REVISIONES
Introducción
A la hora de revisar la evidencia científi ca, a día de hoy to-davía muy limitada, sobre ustekinumab en la enfermedad de Crohn (EC), intentaré seguir el siguiente guión: en pri-mer lugar, defi niré qué tipo de fármaco es, su mecanismo de acción, así como las otras patologías en las que tiene indicación. Seguidamente se evaluarán los datos tanto de efi cacia como de seguridad existentes en EC, empezando por los estudios pivotales y continuando por series de ca-sos, alguna de ellas solo referida a información expuesta en congresos. En la siguiente parte de la revisión intentaré contestar algunas dudas que, como clínico que trata estas enfermedades, me he planteado sobre el empleo de este fármaco. Estas dudas incluyen si sería efi caz en formas perianales, si sería necesario su empleo concomitantemen-te con inmunomoduladores, su efi cacia anconcomitantemen-te reacciones
paradójicas a otros anti-TNF y, fi nalmente, un tema que a todos nos preocupa en la actualidad, como es si considero asumible el coste de este fármaco. Posteriormente inten-taré hacer una pequeña refl exión sobre el lugar que podría ocupar en el algoritmo de tratamiento de esta enfermedad, es decir, si realmente vemos necesaria una nueva alterna-tiva terapéutica.
¿Qué es ustekinumab?
Lo primero que tenemos que saber, y probablemente uno de los aspectos más relevantes en el que se profundizará al hablar de los estudios en EC, es que ustekinumab no es otro fármaco anti-TNF alfa. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con gran afi nidad y especifi cidad a la subunidad proteica p40 de las
Ustekinumab en la enfermedad de Crohn
Manuel Barreiro-de Acosta
Unidad Enfermedad Infl amatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela, A Coruña
Resumen
Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se une con gran afi nidad y especifi cidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas humanas IL-12 e IL-23. Actualmente su uso está aprobado y se emplea con buenos resultados en psoriasis y artritis psoriásica. En enfermedad de Crohn se han publicado 2 ensayos clínicos controlados con placebo que han demostrado la efi cacia de este fármaco en pacientes que previamente habían recibido fármacos anti-TNF. Recientemente varios casos clínicos y series de casos de nuestro país en pacientes en los que se empleó el fár-maco como uso compasivo confi rmaron la efi cacia de ustekinumab en enfermedad de Crohn. El principal problema para su empleo es que las dosis en Crohn son más altas que en otras patologías, lo que condiciona un aumento en el coste. Summary
Ustekinumab is a human monoclonal antibody IgG1 against IL-12 and IL-23. This drug is already approved as a therapeu-tic agent for psoriasis and psoriasis arthritis. Two randomized, placebo-controlled, dose-fi nding study in patients with moderately to severely active Crohn’s disease showed the effectiveness of ustekinumab for Crohn’s disease, especially in patients who had previously failed anti-TNF therapy. Recently some independently open-label studies confi rmed the effi cacy in this group of patients. The main problem of ustekinumab is that doses for Crohn´s disease are higher than for psoriasis and psoriasis arthritis, with the consequently increase of costs.
Palabras clave
Ustekinumab, enfermedad de Crohn, Anti-TNF. Keywords
citocinas humanas IL-12 e IL-23(1). La IL-12 y la IL-23 son citocinas heterodiméricas segregadas por células presen-tadoras de antígeno activadas, tales como los macrófagos y las células dendríticas. Ustekinumab impide que la IL-12 y la IL-23 se unan a las proteínas receptoras expresadas en la superfi cie de los inmunocitos, reduciendo así su activa-ción. Por lo tanto, se cree que ustekinumab interrumpe la señalización y las cascadas de citocinas que son relevantes en las patologías infl amatorias(2).
¿En qué otras patologías se ha empleado este
fármaco?
A día de hoy, este fármaco no tiene aprobada su indicación para el tratamiento de la EC en nuestro país, sin embargo sí está autorizado su empleo en otras patologías infl ama-torias como la psoriasis y la artritis psoriásica. Además, se han publicado resultados esperanzadores de su empleo en casos refractarios y complejos de otras enfermedades infl amatorias.
La indicación en psoriasis la obtuvo tras la publicación de los estudios PHOENIX, en que participaron 1.996 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave(3). El criterio de valoración principal en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que alcanzó una respuesta PASI 75, es decir, mejoría del 75% en este índice (el índice de intensidad y gravedad de la psoriasis) con respecto al basal, desde el ini-cio hasta la semana 12ª. Posteriormente se ha demostrado que se mantiene la respuesta PASI 75 en el seguimiento a largo plazo de hasta 5 años en pacientes con una pauta de administración cada 12 semanas(4). En psoriasis, a di-ferencia de en enfermedad infl amatoria intestinal (EII), se llevó a cabo un estudio (ACCEPT) que comparó la efi cacia entre dos terapias biológicas. Se comparó, en un ensayo clínico aleatorizado y en que participaron 903 pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave, la efi cacia de 45 y 90 mg de ustekinumab con dosis altas de etanercept. El criterio de valoración principal era el porcentaje de pacientes que alcanzaba una respuesta PASI 75 en la semana 12ª y se observó que un 67% de los pacientes que recibieron 45 mg de ustekinumab y un 74% de los que recibieron 90 mg de ustekinumab habían alcanzado la respuesta PASI 75. En comparación, solo un 57% de los pacientes que recibieron 50 mg de etanercept alcanzó la respuesta PASI 75 (p=0,01 para 45 mg de ustekinumab y p<0,001 para 90 mg de ustekinumab frente a etanercept)(5). Con estos resultados se aprobó el uso de este fármaco en psoriasis a las siguientes dosis (una dosis inicial de 45 mg adminis-trada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas, solamente recomendándose doblar dosis en los pacientes con más de 100 kg).
Recientemente, ustekinumab ha obtenido la aprobación para su empleo en artritis psoriásica. Los datos que han apoyado esta aprobación provienen de un ensayo clínico
randomizado controlado con placebo que en más de 600 pacientes comparó 45 y 90 mg de ustekinumab con pla-cebo. El criterio de evaluación fue una mejora del 20% en los síntomas según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR 20), que en la semana 24ª fue clara-mente superior en las dos ramas de ustekinumab (42,4% con 45 mg y 49,5 en 90 mg) respecto del grupo placebo (22,8%), siendo las diferencias estadísticamente signifi ca-tivas (p<0,001)(6). La posología recomedada en artritis pso-riásica es dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcu-tánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y, posteriormente, cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en los pacientes con un peso superior a 100 kilogramos. Estas dosis, similares a las de la psoriasis, deberemos tenerlas en cuenta al evaluar los costes del fármaco y cuando se comparen con las que van a emplearse en los pacientes con EC.
Existen series de casos y casos clínicos que han mostrado la efi cacia de ustekinumab en otras patologías, fundalmente cutáneas, como la hidrosadenitis supurativa(7), la dermatitis herpetiforme(8), y en una patología íntimamente relacionada con la EII, como es el pioderma gangrenoso(9).
Ustekinumab en enfermedad de Crohn
Efi cacia en ensayos clínicos
Si bien en el año 2004, cuando la única terapia biológica dis-ponible para EC era el infl iximab, se publicaron los primeros resultados de ustekinumab in vitro y en modelos animales(10), hasta el año 2008 no se realizó el primer estudio diseñado para evaluar la eficacia de este fármaco en la EC. En un estudio fase 2a, doble ciego y controlado con placebo, se incluyeron 104 pacientes con EC moderada-grave (con un CDAI entre 220 y 450) que recibieron ustekinumab o placebo por vía subcutánea (en las semanas 0, 1ª, 2ª, 3ª, 8ª, 9ª, 10ª y 11ª) o endovenosa (semanas 0 y 8ª). Las tasas de respuesta clínica del grupo que recibió ustekinumab (combinando las dos vías de administración) fueron del 53% y en el grupo de placebo del 30% tanto en las semanas 6ª como en la 8ª (p<0,01). Sin embargo, en el objetivo primario las tasas de respuesta a la semana 8ª fueron del 49% en el grupo placebo y del 40% en el control (p=0,33, no signifi cativas) (11). Sin duda el resultado de mayor valor de este estudio es el que se extrapola del subanálisis realizado para evaluar la efi cacia en los pacientes (n=49) que previamente habían recibido infl iximab, pues se observó que en estos pacientes, en teoría los más graves, la efi cacia de ustekinumab era superior a placebo en todas las semanas evaluadas (2,4,6 y 8) (Fig. 1). Estos resultados se pueden considerar como relevantes, sobre todo teniendo en cuenta que con otros fármacos son precisamente este subgrupo de pacientes (los previamente tratados con anti-TNF), los que suelen obtener resultados más pobres. En un análisis post-hoc de este estudio, que evaluó el efecto de ustekinumab sobre el descenso de la proteína C reactiva (PCR), los resultados son superponibles
REVISIONES
a los previamente descritos. Así, en el total de pacientes en la semana 8ª, en el grupo placebo se produjo un descenso de la PCR de 0,3 mg/L, mientras que el descenso en el grupo con ustekinumab fue de 3,1 mg/L; sin embargo, a pesar de la diferencia numérica, los resultados no fueron estadísticamente signifi cativos (p=0,074). Cuando se anali-zaron solamente aquellos pacientes que previamente habían recibido infl iximab, se observó que, en el grupo de placebo, la PCR había aumentado una media de 2 mg/L, mientras que había descendido 2,6 mg/L en los que habían recibido ustekinumab (p<0,001)(12).
Sin duda, el ensayo clínico más relevante y que ha apor-tado datos más robustos sobre la efi cacia y seguridad de ustekinumab en EC ha sido el estudio CERTIFI, ensayo clínico fase 2b, aleatorizado, controlado con placebo en el que han participado muchos países, entre ellos varios centros de GETECCU, donde en 526 pacientes con EC moderada-grave refractaria a anti-TNF (en ocasiones más de uno) evalúan la efi cacia de ustekinumab en inducción y mantenimiento. Una de las peculiaridades del estudio es que, en la fase de inducción, comparan una sola dosis de ustekinumab (1, 3 o 6 mg/kg vía endovenosa) con placebo, mientras que en la fase de mantenimiento comparan 90 mg subcutáneo cada 8 semanas con placebo. En cuanto a los resultados en la inducción, no se alcanzaron diferen-cias signifi cativas en remisión ni en la semana 6ª ni en la 8ª, pero en esas mismas semanas, sí unas tasas mayores de respuesta clínica con 6 mg/kg de ustekinumab que con placebo(13). En cuanto al mantenimiento de la remisión, en la semana 22ª, tanto en tasas de respuesta como de remisión, ustekinumab fue superior a placebo (Fig. 2). Los autores
concluyen que ustekinumab es un fármaco efectivo en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con EC moderada-grave que previamente han recibido tra-tamiento anti-TNF.
En la actualidad se están realizando varios ensayos clíni-cos fase 3, tanto de inducción como de mantenimiento en pacientes naive y en pacientes que han recibido anti-TNF previo. Sigue llamando la atención que en la inducción con-tinúan empleando la vía endovenosa.
Efi cacia en estudios no controlados y series de
casos
Como suele ser habitual en el tratamiento de enfermeda-des tan complejas como la EC, a pesar de no estar aún aprobada su indicación, recientemente se han publicado casos clínicos y se han referido a congresos internacionales series multicéntricas de casos. En este caso es destacable que, probablemente sea de nuestro medio, de donde se ha extrapolado una mayor experiencia. Se han publicado independientemente dos series de casos procedentes de nuestro país que han aportado información sobre el uso de este fármaco en práctica clínica(14,15). Además, la serie abierta más extensa también proviene de nuestro país y, aunque no ha sido todavía publicada, se ha presentado en el congreso de la ECCO en el año 2013 celebrado en Viena. El estudio consiste en una serie de 33 pacientes de 15 hospitales en los que retrospectivamente se obtuvieron datos clínicos de pacientes en los que se había utilizado ustekinumab como uso compasivo. Lo primero que llama la atención del estudio es que son un grupo de pacientes muy graves: casi la mitad habían sido operados y todos habían re-cibido tratamiento al menos con un anti-TNF, si bien el 58% habían recibido previamente dos y un 24%, tres fármacos anti-TNF. Al ser una serie retrospectiva, la posología emplea-da es heterogénea, aunque el régimen más empleado ha sido la inducción con 90 mg/subcutáneo semanal (4 dosis a las semanas 0, 1ª, 2ª y 3ª) y mantenimiento con 90 mg/8
Figura 1. Porcentajes de respuesta clínica en pacientes con EC
con ustekinumab o placebo que previamente habían recibido infl iximab. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 55 Sem 2 P=0,04 P=0,01 P=0,04 P=0,02
Sem 4 Sem 6 Sem 8
26 59 59 59 15 19 26 Ustekinumab Placebo
Figura 2. Porcentajes de respuesta clínica y remisión clínica en
pacientes con EC con ustekinumab o placebo en el mantenimiento de la remisión (estudio CERTIFI).
100 80 60 40 20 0 69 Respuesta clínica Remisión clínica 42 42 27 Ustekinumab Placebo
semanas. En los resultados destaca una tasa de respuesta al año del 57% de los pacientes y que, además de tener un alto perfi l de seguridad, el 52% de los pacientes con respuesta a la inducción presentaron remisión al año de tratamiento(16). En el reciente congreso de la ECCO 2014 en Copenhague se ha presentado una serie de 37 pacientes de un hospital canadiense tratados con ustekinumab. Las dosis, aunque también heterogéneas, eran muy similares a las empleadas en la serie española. Se trataba de pacientes en los que previamente se había empleado anti-TNF (en el 87% dos fármacos), observándose una tasa de respuesta del 59%, muy similar a la serie española. De este estudio cabe destacar el dato de que el 63% de los pacientes fueron capaces de retirar esteroides(17).
Seguridad
Tanto en los datos de seguridad provenientes de los en-sayos clínicos de psoriasis, artritis psoriásica y EC, no se han observado un número signifi cativo de mayores efectos adversos en los pacientes tratados con ustekinumab res-pecto de los tratados con placebo(4,6,13). No existen muchos datos sobre tumores y, en principio, la tasa de reactivación de tuberculosis descrita es menor que con los anti-TNF. El hecho de la poca experiencia con el fármaco hace que no se hayan reportado efectos adversos, sin embargo recien-temente se ha descrito un caso de desmielinización en un paciente con EC(18).
Preguntas clínicas sobre el uso de
ustekinumab
¿Podemos usar ustekinumab en las formas
perianales?
Por experiencia sabemos que las formas perianales son, probablemente, uno de los subtipos de Crohn más graves y con unas tasas mayores de fracaso o pérdida de respuesta a anti-TNF. Por lo tanto es lógico preguntarnos si existe experiencia con este fármaco en la EC perianal. A día de hoy, no existe ningún estudio específi co que lo evalúe, ni se han descrito casos clínicos. Analizando con detenimiento los ensayos pivotales publicados observamos que, en la fase 2a no se hace ninguna referencia a las formas perianales(11). Sin embargo, en el ensayo tipo 2b, en uno de los apéndices relacionados con la descripción basal de los pacientes, se describen 61 pacientes con al menos una fístula (lo que no se especifi ca es si son o no perianales). Sin embargo, no se ha publicado ni referido ningún dato ni subanálisis de la efi cacia de ustekinumab en estos pacientes. Por lo tanto, con la evidencia actual, no podemos recomendar el uso de este fármaco en las formas perianales.
¿Debemos usar inmunomoduladores
concomitantes con ustekinumab?
El uso de inmunomoduladores concomitantemente a las terapias biológicas ha sido debate y causa de controversia
en los últimos años. Las últimas guías de GETECCU abogan por el uso de la combinación de los dos fármacos(19), sin em-bargo, a pesar de que para los clínicos esta es una cuestión importantísima en el manejo diario de nuestros pacientes, los nuevos fármacos no suelen, en sus primeros estudios, aportar sufi ciente información a este respecto. Al intentar extrapolar los resultados de otras patologías observamos que en los estudios de psoriasis no se ha tenido en consi-deración este aspecto(4), mientras que en los estudios de artritis psoriásica, el uso concomitante de metotrexato no pareció infl uir en la seguridad o efi cacia de ustekinumab(6). Centrándonos en los estudios diseñados específi camente para evaluar la efi cacia de ustekinumab en EC, observamos que en el ensayo fase 2a(11), cuando en una tabla se anali-za la población de estudio, se describe que el 34% de los pacientes tenían inmunomoduladores concomitantes; sin embargo, no existe en resultados ni una sola referencia sobre si su empleo tiene alguna infl uencia en efi cacia o seguridad. Todavía más sorprendente es que, en el estudio fase 2b que, como recordamos, incluyó a 526 pacientes, no existe ninguna alusión ni en el texto, ni en las 55 páginas de apéndices a si existían pacientes con inmunomoduladores concomitantes, por lo tanto no refi eren en ningún momento si podrían tener alguna infl uencia en términos de efi cacia o de seguridad(13). Todo esto nos hace plantear una nueva pregunta: ¿será que no se producen anticuerpos anti-ustekinumab? La respuesta es que sí se producen. Aproximadamente el 5% de los pacientes tratados en los estudios clínicos desarrollados en psoriasis desarrollaron anticuerpos (generalmente, de título bajo) frente a ustekinumab(20). No se observó ninguna correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones en el punto de inyección, pero la efi cacia tendió a ser inferior en los pacientes con resultado positivo para anticuerpos frente a ustekinumab. En los estudios específi cos de EC, solamente se detectaron anticuerpos en el 0,7% de los pacientes tratados, si bien los análisis son limitados en el tiempo(13).
¿Podría ser ustekinumab el fármaco de elección
en los pacientes con efectos paradójicos
producidos por anti-TNF?
Cada vez son más comunes las publicaciones que nos con-fi rman los efectos paradójicos de los biológicos, que son aquellos que aparecen tras el uso de estos medicamentos, a pesar de que para estas complicaciones estos mismos fármacos tienen un efecto benefi cioso conocido(21). Sin duda el efecto paradójico más descrito en los pacientes con EC es la psoriasis(22). Dado que ustekinumab es un fármaco tan eficaz para el tratamiento de la psoriasis, se podría pensar que podría ser el fármaco de elección en este tipo de efectos paradójicos. De hecho, se ha referido su empleo con excelentes resultados en casos aislados(23); sin embar-go, también se han referido casos de psoriasis pustular en pacientes con tratamiento con ustekinumab(24).
REVISIONES
¿Realmente ustekinumab es un fármaco tan
caro?
En el momento actual de recortes sanitarios, además de la efi cacia y seguridad, al evaluar los nuevos fárma-cos debemos analizar los aspectos farmacoeconómifárma-cos. No podemos negar la evidencia, a día de hoy el empleo de ustekinumab en pacientes con EC es muy caro, in-crementando el coste de otras terapias biológicas. No voy a extrapolar números, dado que en nuestro país el precio de los fármacos es variable entre comunidades autónomas y hospitales, pero intentaré explicar el por-qué de su alto coste. La principal razón es la dosis del ustekinumab; como se refi rió con anterioridad, las dosis de ustekinumab en psoriasis y artritis psoriásica eran una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y, posteriormente, cada 12 semanas. Con esta posología, si comparamos en un paciente de 70 kg con infl iximab o adalimumab, observamos que en un escenario teórico sin intensifi caciones, tanto el tratamiento el primer año con inducción, como el tratamiento el teórico segundo año de mantenimiento, no existirían apenas diferencias entre los 3 fármacos. Por lo tanto, vemos que en psoria-sis y artritis psoriásica los tres fármacos podrían ser una alternativa de coste similar.
Sin embargo, en EC la situación cambia radicalmente. En primer lugar porque en nuestro país, por uso compasivo, no se puede administrar ni obtener el ustekinumab endo-venoso que, como recordamos, es la forma de inducción empleada en los ensayos clínicos controlados. Las dosis más empleadas en nuestro medio, según el estudio multi-céntrico presentado en ECCO(16), han sido la inducción con 90 mg/subcutáneo semanal (4 dosis a las semanas 0, 1ª, 2ª y 3ª) y mantenimiento con 90 mg/8 semanas. De esta forma, si con esta posología comparamos ustekinumab con infl iximab y adalimumab en un teórico paciente de 70 kg, observamos que en el primer año de tratamiento el coste se triplicaría con ustekinumab con respecto a cualquiera de los otros dos. En el segundo año y progresivos de tratamiento,
manteniendo las condiciones ideales sin intensifi cación, el coste sería casi el doble con ustekinumab.
Conclusiones
En el momento actual, en el algoritmo terapéutico del trata-miento de la EC, cualquier avance terapéutico es bienvenido. Sabemos que los fármacos anti-TNF, que se emplean en las formas más graves de la enfermedad, presentan unas tasas de fracaso y sobre todo unas pérdidas de respuesta consi-derables(25,26). Apenas existen datos de práctica clínica con un tercer biológico, en un estudio retrospectivo con 67 pacientes se observaron unas tasas de respuesta razonables con un tercer anti-TNF(27). Otro fármaco biológico, con un mecanismo de acción distinto como es ustekinumab, podría suponer una gran ayuda a los clínicos que tratamos a pacientes con EC. Son varios los argumentos a favor del uso de ustekinumab en EC: en primer lugar, está el escenario recientemente descrito de la pérdida de respuesta a otros fármacos, donde ustekinumab, con un mecanismo de acción distinto, ha de-mostrado ser efi caz y seguro en pacientes que han recibido anti-TNF, que son los pacientes en los que existen menos opciones terapéuticas. Por otra parte, cada vez se están empleando más algoritmos de actuación en las pérdidas de respuesta basados en niveles de fármacos y anticuerpos anti-TNF, existiendo alguna situación en la que se recomien-da cambiar a otro fármaco no anti-TNF, siendo hoy en día ustekinumab el único disponible de estas características. Todo ello corroborado en las series abiertas no controladas. Los argumentos en contra del uso de ustekinumab, ade-más del ya explicado del coste, serían que se necesita un mayor conocimiento de sus dosis y posología, sobre todo en inducción, y que su efi cacia, a expensas de lo que nos deparen los estudios en marcha, en pacientes no tratados previamente con anti-TNF, es limitada.
En resumen, ustekinumab es un fármaco biológico no anti-TNF con unos resultados prometedores en EC, pero que necesita más estudios y, sobre todo, clarifi car la posología y, por ende, los aspectos farmacoeconómicos, para poder utilizarse con mayor frecuencia en nuestro medio.
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