de naturaleza péptídica, que permitan evitar las limitaciones que tienen los medicamentos de naturaleza peptídica (fácil degradación enzimática y presencia de efectos secundarios, debido a su flexibilidad conformacional).

Objetivos: Como parte de nuestros trabajos sobre péptidos de  y aminoácidos derivados de azúcares, se plantean como objetivos de este proyecto de TFG los siguientes: a) Sintetizar el aminoácido novedoso 6, a partir de D-glucosa, mediante la estrategia de ditriflatos aquí indicada. b) Iniciar los trabajos de síntesis del péptido 7, así como del estudio de sus propiedades estructurales (RMN, dicroísmo circular, rayos X, etc.) y de sus propiedades físicas (solubilidad en agua). La funcionalización del péptido, por introducción de sustituyentes en los grupos OH, abrirá posibles aplicaciones adicionales en el campo de la catálisis y de los nuevos materiales.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS): Grupo de Glicoquímica

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El primer paso de la síntesis (paso clave) supone generar el compuesto bicícico 2 por reacción del ditriflato 1 con agua. La introducción y posterior reducción de un grupo azida, acompañada de la apertura apertura controlada de la subunidad glicosídica de 5, para dar el ácido tetrhidrofuránico dihidroxilado 8, debería permitir obtener el -aminoácido novedoso 6.

El objetivo último de este trabajo será la síntesis del -péptido 7 a partir del aminoácido 6. Ello irá seguido del estudio de las propiedades estructurales de este péptido (RMN, dicroísmo circular, Rayos X, etc.), para el que se espera que se pliegue como una hélice-12.

Asdo.: Ramón J. Estévez Cabanas Asdo: Juan Carlos Estévez Cabanas

b-aminoacido

O

N N

O O

N H

O

O O

N H

O N

H O

N O

O N

H O

O N

O O

OMe O H

Bn O H H H

HO HO HO HO

b-péptido 7

octapéptido * hélice-12 (3 enlace de hidrógeno intramoleculares -color rojo-)

O

OTf BnO

OMe

NH

HO OH

OH

1

D-glucosa

HO OH

OH

G O

BnO OMe

TfO

CO2H H2N

G=NCCH₂CO₂Et iminoazúcar b-aminoacido

G=RNH₂

2

3 4

GH₂

H₂O

O HO

OH O NH2

6 G

O

5 O

N₃

O BnO O

OMe

O HO

OH O NH2

2

6

O

N N

O O

N H

O

O O

OMe O H

Bn O H

HO HO

HO 6

7 O

BnO OTf OMe

1 TfO

OH₂

O O

8 5

OTf

O N3

O

QO3

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GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Synthesis of the pharmacologically active iminosugar GLYSET Titor/a: Ramón J. Estévez Cabanas

Cotitor/a: Juan Carlos Estévez Cabanas Palabras clave TFG

CONTEXTO E OBXECTIVOS

Background:

Glycosidases and glycosyltransferases are ubiquitous in many living organisms and play a vital role in various biological processes.

These carbohydrate-processing enzymes have also been implicated in numerous diseases and metabolic disorders such as viral infections, diabetes, and cancers.

Iminosugars, are sugars mimics that can be considered as the result of the replacement of the endocyclic oxygen by a nitrogen.

They are the most fascinating class of sugar-mimics, exhibiting inhibition against a wide variety of glycosidases and glycosyltransferases even in a femtomolar range.

They are widely present in various plants and microorganisms, are an important class of carbohydrate mimics in which the endocyclic oxygen atom is replaced with a nitrogen atom. Because of their structural resemblance to the oxacarbenium ion-like transition state that occurs during the enzymatic hydrolysis of carbohydrates, iminosugars exhibit selective inhibitory activities against therapeutically significant carbohydrate-processing enzymes including glycosidases, glycosyltransferase, and nucleoside processing enzymes such as nucleoside hydrolase and purine nucleoside phosphorylase (PNP).

As a result, iminosugars serve as potential lead molecules for the treatment of diabetes, viral infections, inflammation, tumor growth and metastasis, and lysosomal storage disorders. Structure-activity- relationship (SAR) studies on iminosugars revealed that the structural modifications and/or introduction of hydrophobic substituents at N-/C1- position significantly alter their potency and specificity towards the glycosidase inhibitory activities. The hydrophobically modified 1-deoxynojirimycin (DNJ) derivatives, Glyset (N-hydroxyethyl-DNJ) and Zavesca (N-butyl-DNJ) have already been approved for the oral treatment of type II diabetes and Gaucher disease, respectively.

Aim: This research Project is aimed at the development of a new synthesis of the iminosugar GLYSET, shorter and more efficient tan previous syntheses.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS): Glycochemistry Research Group

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

The synthetic plan involves the transformation of the hexose L-idose into its di-O-trifil derivative 2. A dobule displacement of the triflates by the stated amine should give the complex bicyclic compound 3. Finally, the controlled opening of the sugar moiety of this compound should provide the target compound (GLYSET).

This Biological Chemistry project of high formative interest will produce a good publication and will be continued as a Máster thesis Santiago de Compostela, 20 de julio de 2018

Asdo.: Ramón J. Estévez Cabanas Asdo: Juan Carlos Estévez Cabanas

QO4

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Síntesis regio- y estereoselectiva de 1,5-dienos mediante catálisis bimetálica cooperativa de cobre y paladio

Titor/a: Martín Fañanás Mastral Cotitor/a:

Palabras clave TFG

(keywords)

Catálisis cooperativa, 1,5-dienos, cobre, paladio, boro

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

Tradicionalmente, los acoplamientos C-C catalizados por complejos de metales de transición se han llevado a cabo a través del empleo de cantidades estequiométricas de reactivos organometálicos, estando estos procesos limitados por la preparación, estabilidad y los perfiles de reactividad de los compuestos organometálicos. Uno de los mayores retos de la síntesis orgánica moderna es el desarrollo de reacciones de formación de enlaces C-C sostenibles y de alta eficiencia atómica, en las que la generación de residuos se minimice al máximo.

En nuestro grupo de investigación se está llevando a cabo el estudio de procesos catalíticos que permitan el uso directo de hidrocarburos insaturados como equivalentes de reactivos organometálicos en reacciones de acoplamiento C-C a través de catálisis bimetálica. En este contexto, recientemente hemos desarrollado una reacción tricomponente entre alquinos, compuestos alílicos y bispinacolato de diboro catalizada mediante la acción cooperativa de un complejo de cobre y un complejo de paladio.^1,2 En el marco de esta línea de investigación, en este proyecto se pretende el desarrollo de una metodología catalítica para llevar a cabo la síntesis de 1,5-dienos, intermedios clave en la estructura de un alto número de productos naturales, mediante el uso de alenos como pro-nucleófilos. El uso de la catálisis bimetálica de cobre y paladio será clave para el control de la selectividad del proceso.

1 J. Mateos, E. Rivera-Chao, M. Fañanás-Mastral, ACS Catal. 2017, 7, 5340–5344.

2 E. Rivera-Chao, M. Fañanás-Mastral, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9945–9949.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) Grupo de investigación: GI1603 (Catálisis Organometálica)

Más información en: http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/cat-organomet https://fananasmastral.wordpress.com/

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El/La alumno/a realizará la síntesis de diferentes alenos y carbonatos alílicos. Una vez sintetizados dichos compuestos, se utilizarán en reacciones de alilboración de alenos catalizadas por cobre y paladio. El estudiante responsable estudiará esta reacción utilizando distintas combinaciones de catalizadores de cobre y paladio hasta encontrar aquellas que permitan llevar a cabo la transformación propuesta como objetivo. En este proceso de optimización, también se ensayarán distintas condiciones de reacción (disolvente, temperatura, aditivos, etc.) con el fin de mejorar el rendimiento del proceso. Una vez encontradas las condiciones óptimas se estudiará el alcance de la reacción, así como su posible aplicación en la síntesis de productos naturales.

El/La alumno/a llevará a cabo la determinación estructural de los compuestos obtenidos por técnicas de Resonancia Magnética Nuclear y espectrometría de masas. La distribución de productos en las diferentes reacciones se llevará a cabo mediante técnicas de Cromatografía de Gases y de HPLC.

Santiago de Compostela, 24 de Julio de 2018

O/a(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

QO5

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GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Micelas Dendríticas como Sistemas de Transporte de Fármacos Antitumorales Titor/a: Eduardo Fernández Megía

Cotitor/a:

Palabras clave TFG

(keywords)

transporte de fármacos, nanomedicina, micela polimérica, dendrímero, química supramolecular

CONTEXTO E OBXECTIVOS

El transporte de fármacos es un área multidisciplinar cuya finalidad es el direccionamiento y liberación controlada de fármacos utilizando nanotransportadores que aumentan la estabilidad y mejoran la farmacocinética del fármaco libre. Las micelas formadas a partir de copolímeros PEG-dendrímero (PEG es polietilenglicol, un polímero hidrofílico y biocompatible; los dendrímeros son polímeros ramificados; ver Figura) son particularmente atractivas debido a su fácil modificación estructural. Por ejemplo, la incorporación de sustituyentes hidrofóbicos en la periferia del dendrímero permite controlar su autoensamblaje supramolecular para dar micelas nanométricas con un “core” hidrofóbico (formado por dendrímeros) rodeado de una “corona”

hidrofílica de PEG. Este tipo de micelas presenta elevada estabilidad coloidal y largos tiempos de circulación en sangre que favorecen su acumulación selectiva en tumores sólidos.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

En este TFG pretendemos desarrollar micelas a partir de copolímeros PEG-dendrímero para la encapsulación de fármacos anticancerígenos. Recientemente nuestro laboratorio ha identificado una familia de grupos funcionales que situados en la periferia del dendrímero permiten su unión covalente (pero reversible) a fármacos anticancerígenos que, al ser hidrofóbicos, facilitan la formación de micelas. La unión reversible dendrímero-fármaco permite la desestabilización de las micelas y consiguiente liberación del fármaco en respuesta al pH ácido de tumores sólidos o metabolitos sobreexpresados en tumor. El/la estudiante seleccionado/a participará en la síntesis/caracterización de los polímeros y la encapsulación de fármacos anticancerígenos de uso rutinario en clínica (doxorrubicina, gemcitabina, camptotecina). Estudiaremos la eficacia de encapsulación de los fármacos en micelas, su estabilidad en suero, liberación del fármaco frente a estímulos externos que mimeticen el ambiente tumoral y, por último, la capacidad de internalización celular mediante experimentos de microscopía confocal. Se evaluará la citotoxicidad de los sistemas más prometedores y su farmacocinética in vivo. De entre los sistemas que presenten un perfil más favorable se seleccionará uno para realizar estudios de biodistribución y eficacia.

Hoechst Dox Lysotracker Green M erged

DOX-micelle (3h)

Más información:

(1) Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5273 (https://doi.org/10.1002/anie.201712244). (2) Polym. Chem. 2017, 8, 2528 (http://dx.doi.org/10.1039/C7PY00304H). (3) Nanoscale 2015, 7, 3933 (http://dx.doi.org/10.1039/C4NR06155A). (4) J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11513 (http://dx.doi.org/10.1021/ja4059348). (5) J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966 (http://dx.doi.org/10.1021/ja400951g).

O abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor Eduardo Fernández Megía

QO6

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GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Vesículas Dendríticas: Control sobre el Tamaño y Permeabilidad Titor/a: Eduardo Fernández Megía

Cotitor/a:

Palabras clave TFG

(keywords)

vesícula, nanomedicina, dendrímero, química supramolecular, nanoreactor

CONTEXTO E OBXECTIVOS

El fenómeno de compartimentalización presente en células eucariotas se considera un elemento fundamental en la aparición de células primitivas sobre la Tierra. Una membrana exterior de naturaleza lipídica y decenas de orgánulos internos que actúan como nanoreactores gracias a la permeabilidad de sus membranas. Aunque la posibilidad de obtener células artificiales está fuera de nuestro alcance, la preparación de vesículas sintéticas nos permite adquirir información sobre el funcionamiento de estas. Con este objetivo, las membranas basadas en ácidos grasos y lípidos presentan una menor versatilidad estructural que las de copolímeros (formados por cadenas hidrofílicas e hidrofóbicas). Dos grandes retos del área en la actualidad son por un lado el diseño de membranas permeables que permitan el flujo de metabolitos entre el interior-exterior de las vesículas. Por otro, el control del tamaño, con objetivos entre 100 nm y 10 µm (el característico de orgánulos celulares) y 10-100 µm (típico de células). Recientemente nuestro laboratorio ha descrito la posibilidad de transferir información entre dendrímeros (polímeros ramificados globulares) cargados y vesículas poliméricas de naturaleza PIC (polyion complex). Como se muestra en la Figura, la interacción electrostática entre dendrímeros catiónicos y copolímeros de bloque de carga opuesta permite obtener vesículas de tamaño variable entre 100 y 500 nm en función del tamaño (generación) del dendrímero empleado en el proceso.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

En este TFG pretendemos explorar las características estructurales que en dendrímeros y copolímeros de bloque determinan el tamaño y propiedades de vesículas PIC. Perseguimos un doble objetivo. Por un lado, la preparación de vesículas de tamaño superior a 500 nm que sirvan como modelos de células artificiales, también denominadas protocélulas. La incorporación de vesículas de menor tamaño (miméticos de orgánulos) en su interior servirán de base para el estudio de procesos de comunicación intracelular, como son las reacciones enzimáticas en cascada. Por otro, el control de la permeabilidad de las membranas, para permitir el flujo de moléculas de bajo peso molecular (metabolitos y sustratos), pero no el de biomacromoléculas (proteínas y ácidos nucleicos) que constituyen la maquinaria celular.

Más información:

(1) Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5273 (https://doi.org/10.1002/anie.201712244). (2) Polym. Chem. 2017, 8, 2528 (http://dx.doi.org/10.1039/C7PY00304H). (3) Nanoscale 2015, 7, 3933 (http://dx.doi.org/10.1039/C4NR06155A). (4) J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11513 (http://dx.doi.org/10.1021/ja4059348). (5) J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966 (http://dx.doi.org/10.1021/ja400951g).

O abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor Eduardo Fernández Megía

QO7

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Nuevos Agentes Anti-Tuberculostáticos mediante Modificación Covalente del Enzima EPSP Sintasa

Titor/a: Concepción González Bello

QO8

Palabras clave TFG

(keywords)

Antibióticos, EPSPS, inhibidores covalentes, síntesis, tuberculosis

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

La tuberculosis, enfermedad producida por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, es una de las principales causas de muerte en el mundo ya que es responsable cada año de cerca de ocho millones de nuevos casos de tuberculosis con el resultado de casi dos millones de muertes y una enfermedad prioritaria en I+D por la Organización Mundial de la Salud. El tratamiento habitual consiste en la administración durante dos meses de cuatro fármacos: la rifampicina, la isoniacida, la pirazinamida y el etambutol, seguido de cuatro a veinticuatro meses de tratamiento con rifampicina e isoniazida. Sin duda una terapia muy prolongada que favorece su incumplimiento y por tanto la aparición de cepas resistentes. Por lo tanto, urge desarrollar nuevos agentes tuberculostáticos más eficaces y selectivos que puedan hacer frente a este problema y en particular, el desarrollo de compuestos que incidan sobre nuevas dianas terapéuticas [1].El objetivo de este proyecto es el diseño y síntesis de compuestos capaces de bloquear un enzima no estudiado hasta la fecha, la EPSP sintasa, implicado en la supervivencia de la bacteria cuya inhibición causaría su muerte al no sintetizarse los metabolitos que necesita. Para ello se desarrollará un compuesto capaz de modificar covalentemente y de forma selectiva un residuo de lisina clave en el proceso. Para ello se utilizará la experiencia reciente en el grupo en la modificación selectiva de este tipo de residuos [2].

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CIQUS); Grupo González-Bello (www.gonzalezbello.com )

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El enzima EPSP sintasa, que cataliza la conversión del siquimato-3-fosfato (S3P) en EPSP, es considerado una excelente diana terapéutica para el desarrollo de antibióticos ya que el gen aroA que codifica para el enzima procedente de A. baumannii ha demostrado ser esencial in vivo. Además, es esencial en M.

tuberculosis y podría actuar como factor de virulencia in vivo en P. aeruginosa y S. typhimurium. Estas importantes características del enzima EPSPS nos anima a desarrollar con este proyecto el diseño y síntesis de inhibidores que se unan el centro del reconocimiento del S3P y que carezcan de grupos funcionales organofosforados potencialmente tóxicos. Teniendo en cuenta resultados recientes en el grupo de investigación y el papel del residuo de lisina del centro activo en el mecanismo de acción del enzima, se propone el desarrollo de un compuesto capaz de modificar covalentemente dicho residuo y así inhibir irreversiblemente el enzima. El compuesto objetivo se preparará a partir de la amina 2 cuya síntesis fue desarrollada en nuestro grupo de investigación.

(1) Koul, E. Arnoult, N. Lounis, J. Guillemont, K. Andries, Nature 2011, 469, 489.

(2) (a) C. González-Bello, L.Tizón, E. Lence, J. M. Otero, M. J. van Raaij, M. Martinez-Guitian, A. Beceiro, P. Thompson, A. R. Hawkins. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9333. (b) L. Tizón, M. Maneiro, A. Peón, J. M. Otero, E. Lence, S. Poza, M. J. van Raaij, P. Thompson, A. R. Hawkins, C. González-Bello. Org. Biomol.

Chem. 2015, 13, 706.

A abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Concepción González Bello

1Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel dos alumnos aos que se oferta o proxecto (alumnos do 4º curso do Grao en Química), como ó tamañao da materia (15 ECTS, que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Inhibidores irreversibles dirigidos a residuos de lisina mediante derivados hidroxifluoruro como electrófilos latentes

Titor/a: Concepción González Bello

QO9

Palabras clave TFG

(keywords)

modificación covalente selectiva, síntesis, agentes antivirulencia, deshidroquinasa tipo I

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

En los últimos años, inspirados por los fundamentos de la catálisis enzimática covalente ampliamente utilizado en la naturaleza para realizar reacciones que son difíciles de imaginar podría tener lugar en el laboratorio, se ha dedicado esfuerzo al diseño de "inhibidores irreversibles dirigidos", que son compuestos capaces de modular su reactividad cuando se produce la complementariedad con la diana específica. Estos ligandos poseen en su estructura “electrófilos latentes”, es decir, grupos funcionales que se activan hacia la formación de enlaces covalentes al unirse a una proteína o enzima específica, e incorporan las ventajas de los ligandos no covalentes, es decir, la selectividad. Por lo tanto, cuando estos ligandos se unen al sitio de unión de su diana y en la disposición correcta, se puede generar una concentración efectiva muy alta de un residuo nucleófilo de la proteína para dar un aducto covalente, incluso sin electrófilos reactivos. La baja reactividad química intrínseca de estos ligandos los hace particularmente deseables para el desarrollo de fármacos, ya que estarían ocultos a objetivos no específicos ya que solo se activan para la reacción de modificación química si se unen a su diana. En el presente proyecto se pretende estudiar si un derivado hidroxifluoruro podría utilizarse para la modificación covalente de residuos de lisina específos y geométricamente ocultos, seleccionando como sistema modelo el enzima deshidroquinasa tipo I (DHQ1), reconocida diana terapéutica para el desarrollo de agentes anti-virulencia bacteriana.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CIQUS); Grupo González-Bello (www.gonzalezbello.com )

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

Nuestro grupo de investigación está estudiando la inhibición de la DHQ1 mediante pequeñas moléculas que se unan irreversible y selectivamente al residuo clave en la catálisis, la Lys170. Recientemente hemos desarrollado una sal de amonio, que modifican selectiva y covalentemente el enzima [1]. Hemos resuelto a 1.35 Å la estructuras cristalográfica de la DHQ1 procedente de Salmonella typhi químicamente modificada por el ligando revelando que se unen covalentemente a la Lys170 esencial a través de la formación de unaamina (PDB 4UIO, 1.35 Å). Teniendo en cuenta los estudios mecanísticos realizados cabe la posibilidad de que la sal de amonio se transforme en el centro activo en un epóxido para que tenga lugar la modificación o bien que se produzca la modificación directa. En este proyecto fin de grado queremos estudiar si el derivado hidroxifluoruro que es muestra en el dibujo podría modificar igualmente la lisina. El compuesto se prepararía a partir de un epóxido intermedio cuya síntesis ha sido ya puesto a punto en el grupo de investigación.

(1) C. González-Bello, L. Tizón, E. Lence, J. M. Otero, M. J. van Raaij, M. Martinez-Guitian, A. Beceiro, P. Thompson, and A. R. Hawkins, J. Am. Chem. Soc.

2015, 137, 9333.

A abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Concepción González Bello

1Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel dos alumnos aos que se oferta o proxecto (alumnos do 4º curso do Grao en Química), como ó tamañao da materia (15 ECTS, que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Redes Supramoleculares Bidimensionales (2D) Basados en Péptidos Cíclicos

Titor/a: Manuel Amorín

Cotitor/a: Juan R. Granja Palabras clave TFG

(keywords)

Química supramolecular, péptidos cíclicos, construcciones moleculares y síntesis química

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

El primer objetivo es que el alumno se familiarice con el trabajo en un laboratorio de química, trabajando con seguridad y confianza. El segundo objetivo consiste en realizar un proyecto de investigación donde pueda consolidar los conocimientos obtenidos durante el grado y que sirva para familiarizarse con la investigación química involucrándose con un proyecto de investigación novedoso y actual. Esta incorporación al grupo y en este proyecto también le permitirá adquirir hábitos

experimentales en los que se pongan en práctica los conocimientos y se familiarice con los instrumentos, técnicas y materiales utilizados en los laboratorios químicos.

El objetivo de este proyecto es iniciar un programa para la creación de redes bidimensionales basados en péptidos cíclicos y en procesos de auto-ensamblaje y reconocimiento molecular.[1] Para ello, el alumno llevará a cabo la síntesis de un péptido cíclico que incorpora dos grupos metil-bipridinios, tal como se indica en la figura.

Proceso de formación de redes supamoleculares basado en tres etapas programadas de auto-ensamblaje

1

2 3

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS (Campus Vida)

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

Para la preparación del péptido cíclico mencionado, el alumno tendrá que preparar el grupo dicatiónico 1-(2-aminoetil)-1'-metil- [4,4'-bipyridin]-1,1'-diium a partir de la 4,4’-bipiridina. Para la síntesis del péptido, se partirá del ácido N-t-butiloxicarbonil-N-metil- 3-aminociclopentanocarboxílico y los aminoácidos comerciales protegidos con el grupo Boc. Se propone para ello una ruta convergente en la que se prepararán dos dipeptidos (Boc-Glu(Bn)-^MeN-Acp-OFm y Boc-Val-^MeN-Acp-OMe).[2] A partir de estos, mediante su acoplamiento, se obtendrá el tetrapeptido y posteriormente el octapéptido lineal. Las últimas etapas de este proceso serán, la ciclación y lo incorporación del bipiridinio sobre la cadena lateral del los glutámicos. Por tanto, en este proyecto, se familiarizará con la síntesis química, con la utilización de grupos protectores ortogonales, con la formación de enlaces amida, con la puesta a punto de reacciones de ciclación en condiciones de alta dilución. Además, se familiciará con los procesos de purificación y aislamiento de compuestos orgánicos, con los métodos de seguimiento de las reacciones químicas, con la identificación y caracterización de compuestos orgánico y en la identificación de sus propiedades químicas supramoleculares.

QO10

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En este TFG el alumno también se familiarizará con el día a día de un grupo de investigación, teniendo la oportunidad de conocer y utilizar las técnicas instrumentales propias de este tipo de un laboratorio químico. Por ejemplo, para la purificación y análisis químico (cromatografías en columna y HPLC, Masas, etc.) o para la caracterización y el estudio de los compuestos sintetizados (RMN, FTIR, Polarímetro, Masas).

Referencias:

[1] N. Rodríguez-Vázquez, M. Amorín, J. R. Granja, Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 4490-4505.

[2] R. J. Brea, M. Amorín, L. Castedo, Juan R. Granja, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5710-5713.

Asdo.: Titor: Manuel Amorín Asdo: Cotitor: Juan R. Granja

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Modelizado Computacional de cápsulas moleculares Titor/a: Rebeca García-Fandiño

Cotitor/a: Juan R. Granja Guillán Palabras clave TFG

(keywords)

Cápsulas moleculares, Péptidos, Modelización molecular, Supercómputo, Simulación computacional

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

Existe un gran interés por desarrollar sistemas de encapsulación de moléculas (contenedores moleculares) por sus posibles aplicaciones como sistemas de transporte de fármacos. Estos sistemas mejoran su farmacocinética, su solubilidad y permiten la vectorización de las cápsulas.

En este proyecto se propone el estudio de cápsulas moleculares basadas en dímeros de ciclopéptidos unidos entre sí por enlaces de hidrógeno (Figura 1, en rojo). Las “tapas” de estas cápsulas estarían formadas por porfirinas, unidas covalentemente a cada uno de los ciclopétidos (Figura 1, en verde). Utilizando herramientas computacionales de modelado molecular (métodos cuánticos y métodos clásicos), se llevará a cabo un diseño de los linkers más adecuados para la construcción de estas cápsulas y para la encapsulación de diferentes moléculas en su interior.

Además de poder trabajar con uno de los centros de cálculos más potentes de España (CESGA), este proyecto ofrece al estudiante una atractiva toma de contacto con algunas de las metodologías computacionales más innovadoras y más empleadas en la actualidad que podrían ser muy útiles en su futuro profesional.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Dra. Rebeca García Fandiño y Dr. Juan R. Granja Guillán, Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS).

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El estudiante de TFG se involucrará en un grupo de investigación para que adquirir una formación multidisciplinar en metodologías computacionales de última generación, con una gran proyección de futuro. El alumno podrá comprender y decidir si quiere orientar su carrera hacia la I+D.

1· El alumno adquirirá un manejo básico del entorno Linux y del empleo de recursos computacionales en centros de supercómputo (CESGA)

2· Se formará al alumno en la preparación y construcción de modelos de estructuras 3D, estudiando la influencia que tienen diferentes linkers en la estabilización de la cápsula. Para ello se emplearán cálculos cuánticos (semiempíricos, DFT) y clásicos (mecánica molecular, dinámica molecular).

Asdo.: Titor/a Rebeca García Fandiño y Juan R. Granja Guillán

QO11

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: QUÍMICA ORGÁNICA

Título do proxecto: QUÍMICA SOSTENIBLE: REACCIONES CATALÍTICAS DE CICLACIÓN ASÍMETRICA USANDO PROCESOS DE ACTIVACIÓN C-H

Titor/a: José L. Mascareñas Cotitor/a: Fernando López

Palabras clave TFG Catálisis, enantioselectiva, metal de transición, ciclación, C-H activación

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS, Grupo José L. Mascareñas, Fernando López

https://www.usc.es/ciqus/es; https://www.usc.es/ciqus/es/grupos/metal-bio-catalysis; http://metbiocat.eu/

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

En base a estos precedentes, en el presente trabajo Fin de Grado se estudiará la viabilidad de reacciones de hidroalquenilación relacionadas que permitan la generación simultanea de dos o más centros estereogénicos carbonados cuaternarios, con buen control de la diastereoselectividad y enantioselectividad. El alumno participará en el diseño de las estrategias, en la síntesis de los precursores de reacción y en el desarrollo del catalizador apropiado para realizar la transformación.

Santiago de Compostela,27 de Julio de 2018

Asdo.: Titor/a José L. Mascareñas Asdo: Cotitor/a Fernando López

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

Normalmente, para formar enlaces C-C es necesario la presencia de grupos funcionales activantes en los sustratos. Esto no es lo más deseable desde el punto de vista de la química sostenible, debido a que estos grupos se suelen perder en el proceso, e inevitablemente se generan residuos secundarios. Por eso, uno de los grandes retos en la síntesis actual consiste en la formación de este tipo de enlaces a partir de sustratos no funcionalizados, y usando reacciones catalíticas.¹ Esto no es nada sencillo, pues requiere la activación y rotura de enlaces C-H, que son esencialmente inertes.

Nuestro grupo de investigación ha descubierto recientemente un proceso de formación de enlaces C-C mediante la activación de enlaces C-H basado en el uso de catalizadores de iridio. En concreto, hemos inventado una nueva reacción de ciclación catalizada por complejos de iridio que permite acceder a sistemas cíclicos con centros carbonados cuaternarios.²

Este tipo de esqueletos con centros cuaternarios son muy atractivos, ya que forman parte de muchos productos naturales bioactivos como los indicados en la Figura 2.³

Por ello, en este proyecto de investigación se propone explorar la viabilidad de utilizar nuestros catalizadores de iridio pa ra promover la ciclación de otros sustratos que permitan obtener esos núcleos estructurales de forma más directa y asimétrica.

[1] a) P. H. Dixneuf, et al., C-H Bond Activation and Catalytic Functionalization II, Springer, 2016. b) [2] Z.Dong, Z. Ren, Y.Xu, G. Dong, Chem. Rev. 2017, DOI:

10.1021/acs.chemrev.6b00574

[2] a) D. F. Fernández, M. Gulías, J. L. Mascareñas, F. López, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 6, 9541-9545. Ver también: b) D. F. Fernández, C. A. B. Rodrigues, M.

Calvelo, M. Gulías, J. L. Mascareñas, F. López, ACS Catalysis 2018, 7397-7402.

[3] L.E. Overman Nature 2014, 516, 181.

QO12

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Metaloproteínas artificiales como catalizadores biológicos Titor/a: José Luis Mascareñas Cid

Cotitor/a: María Tomás Gamasa Palabras clave TFG

(keywords)

metaloenzimas, clústeres de oro, catálisis, hidroarilación, células, fluorescencia, microscopía

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

Este proyecto se enmarca en la frontera entre la Química y la Biología. Uno de los grandes retos actuales en este campo consiste en el descubrimiento de reacciones no naturales catalizadas por metales de transición y que puedan tener lugar en organismos vivos. El objetivo final consiste en descubrir

“metaloenzimas artificiales” que nos permitan intervenir en la vida celular de forma programada.

Durante los últimos años, nuestro grupo de investigación ha realizado aportaciones importantes en el campo. Hemos sido capaces de realizar reacciones catalíticas en medios biológicos e incluso en el interior de células vivas.1 Recientemente hemos descubierto catalizadores de oro que inducen reacciones de ciclación en medios celulares.2

En este proyecto fin de grado, queremos iniciar una nueva aventura en el campo, tratando de preparar metaloproteinas de oro capaces de funcionar como enzimas artificiales. En concreto, investigaremos la generación de híbridos entre péptidos o proteínas (metalotioneínas, MT) y átomos o nanoclústeres de oro, y estudiaremos su reactividad en agua e incluso en ambientes celulares. Para poder seguir bien los procesos catalíticos se investigará la transformación de A en B, un producto fluorescente.

Finalmente se plantea llevar a cabo la síntesis de estos metaloenzimas artificiales directamente en el interior de células. Para ello se expresará la metalotioneína en células HeLa, se prepararán los nanoclústeres Mt-Au y finalmente se estudiará la actividad de este metaloenzima artificial.

1 a) M. I. Sáchez, C. Penas, E. Vázques-Sentís, J. L. Mascareñas, Chem Sci. 2014, 5, 1901; b) M. Tomás-Gamasa, M.

Martínez-Calvo, J. R. Couceiro, J. L. Mascareñas, Nature Commun. 2016, 7, 12538; c) P. Destito, J. R. Couceiro, F.

López, J. L. Mascareñas, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10766; d) J. Miguel-Ávila, M. Tomás-Gamasa, A. Olmos, P. J.

Pérez, J. L. Mascareñas, Chem. Sci. 2018, 9, 1947; e) M. Martínez-Calvo, J. R. Couceiro, P. Destito, J. Rodríguez, J.

Mosquera, J. L. Mascareñas, ACS Catalysis 2018, 8, 6055.

2 C. Vidal, M. Tomás-Gamasa, P. Destito, F. López, J. L. Mascareñas, Nature. Commun. 2018, 9, 1913.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

QO13

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CIQUS. Mascareñas - López – Gulías. https://www.usc.es/ciqus/es/grupos/metal-bio-catalysis;

http://metbiocat.eu/

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El alumno llevará a cabo la síntesis, purificación y caracterización de nuevo clústeres de oro así como del sustrato A. Ésto le permitirá adquirir experiencia en técnicas de laboratorio tanto de síntesis como de caracterización de compuestos y proteínas (RMN, HPLC-MS, MALDI, CD....).

A continuación estudiará la actividad del nuevo metaloenzima artificial (MT-Au) en la reacción de hidroarilación tanto en agua como en diferentes medios biológicos. Finalmente, se llevará a cabo estudios en células vivas, tanto de los clústeres de Au aislados como de la metaloenzima generada en el interior de células HeLa. Esto le permitirá adquirir experiencia en técnicas de laboratorio biológico (campana biológica, microscopía…).

Santiago de Compostela, de de 2018

Asdo.: Titor/a Asdo: Cotitor/a

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: QUÍMICA ORGÁNICA

Título do proxecto: DESARROLLO DE NUEVOS PROCESOS ORGANOMETÁLICOS EN AGUA BASADOS EN ENZIMAS ARTIFICIALES

Titor/a: José Luis Mascareñas Cid Cotitor/a: Lara Villarino Palmaz Palabras clave TFG

(keywords)

Metaloenzimas artificiales, Catálisis Asimétrica, Química sostenible, Biorgánica

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

La naturaleza emplea metaloenzimas para catalizar algunas de las reacciones biológicas más relevantes para la vida con una alta actividad y selectividad bajo condiciones suaves. Sin embargo, el número de reacciones catalizadas por enzimas naturales es limitado.

En los últimos años, se ha llevado a cabo un significante esfuerzo para el diseño de Metaloenzimas Artificiales que sean capaces de catalizar reacciones que no se encuentra en la naturaleza gracias a la incorporación de un complejo de metal de transición en una biomolécula.

¹

Una de las principales características de estos nuevos catalizadores es la combinación de la catálisis organometálica, que presenta una amplio alcance sintético, con la elevada actividad y selectividad bajo condiciones suaves, que caracteriza a la catálisis enzimática.

Otra característica importante de estos nuevos sistemas catalíticos es que son activos y solubles en disolución acuosa.

²

Este hecho permite combinar las propiedades especiales que presenta el agua como medio de reacción, con las ventajas medioambientales derivadas de la eliminación del empleo de disolventes orgánicos. Siendo, por tanto, una de las estrategias más utilizadas en el diseño de procesos químicos no agresivos medioambientalmente y, por tanto, cumpliendo los fundamentos de la llamada “Química Verde”.

³

En este proyecto de fin de grado se pretende desarrollar un nuevo metaloenzima artificial basado en la proteína LmrR (lactococcal multidrug resistance regulator). Esta proteína homodimérica presenta un hueco hidrofóbico en el cual se pueden insertar moléculas orgánicas aromáticas y estructuralmente planas.

⁴

El nuevo catalizador híbrido se creará mediante el acoplamiento supramolecular de diferentes complejos organometálicos de iridio. Este nuevo metaloenzima artificial se ensayará en diferentes reacciones de substitución alílica, claves en la síntesis de productos biológicamente activos.

1 Review: (a) Jeschek, M.; Panke, S.; Ward, T. R. Trends Biotechnol. 2018, 36 (1), 60. (b) Bos, J.; Roelfes, G. Curr. Opin. Chem. Biol. 2014, 19, 135.² Martínez, M.; Mascareñas, J. L Coord. Chem. Rev 2018, 359, 57. ³ Lancaster, M. Green Chemistry, RSC, Cambridge (UK), 2002. ⁴ Villarino, L. et al Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7785.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Edificio CIQUS. Mascareñas - López – Gulías group. https://www.usc.es/ciqus/es/grupos/metal-bio-catalysis;

http://metbiocat.eu/

QO14

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DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El desarrollo de este proyecto de fin de grado le permitirá al alumno obtener experiencia inter- y multidisciplinar en la frontera del conocimiento entre la Química y la Biología molecular. El alumno adquirirá conocimientos no sólo en el campo de la síntesis orgánica y la química organometálica sino también en el campo de la ingeniería de proteínas y el diseño de enzimas. En particular, el alumno realizará la síntesis y purificación de la proteína LmrR así como el anclaje supramolecular de diferentes complejos de iridio. La caracterización de estos nuevos metaloenzimas artificiales se realizará mediante técnicas de fluorescencia, dicroísmo circular y espectroscopia UV-VIS. En la segunda parte del proyecto, el alumno podrá llevar a cabo la síntesis de diferentes compuestos orgánicos mediante técnicas estándar de química orgánica. Estos compuestos se caracterizarán mediante técnicas de RMN y Masas.

Asimismo, se emplearán técnicas de Cromatografía de Gases, SFC y HPLC para estudiar la distribución de los productos obtenidos en las diferentes reacciones catalíticas previamente diseñadas. En todo momento, el alumno participará de forma activa en la búsqueda bibliográfica y el diseño de experimentos.

Asdo.: Titor/a José L. Mascareñas Cid Asdo: Cotitor/a Lara Villarino Palmaz

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Síntesis de Péptidos para la Entrega Intracelular de Agentes Antitumorales y Terapía Génica Titor/a: Javier Montenegro García

Palabras clave TFG

(keywords)

Péptidos Penetrantes, Terapia Génica, Quimioterapía, Síntesis en Fase Sólida, HPLC, Masas, RMN, Dicroísmo Circular.

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

La sobreexpresión de proteínas de forma aberrante es un fenotipo común de enfermedades y tumores malignos. La membrana celular resulta esencial para la regulación de funciones y el intercambió información, sin embargo la membrana también resulta una barrera que impide el transporte de moléculas con potencial actividad biológica o terapéutica. Poder transportar moléculas pequeñas (fármacos) o macromoléculas (proteínas) al interior de las células, permitiría modular externamente la actividad de la células y controlar su funciones. En los últimos años se ha descubierto que ciertos dominios de proteínas (péptidos) ricos en aminoácidos catiónicos son responsables del paso de la proteína a través de membranas (CPPs: péptidos penetrantes de células).^[1] En este proyecto, se plantea la síntesis y el estudio de péptidos sencillos que contengan una parte catiónica (transportadora) y grupos reactivos de unión a otra molecula que controle la interacción con la membrana (aldehido). De esta forma, se obtendrían peptidos anfifilicos (P1T20, Figura) que se unirían a diferentes biomoleculas activas como nucleotidos (ej:

plasmidos), proteínas o moleculas sencillas. La unión entre peptido y agente terapueútico permitirá el paso a través de la membrana y la internalización de la macromolécula, pudiendo liberarla una vez atravesada la membrana. El control sobre la activación o la inhibición del tráfico de genes y proteico resultará una herramienta enormemente poderosa tanto para el tratamiento como el diagnostico de enfermedades tan importantes como el cáncer o el SIDA.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Dr. Javier Montenegro, Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS).

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El estudiante de TFG se involucrará por primera vez en un grupo de investigación para que adquirir una formación multidisciplinar en las diferentes técnicas experimentales básicas que un químico debe dominar (síntesis, purificación, resonancia magnética, HPLC, etc.). El alumno podrá comprender y decidir si quiere orientar su carrera hacía la I+D.

1· Se aprenderán métodos de Síntesis en Fase Sólida de Péptidos y de Síntesis de moléculas orgánicas sencillas.

2· Se purificarán estos compuestos (HPLC, cromatografía, etc.) y se caracterizarán mediante resonancia, masas, UV, etc.

3· Se estudiará la formación y plegamiento en estructuras secundarias (ej: hélices) mediante técnicas de dicrosimo circular.

4. Se estudiará finalmente el transporte en células y la internalización mediante técnicas de biología celular (Fluorescencia y Fluorescencia confocal in vivo) así como la citoxicidad mediante ensayos en células vivas (Mtt).

[

1] Montenegro, J. et al, (2017). Chemical Communications, 53, 7861–7871.

[

2] Montenegro, J. et al, (2017). Journal of Materials Chemistry B, 5, 4426–4434. [3] http://www.javiermontenegrochemistry.com/Media.html

Asdo.: Titor/a Javier Montenegro

QO15

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Curso Académico 2018/2019

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Modelizado Computacional de Péptidos de Membrana Titor/a: Rebeca García-Fandiño

Cotitor/a: Javier Montenegro García Palabras clave TFG

(keywords)

Dinámica Molecular, Membrana celular, Péptidos, Supercómputo, Simulación computacional

CONTEXTO E OBXECTIVOS

¹

La membrana celular resulta esencial para la regulación de funciones y el intercambió información, sin embargo la membrana también resulta una barrera que impide el transporte de moléculas con potencial actividad biológica o terapéutica. Poder transportar moléculas pequeñas (fármacos) o macromoléculas (proteínas) al interior de las células, permitiría modular externamente la actividad de la células y controlar su funciones. En los últimos años se ha descubierto que ciertos dominios de proteínas (péptidos) ricos en aminoácidos catiónicos son responsables del paso de la proteína a través de membranas (CPPs:

péptidos penetrantes de células).^[1]

Entender los detalles moleculares del proceso de permeabilización de la membrana de estas moléculas permitiría diseñar de forma racional nuevas moléculas más eficientes y selectivas que puedan ser utilizadas como herramientas enormemente poderosas tanto para el tratamiento como el diagnostico de enfermedades tan importantes como el cáncer o el SIDA. En este sentido, las simulaciones computacionales de Dinámica Molecular pueden ayudar a lograr una comprensión detallada de los procesos de interacción entre entidades moleculares y la membrana celular. Una muestra de su importancia es, por ejemplo, su reconocimiento en el premio Nobel de Química 2013 a M. Karplus, M. Levitt y A. Warshl, padres de dicha metodología.

En este proyecto se plantea el estudio, utilizando simulaciones computacionales de Dinámica Molecular, de péptidos anfifílicos que actuarían a nivel de la membrana celular. Además de poder trabajar con uno de los ordenadores más potentes de Europa, el Finisterrae, este proyecto ofrece una atractiva toma de contacto con una de las metodologías computacionales más innovadoras y más empleadas en la actualidad. Esto permitirá al estudiante abrirse camino a nuevos campos relacionados con la biología, biomedicina,…que podrían ser muy útiles en su futuro profesional, al mismo tiempo que contribuirá a un mayor conocimiento de un sistema biológico muy interesante, con gran relevancia en el campo biológico y biomédico.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Dra. Rebeca García Fandiño y Dr. Javier Montenegro, Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS).

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El estudiante de TFG se involucrará en un grupo de investigación para que adquirir una formación multidisciplinar en metodologías computacionales de última generación, con una gran proyección de futuro. El alumno podrá comprender y decidir si quiere orientar su carrera hacia la I+D.