The stormy relationship between fats and the development of type 2 diabetes mellitus: Updated. Part 2

w w w . e l s e v i e r . e s / r a e m

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ENDOCRINOLOGÍA

Y

METABOLISMO

Revisión

La

tormentosa

relación

entre

las

grasas

y

el

desarrollo

de

la

diabetes

mellitus

tipo

2:

actualizado.

Parte

2

José

Esteban

Costa

Gil

_y

_Eduardo

_Spinedi

a_{Posgrado,UniversidadFavaloro,CABA,Argentina}

b_{CENEXA(UNLP-CONICET-FCM),LaPlata,BuenosAires,Argentina}

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel10deabrilde2017 Aceptadoel1dejuniode2017

On-lineel17dejuliode2017

Palabrasclave:

Diabetesmellitustipo2 Tejidosadiposos Adipogénesis Lípidos Adipoquinas

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Enestapartedelarevisiónsedescribelarelaciónfuncionalentreelmetabolismodelos lípidosyloshidratosdecarbonoysuinterdependencia,desdeelcicloglucosa-ácidograsos ylahipótesisportaldelainsulinorresistenciaalosnuevosconocimientossobrelos adipo-citosmarronesybeiges,conénfasisenelnormalfuncionamientodeunpatrónendocrino cuyadisfunciónesclaveenlafisiopatologíadelaDMT2ylaobesidad.Sediscutelaectopiao elasientodegrasaeneltejidomagroporincapacidaddeltejidoadiposoparaseguiracopiando lípidosylaactividadendocrinadeladipocito,conlaproduccióndemoléculas(adipoquinas) queinfluyensobrelosmecanismosinductoresdeinsulinorresistencia(leptina, adiponec-tina,TNF-a,resistina,etc.)ydisfuncióndelacélulabeta.Sedescribenladisminucióndela capacidadoxidativaenlacadenarespiratoriamitocondrialyelrenacerdelconceptode lipogéne-sisdenovo,ambasfavoreciendoelacopiedelípidointracelular.Entejidosmagrosexisten peque ˜nasreservasintracelularesdelípidosquemantienenlaregulacióndefunciones esen-ciales,aunquesiapareceunasobrecargalipídicaelfenómenoconduciríaaunadisfunción (lipotoxicidad)yalamuertecelular(lipoapoptosis).Latormentosarelaciónentreloslípidos yelislotedeLangerhansvamásalládelesfuerzofuncionalqueimponela insulinorresis-tenciaperiféricasobrelacélulab,porefectosdirectosdeloslípidosodesusderivadossobre lafuncióndelislotepancreático.Sindéficitdeinsulinanosedesarrolladiabetes.

©2017SociedadArgentinadeEndocrinolog´ıayMetabolismo.PublicadoporElsevier Espa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗ _{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](E.Spinedi). http://dx.doi.org/10.1016/j.raem.2017.06.002

0326-4610/©2017SociedadArgentinadeEndocrinolog´ıayMetabolismo.PublicadoporElsevierEspa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpen AccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

The

stormy

relationship

between

fats

and

the

development

of

type

2

diabetes

mellitus:

Updated.

Part

2

Keywords:

Type2diabetesmellitus Adiposetissues Adipogenesis Lipids Adipokines

a

b

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c

t

Inthispartofthereview,thefunctionalrelationshipbetweenlipidandcarbohydrate meta-bolismsandtheirinterdependenceisdescribed,fromtheglucose-fattyacidcycleandthe portalhypothesisofinsulinresistancetothenewknowledgeonbrownandbeigeadipocytes, withemphasisonthenormalfunctioningofanendocrinepatterninwhichitsdysfunction isakeyfactorinthepathophysiologyofT2DMandobesity.Ectopicfatdepositioninlean tis-suesduetotheinabilityoftheadiposetissuetocontinuouslycollectlipidsandtheendocrine activityofadipocytesisdiscussed.Theproductionofmolecules(adipokines)influencing someofthemechanismsinvolvedinthedevelopmentofinsulinresistance(leptin, adipo-nectin,TNF-a,resistin,etc.)andbetacelldysfunctionisalsorevisited.Thedecreaseinthe oxidativecapacityinthemitochondrialrespiratorychainandtherebirthoftheconceptof

denovolipogenesisaredescribed,botheffectsfavouringintracellularlipidaccumulation.In leantissuestherearesmallintracellularlipidreservesthathelptomaintaintheregulation ofessentialfunctions;however,whenalipidoverloadoccursthephenomenoncouldlead toseverecelldysfunction(lipotoxicity),anddeath(lipo-apoptosis).Thestormy relations-hipbetweenlipidsandtheLangerhans’isletsgoesbeyondthefunctionaleffortimposed byperipheralinsulin-resistanceonthebcells,eitherbythedirecteffectoflipidsorby theirderivativesonoverallpancreaticisletfunction.Withinascenarioofnoinsulindeficit, diabetesdoesnotdevelop.

©2017SociedadArgentinadeEndocrinolog´ıayMetabolismo.PublishedbyElsevier Espa ˜na,S.L.U.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Laepidemiade obesidad ydiabetesmellitus tipo2(DMT2) tieneenrealidadunsutilintegrante:lainsulinorresistencia. Dadoqueelcrecimientoasombrosodeestosproblemas condi-cionalasaludpúblicamundial,sonlasafeccionesmetabólicas lasquematanatravésdelaenfermedadcardiovascular.Las investigacioneshansidoesenciales paradesarrollarlaidea deasociaciónentrelaobesidad ylaDMT2. Así, progresiva-mentenosolosevinculóalaseveridaddelaobesidad,sino a laganancia de peso corporal,la duración de tal ganan-cia,el tipo clínicoytambiénlaevidencia delaprevención omejoradeltrastornometabólicocuandolapersonaobesa adelgaza.

Lainsulinorresistenciacomo componenteesencialenla etiopatogenia de la DMT2 seha definido tradicionalmente desdeelpuntodevistaglucotóxico.Conelpasardelosa ˜nosse gestóysefortaleciólaideadequelasgrasasinfluyendemanera decisivasobreelmetabolismodeloshidratosdecarbono,la activi-daddelainsulinay,atravésdeellos,eneldesarrollodelaDMT2. Existennumerosostrabajosquecimentaronunainteresante historiaque,enparte,muestralatormentosarelaciónentrela obesidadyladiabetes;losácidosgrasos(AG)libres(AGL)yla glucemia,yeltejidoadiposoylosislotesdeLangerhans.

En los últimos a ˜nos ha cambiado dramáticamente la opiniónqueatribuíaalosadipocitoslacaracterísticade con-formaruntejidoparaasegurarlareservaenergética.Sehan halladoyselesatribuyetantasactividadesqueesdifícil reu-nirtodassusfunciones,quelosmuestraademáscomouna verdadera glándulaendocrina1 _{con undesempe ˜novital en}

el metabolismo. Eladipocito como órganodinámico regula finamenteelbalancenutricionalatravésypormediodeun complejointercambioconlosórganosyelmedioquelorodea, desarrollando entonces unaactividad endocrina-paracrina-autocrina.

Existendefectosgénicosyefectosambientalescapacesde inducirdesdeacumulacióndegrasacentralabdominalyen tejidosnoadiposo(depósitoectópicodegrasa),hastala movi-lizacióndelípidosylaproduccióndediversassustanciasque seoriginaneneltejidoadiposoperoqueinfluyenenla fun-ciónde otrosórganos,todocomoreflejode unfenómenode maladaptacióndelmetabolismoenergético.Talvez,loscambiosen loslípidosséricosytisularesseconstituyenenlosmayores perpe-tuadoresdelainsulinorresistencia.Noseconoceaúncuálesel fenómenooriginal,perotradicionalmenteseconsideraquelas alteracionesenelintercambiodeglucosaydeAGLenel mús-culoylapérdidadelacapacidadparasuprimirlaliberaciónde AGLygliceroldesdelosadipocitossonfenómenostempranos enladisfunciónmetabólica2-4_.

Esteconjuntodeanomalíasnoshallevadoalarevisiónde aspectosesencialesdelvínculoentreloslípidosylaDMT2: lainfluenciadelosAGL,losconceptossobregrasacentraly ectópica,elparadigmadeladipocitosecretoryloshallazgos denovedosasevidenciassobremecanismosqueintervienen enlapatogenia delaDMT2. Asimismo, esimperioso reco-nocerqueeltejido adiposoesesencialenlaregulacióndel gastoenergético,portanto,paralavida,conlapropuestaya analizadaquedentrodelahomeostasisexistiríauneje adipo-insular. Elproblema escuando se rompe el equilibrio y el adipocitonormo-funcionalpasaaserdisfuncional.

Los dos tipos clásicos de adipocitos como componentes de los TAB y TAM

Univacuolar grande pocas mitocondrias

Polivacuolar pequeño muchas mitocondrias

Adipocito blanco Adipocito marrón

Figura1–Característicasdiferencialesdelosadipocitosque conformaneltejidoadiposoblancoyelmarrón(opardo). AdaptadodeSpiegelman17_.

No

solo

el

tejido

adiposo

blanco

interesa:

los

adipocitos

marrones

y

mioquinas

tienen

relevancia

en

la

obesidad

y

la

diabetes

Lascélulasadiposasseespecializaronparapreservarenergíay puedenactuardesensoresquegenerandiferentesrespuestas aloscambiosenelmetabolismoenergético.Entrelas inves-tigacionesde losúltimosa ˜nossedestacaron2temas:1)la biología de adipocitos diferentes,el blanco y el marrón, y

2)lasmoléculasreguladorasconinfluenciaenlafisiologíayla homeostasisenergéticadelosanimales(fig.1).

El adipocito blanco maduro almacena energía en una sola gotalipídica(univacuolar),tieneuncontenidomitocondrial relativamentebajoyescasaproteínadesacoplante-1(UCP-1), producemoléculasde se ˜nalqueinfluyenenlaingestayla sensibilidad,ysecrecióndeinsulina.Encambio,el adipocito marrónmaduroespolivacuolar(múltiplesypeque ˜nasgotas delípidos)yconunaltocontenidodemitocondriasyUCP-1,

disipandoasílaenergíaquímicaenformadecalor(fig.2).

Asícomo seidentificó quelascélulasdeltejido adiposo blanco (TAB) al hipertrofiarse en la obesidad, entre otros cambios, producen una moderada cantidad de sustancias proinflamatorias5_{,tambiénsedeterminóqueelPPAR-gesuno}

delos factoresreguladoresdominantes enel desarrollode célulasdeltejido adiposomarrón(TAM)6_{. Apartirdeestos}

conocimientos,sedesarrollóelconceptodequeestascélulas, ademásdeprotegerdelahipotermiaalamayoríadelos mamí-feros,tienenunanaturalinfluenciaantiobesidad(endógena) ytambiénderesguardocontralaDMT2,porsualtocontenido enmitocondriasydeUCP-1(generanprotonesquefiltrana travésdelamembranainternadelamitocondriaydisipan energíaquímicaenformadecalor).Losinterrogantesclaves sobreel TAMsedirigieronaconocercuálesseríansus fun-cionesdentrodelbalanceenergéticoglobalyademáscómo sonlosmecanismosendógenosqueregulanymodificanla cantidady/olafuncióndelTAM.

Si bien ambos tejidos adiposos requieren de la acti-vidad PPAR-g, el TAM necesita componentes moleculares adicionalesparasudesarrolloentrelosqueseincluyenlas denominadas PGC17_{, PGC1-a y b-PGC1, y particularmente} Frío Noradrenalina β-receptores Lipólisis Membrana interna

mitocondrial Ácidos grasos Nucleótidos

UCP UCP Cadena respiratoria Calor ATP ADP F₁ F₀ H+ H+ H+ H+ H+ H+

Figura2–Esquemarepresentativodelproceso

mitocondrialtermogénicoqueocurre,fundamentalmente, enadipocitosmarrones(y«amarronados»).Esteproceso disipadordeenergíaocurreaexpensasdelaumentoenel númerodemitocondriasintraadipocitarias.

AdaptadodeGuraT.Uncouplingproteinsprovidenewclue toobesity’scauses.Science.199829;280:1369-70.

PRDM16,quepareciócontrolarelderroterohaciaeldesarrollo aTAM8_.

Enelavancedeconocimientos,elprimerpasofue redescu-brirlapresenciadelTAMenlossereshumanosatravésdela tomografíacaptadoradelaemisióndepositrones(seutilizaba endiagnósticosoncológicos).

Luego, se determinó que la actividad del PRDM16 es indispensable para el desarrollo de TAM. En cultivos de célu-lasprecursorasdeTAM(quefinalizabandiferenciándoseen adipocitos marrones), sesuprimióel PRDM16 medianteun silenciadordelaexpresióndeARNm(shRNA),queanulóla funcióndelgenespecíficoylosprecursoresdesarrollaron estruc-turasqueconteníanproteínasmusculares.Asísedemostróque

lasupresióndePRDM16cambióladiferenciacióndelascélulasde grasamarrónacélulasdelmúsculoesquelético.Losresultadosse confirmaronporelcaminoinverso:laexpresióndePRDM16en mioblastos(portécnicasbiotecnológicas)losdiferencióacélulasdel TAM9_.

LosresultadosindicaronqueelTAMyelmúsculo esquelé-ticoderivandeunmismolinajecelular.Encambio,elTABderiva deunlinajecelulardiferente9_{.Sinembargo,seevidencióalgo}

sorprendente:encondicionesparticulares(extremofríoointensa actividadb-adrenérgica)enelTABsurgieronparchescon adipo-citosmarrones,locualproporcionólaprimeraevidenciaque

habría2tiposdecélulasdiferentesalasque llamabacélulasdel TAM:

1. elclásicootípico,queseencuentraenlosdepósitos inte-rescapularyperirrenal,y

2. «beigeoamarronadas»,queemergenenlamasadelTABy contienenUCP-110_.

Restadeterminaraún,sihaysubtiposadicionalesde adi-pocitosquedisipenlaenergíaquímica.

600 400 200 0 0 30 60 90 120 150 180 p < 0.01

Tiempo (min) luego de administrar glucosa

Blood glucose (mg/dl)

Controles

Sobre-expresión de PRDM16

Mejoramiento del área bajo la curva de los niveles de glucemia durante una PTG en ratones normales o sobre-expresando PRDM16

Figura3–UnasobreexpresióndelaproteínaPRDM16en célulasprecursorasdeltejidoadiposomarrónresultaen unamejortoleranciaalasobrecargaconglucosaenun individuoadulto.

AdaptadodeSpiegelman17_.

Losefectosmetabólicosseinvestigaronenratonescontrol normalesyentransgénicoscon sobreexpresión (manipula-cióngenética)dePRDM16sinalteracioneseneltejidoadiposo visceralnienelTAMclásico,peroconunapardizaciónenel TABsubcutáneo,alosquesometióadietahipergrasa11_.Los

ratonestransgénicostuvieronunáreabajodelacurvade glu-cosasignificativamentemáspeque ˜naqueladecontroles,que indicóunamejortoleranciaalacargadeglucosa(fig.3).Se concluyóquelapresenciademásgrasabeigepuedemejorar elmetabolismoylahomeostasisdeloshidratosdecarbono.

Unarespuestasorprendentefuequeelejercicio(actividad física)indujolapardización(«browning»)delTAB.

LamoléculadePGC1-a,esunpotentecoactivadorde trans-cripciónyreguladorclavedelabiogénesis mitocondrialen mamíferos. Supresencia esmayor enTAM que enTAB, y cuandoseincorporaenesteseexpresanmásmitocondrias yalgunoselementos(notodos)delprocesode«pardización»

(amarronamiento).

LaexpresióncelulardePGC1seincrementaconel ejerci-cioenanimalesexperimentalesyensereshumanos(correr ynadar)12,13_{yseproducebiogénesismitocondrial.Perotambién}

estimulalacaptacióndeglucosa,laformacióndelaunión neuromus-cular,laangiogénesisylaoxidacióndeAG14_{.Seaccedió,enparte,}

alacomplejafisiologíadelejercicio(múltiplesvariables)por unmodeloexperimentaldecélulasmuscularesdeunanimal transgénicoconsolouncambio(p.ej., elevacióndel PGC1-a).Así,seobservóquelosratonesconexpresióntransgénica dePGC1enelmúsculoteníanmayorprocesodepardización delTABsubcutáneoydemRNAdeUCP-1,visibleencélulas te ˜nidasdelTABinguinal15_.

Lapreguntasobrelaposibilidaddeunamoléculamuscular bajolaregulacióndePGC1-a,quevinculelasfuncionesdelos tejidosmuscularyadiposo,tuvosurespuestaaldeterminar experimentalmenteunaproteínasolubledemembranatipo1 conundominioextracelular,queproveníadeltejidomuscular queindujolapardizacióndelTAB,sinmodificarlafuncióndel TAMclásico,seidentificócomoFNDC515_{yafianzólaideaque}

laactivacióndelagrasamarróntípicanoeslomismoquela

Preadipocitos destinados a TAB Preadipocitos ¨amarronado¨ Adipocito ¨amarronado¨ Adipocito ¨amarronado¨ Irisina convierte el destino celular

Irisina activa la programación termogénica

Dos modelos posibles por los que la acción de irisina puede inducir ¨browning¨ en al tejido adiposo blanco

Figura4–Postulaciónalternativadelefectodelamioquina (irisina)parainducirel«amarronamiento»deltejido adiposoblanco,lairisina:podríaconvertireldestinode unacélulaprogenitoradeunadipocitoblancoo(¿y?)podría activarlaadipogénesisapartirdeunacélulaprogenitorade adipocitoamarronado.

AdaptadodeSpiegelman17_.

pardizacióndelTAB(FNDC5esactivaenuntipodegrasayno enelotro).

LamoléculadeFNDC5seclonóyseestudióen profundi-dad.Seregistrócomounaproteínaintracelular,confunción yorganizacióndepéptidodese ˜nalcondominiode fibronec-tinatipo3yuntramocortohidrófoboquesemejaundominio detransmembrana16_{.Seidentificóelfragmentosecretadopor}

la escisión de FNDC5 como unpéptido querepresentó los aminoácidos30-143(112aminoácidos)yseconsideróuna mio-quinaalaquesedenominó«irisina»(deIris:diosagriegaque tomólosmensajesdelosprincipalesdiosesdelOlimpoylos bajóaloshumanosdelatierra).

Unaspectointrigantedeirisinaesquees100%desu estruc-turaesidénticaenlamayoríadelasespeciesdemamíferos, quecirculaensangreenelordende50nMyactúasobrelas célulasdelTABsubcutáneoparainducir«pardización»,cuya actividad protegealorganismo de enfermedades metabóli-cas.Deberíaenfatizarsequeelejercicioproporcionagrandes beneficios aotrostejidos, talescomo el cerebro,el hígado, el corazón y al propio músculo esquelético. Asimismo, se reconocecomounodelosfactoressobresalientesquecausa neurogénesis en seres humanos adultos. También se ha demostradoquellevaacabounaciertamejoraenpacientes conenfermedaddeAlzheimer,Parkinsonyotras enfermeda-desneurodegenerativas.

Se concluye que hay (por ahora) 2 tipos de células de TAM:las«clásicas»ylas«beigeoamarronadas»,que apare-cendentrodeáreasdeTAB(fundamentalmentesubcutáneo). El descubrimiento de la irisina implicó un mecanismo de se ˜nal:FNDC5esunaproteína desuperficiequepor proteó-lisisproduceunamioquinade112aminoácidosquepasaala circulaciónyactúasobrepreadipocitosespecíficosdentrodel TAB(queresponderíanaestímulosparaUCP1,adiferenciade losquequedanblancos,sinposibilidadpararesponder), modi-ficasudesarrolloypardizalascélulasalactivarlaprogramación celularparadesarrollarsucapacidadtermogénica(fig.4).Lagrasa

termogénicadelhombresemejalosadipocitosbeigesdelos roedoresmásquelaclásicacélulamarrón15_.

Lairisinaesunatractivoejemplodelcampodela inves-tigacióntraslacional,yaquelaexperimentaciónenbiología molecularcelularavizorasuaplicaciónparalaprevenciónde laobesidadylaDMT2humana,yquizástambiéncomo poten-cialterapéuticaparalaobesidad17_.

La

grasa

ectópica:

¿por

qué

y

cómo

los

lípidos

se

guardan

en

lugares

erróneos?

Unagranpartedelapreocupacióndelvínculoentrela disfun-ciónadipocitariaylaDMT2serefiereaqueexistenevidencias dequelasgrasassesitúanenórganosytejidosnopreparadospara sudepósito,envez dehacerlo ensulugar natural:eltejido adi-poso.Esosdepósitosseubicandentrooalrededordetejidos yórganosmagros,como losmúsculos esqueléticos,el mio-cardio,losvasos,el hígado,elri ˜nónyel páncreas.Poreso, elaumentodelcontenidodetriglicéridosdentrodelmúsculo esqueléticoentrelosobesosylosdiabéticosseconsideraun potentepredictordeinsulinorresistencia18.

Lacaptación, lasíntesisy lareservade lostriglicéridos delosadipocitosylamovilizacióndeestafuentedeenergía como AG se regulan por delicados mecanismos que inte-granfactoresgenéticos,nutricionalesysecreciónendocrinay paracrina.

Evolutivamente, los adipocitos han servido al propósito de protegerla vida durante losciclos de hambruna, yaque permi-tenreservarcombustibles como triglicéridos en los momentosde disponibilidad,parautilizarlosenlosperiodosdenecesidaddelos tejidosyórganosmagros(comodealgunamaneraloexpresó lahipótesisdel«genotipoahorradordeNeel»)19_.

Laspeque ˜nasreservasdegrasasintracelularesdelos órga-nosnoadipososseutilizanparaesencialesfuncionesdelas células, como la manutención de las membranas, la flui-dezylasse ˜nalescelulares.Peroeldepósitodeunmodesto excesodegrasadentrodeuntejidomagroprovocacambios clínicos, como resistencia a la insulina, hígado graso, car-diomiopatíayDMT2.UngeryMcGarry,en1994,acu ˜naronel términolipotoxicidadparadenominarladisfunciónque pro-duce lapresenciaanormalde grasa en unórganoo tejido magro, y que incluso puede inducir a la muerte celular

(lipoapoptosis)20_.

Un balance graso positivo favorece el depósito adiposo. Estopuedeprovenir deladieta,seaenforma directacomo lípidos exógenos y/o como precursores no lipídicos que a través del proceso de “lipogénesis de novo” puden finali-zar como AG. Para que esto último ocurra, se requieren sustratos(p.ej.hidratosdecarbono)quecuandosean cata-bolizadosgenerenAcetilCoA. Schutz admitió, queaúnson incipienteslos conocimientos sobre lalipogénesis denovo y lamayorpartede susconceptos«seencuentranaúnenla infancia»21.

Mientras el tejido adiposo conserve sufacultad de ate-soramientodegrasas,crecerá(enoportunidadesenexceso: obesidad) y protegerá al resto de los órganos de la activi-dad lipotóxica («adipocito amigo»). Sin embargo, existe un ciertomomentoenelquesepierdelacapacidaddereserva y lostejidos magros sufren lasobreoferta de grasas y sus

consecuencias.Eselímite,queaúnnosehapodidodefinirni cuándonicómoseproduce,seconocecomo«umbralcrítico»

(«adipocitoenemigo»)22_.

Enlahipótesisdelumbralcríticodeadiposidadvisceral, existeunrangoindividualparaqueseacumuleunacantidad críticadetejidoadiposovisceral.Lasensibilidaddeladipocito alainsulinaesimportanteparaengordaryacumularmasa grasavisceral23_.

Unavezquesealcanzael umbral,disminuyela sensibi-lidad alainsulinayeladipocito enunaactitudprotectora, paraquenosesigaatesorandograsa,sehace insulinorresis-tente,conlasconsecuenciasgeneralesylasmanifestaciones desíndromemetabólicoy/odiabetes.Algonotableesqueuna modestapérdidadepeso(5-10%)seacompa ˜nadeuna dismi-nucióndeltejidoadiposovisceralyunfrenooreversióndel proceso.

Enlahipótesisseespeculaqueeltejidoadiposoesincapaz demantenersecuestradaslasgrasasparamantenerlafuera delhígadoyelmúsculo.Cualquierperturbaciónqueprovoque laacumulacióndeAG-AcilCoAyotrosmetabolitosenestos tejidosprovocaríaresistenciaalainsulina.

Unaaparenteparadojalaaportanloscuadrosde lipodistro-fiaenhumanoscondisminuciónmarcadadeltejidoadiposo, ya que se acompa ˜nan de diabetes y manifestaciones de insulinorresistencia.Lafaltade tejidoadiposoenelquese puedanguardarconducealexcesodedepósitodegrasasen tejidos magrosy elloprovocaladisminucióndela sensibi-lidad a la insulina y la diabetes. Esta hipótesis encuentra apoyo a nivel experimental con ratones transgénicos que nacen sin tejido adiposo (lipoatrofia) y muestran el depó-sito de grasas en múltiples órganos e insulinorresistencia severa.

Moitraysugrangrupodecolaboradoresestudiaronaun ratón cuyos adipocitos expresan la proteína AZIP/F-1, que bloquealafuncióndediversosfactoresdetranscripción (inter-fierelaunióndelDNA)24_.

ElratóntransgénicodenominadoA-ZIP/F-1notieneTABy reducemarcadamenteelTAM,elque,asuvez,esinactivo. Tienenunretardodelcrecimientoperoen12semanas sobre-pasansupesohabitual,comen,bebenyorinancopiosamente, tienenunafecundidaddisminuidaymuerteprematura.Las consecuenciasfisiológicassonprofundas:muestraunasevera insulinorresistencia, hígado graso y visceromegalia (tripli-canlostriglicéridoshepáticosymusculares),esdiabético(la glucemia se eleva por 3), presenta disminución de leptina (20veces)yaumentodeinsulina(50a400veces),AGL(por 2)ytriglicéridos(por3-5).Eldefectoenlaacciónhormonales enIRS-1/IRS-2,quedependedelafosfoinositol3cinasatanto enelmúsculo,comoenelhígado.

Impresionaelhechodequealtrasplantartejidoadiposo normal alratón A-ZIP/F1,por unlado,normaliza el conte-nidodelípidosenelhígadoyelmúsculo,ylaactividaddela insulina,aunque,porelotro,noserestauranporcompletolas alteracionesmetabólicas.Dealgunamaneraestosignificaque ladisminucióndelostriglicéridossecuestradosesinsuficiente paraqueselogrelarestauracióntotal25_.

Esnotablecomolaobesidadconadipocitos«llenos»y dis-funcionales tiene una repercusión metabólica similar a la faltadetejidograso,comosucedeenlalipoatrofia(adipocito

El

paradigma

del

adipocito

«

endocrino-paracrino-autocrino

»

Los adipocitos responden a diversas se ˜nales y estímulos endocrinos yneurales mediante laformación de proteínas (citoquinas,quimioquinasy hormonas)de lasque algunas se vuelcan al torrente circulatorio como la interleucina-6 (IL-6), resistina, adiponectina y leptina. En cambio, otras actúandemaneraparacrinao autocrina,comoel factorde necrosistumoral-a(TNF-a).Esprobable,además,queelgran adipocitoinmadurotengaunaproducciónysecreciónde sus-tanciasdiferentesdeladipocitopeque ˜noymaduro.

Lacualidadsecretoria deladipocito lo vinculacon dife-rentes funciones del organismo y con actividades críticas ocasionalmentedualesomúltiples,comoelapetito,elbalance energético,elmetabolismoylasensibilidadalainsulina(AGL, adiponectina,resistina,agouti,ligandosdePPAR).Asimismo sobrelainmunidad (TNF-a, IL-6, complementos yproteína acetiladora),laangiogénesis,lapresiónarterial,lahemostasia (PAI-1,renina-angiotensina)yelsistemaendocrino,eincluso tambiénsobrelareproducción(leptina,corticoides,esteroides sexuales,visfatina)26_.

Trayhurnconsideró queestasproteínas noson estricta-mentecitoquinasyrecomendóquesedenomineadipoquinas alassustanciasquesesintetizanysecretanporeladipocito, yexcluyódeestacalificaciónlasproteínasqueseproducen enotrossitios deltejido adiposo,comoporejemplo enlos macrófagos27_.

Sehandescubiertonumerosasadipoquinas(tabla1)pero estoconstituyeuntema«enprogreso»,yaquesecontinúan investigandoydescribiendonuevoselementosyfunciones28_.

Así,sehademostradolaproduccióndediversassustancias (notodasfabricadasporlosadipocitos,sinoinclusoporotras estructurasqueconstituyeneltejidoadiposo),entrelasquese encuentran:leptina,adiponectina,resistina,omentina,PAI-1, quemerina,TNF-a,IL-6,visfatinayapelina,proteínas acetila-doras[ASP],etc.29_.

La producción de citoadipoquinas antiinflamatorias y proinflamatorias, comoIL-6 yel TNF-a, yde quimioquinas (unagranfamiliadepeque ˜nasproteínasinvolucradasenla vigilanciainmunológicayenlaactivaciónyelreclutamiento depoblacionescelularesespecíficasdurantelaenfermedad) evidencialaparticipacióndeltejidoadiposoenlarespuesta inmu-nitaria innata y adquirida. Además, se considera que tanto laleptina como laadiponectina, laresistina y lavisfatina participan en la regulación de la función de monocitos y macrófagos que secretan moléculas que se conectan con larespuestainmunitariainnata.Asimismo,algunosautores consideranque lospreadipocitosy adipocitos expresanun amplioespectrodereceptores«toll-like»,quepueden conver-tirlosencélulassímil-macrófagos30_{.Nosedescartaqueen}

sujetosdesnutridoslacaídadelaleptinaseaunodelos facto-resporlosqueaumentalapredisposiciónalasinfecciones.

Leptinayadiponectinasonlasadipoquinasquemássehan estudiado.

Laleptina se produceprincipalmente en los adipocitos maduros,aunquesehadetectadoademásenelfondo gás-trico,enelmúsculoesquelético,elhígadoylaplacenta.Se

descubrió1994porelgrupodeFriedman,medianteclonación posicionalpormutacióndeungensimpleenelratónob/ob31_.

ParaUnger,elhechodequelasrataslipodistróficasse recu-perenaltrasplantartejidoadiposooaladministrarlesleptina muestraquelasecreciónhormonaldelosadipocitoses fun-damentalparaprotegeralacéluladelda ˜nolipotóxico32_.

Esextremadamenteinteresantelahipótesisde la activi-dad antiesteatósicade leptina, queregularía en tejidos no adiposos lahomeostasisintracelular de losAG ylos trigli-céridosconelobjetodemantenerunaporteapropiadopara lafuncióncelularyevitarlasobrecargalipídica. LosAGde cadenalargaproveenbloquesparalasmembranasbiológicas, eslafuentedecomponentesdese ˜nalescelularesycomosolo aportaescasaenergía,estallegadesdeunafuente extracelu-larcomosonlosadipocitos,queguardangrandescantidades delípidosylosexportansegúnlademanda.Así,lascélulasno adiposastienenunareservaenormedeenergíaexternasinque secomprometansuslípidosintracelulares,quesenecesitan parafuncionesesencialesyelementales33_.

Durantelasobrecargadetriglicéridos,loslípidosse ateso-ranprimariamenteenlosadipocitosynosedistribuyenpor igualentodaslascélulas.Poresoesimprescindibleque, mien-trassedepositentriglicéridos,losadipocitosenvíenunase ˜nal

quenopermitalaacumulacióndelasgrasasenotrostejidos ylasconfinenenlascélulasadiposas(cuyocontenidode tri-glicéridosvaríaenunamplísimorango,segúnelingresode grasas).Ungerconsideróqueesase ˜naleslaleptina,que pro-duceunmonopoliodegrasasporlosadipocitosdetalmanera queelcontenidodetriglicéridosentejidosnoadipososestá confinadoalímitesestrechos,sinrelaciónconlaingestade alimentos,yademástienevariasvíasmetabólicas,másbien dirigidasalaoxidacióndeAGquealalipogénesis34_.Así,en

periodosdesobrenutriciónsedisipalaenergíainnecesariadelexceso deAGcomocaloryenestaactividadoxidativatienenuna interven-cióndestacadalasenzimasdesacoplantes35_.

Laleptinaprotegeantelaofertaenexcesodealimentos, puescargalostriglicéridosenlosadipocitos,perocuandose desarrollalaleptinorresistenciaapareceeldepósitodegrasas entejidosnoadiposos(esteatosis).

La adiponectina es una hormona proteica de molécula monoméricacon244aminoácidosquesesintetiza exclusiva-menteeneltejidoadiposo(losadipocitosomentalessecretan másadiponectinaquelossubcutáneos),sevinculaala sensi-bilidadsistémicaalainsulinaeinfluyeenelmetabolismode laglucosaydelasgrasas(unodelos«eslabones»entrelípidos yglúcidos).Seencuentraenaltasconcentracionesensangre (500-3.0000mg/L)ycirculaen2isoformas36_.

Losniveles deadiponectina sonmáselevadosen muje-res (¿diferencia en tama ˜no y distribución de adipocitos?), se relacionan con la insulinosensibilidad (e inversamente con insulinorresistencia),la aterosclerosisyla enfermedad cardiovascularytieneacciónantiinflamatoria(conanalogía estructuralconTNFa).Laadiponectinacirculantedesciende en la obesidad, la insulinorresistencia y la DMT2, pero másaúnsiesascondicionesseacompa ˜nandeenfermedad cardiovascular37_.

No se han identificadoclaramente ni losreceptores de adiponectina nilasvías de se ˜nalque medianensus efec-tosmetabólicos.Elnexodelaadiponectinacomoprotector

Tabla1–Adipoquinas:susfuncionesyrelacionesrecíprocas

Adipoquina Funciónmetabólica Efectosobreotrasadipoquinas

Adiponectina Supresióndegluconeogénesishepática SupresióndelaexpresióndeTNF-alfaydeIL-6

EstímulodeoxidacióndeAGenelhígadoyelmúsculoesquelético Estímulodelacaptacióndeglucosaporelmúsculoesquelético Estímulodelasecrecióndeinsulina

Modulacióndelaingestaalimentariayelgastodeenergía

Leptina Represióndelaingesta Estimulacióndelaexpresióndeadiponectina

Promocióndelgastoenergético EstimulacióndelaexpresióndeTNF-aeIL-6

EstimulacióndeoxidacióndeAGenhígado,páncreasymúsculo Supresióndelaexpresiónderesistinayretinol

Modulacióndelagluconeogénesishepática Modulacióndelacélulabetadelpáncreas

Resistina Induccióndeinsulinorresistenciaenroedores EstimulaciónexpresióndeTNF-aeIL-6

Ausenciadeevidenciasdefuncionesenelmetabolismoglúcidoenhumanos

Omentina Mejoradeltransportedeglucosaestimuladoporinsulina Noseconoce

FosforilacióndeAktenadipocitoshumanos

Quemerina Mejoradeltransportedeglucosaestimuladoporinsulina SupresióndelaexpresióndeTNF-aydeIL-6

FosforilacióndeIRS-1enadipocitos

PAI-1 Inflamatoriayprotrombótica

TNF-aeIL-6 Modulacióndelase ˜naldeinsulinaenelhígadoyelmúsculoesquelético Estimulacióndeleptina,resistina,yvisfatina

de enfermedad cardiovascular sería directo e indirecto, ya queposee efectossobreel endotelio,enel que suprimela respuestainflamatoria,inhibelaproliferacióncelularde mús-culoslisosvascularesyfrenalaconversióndemacrófagosa célulasespumosas.Encambio,sudescensoacentúala prolife-raciónneointimalenrepuestaalainjuria(porcortevascular) ysevinculaalaumentodetriglicéridos,deLDLpeque ˜nas den-sasydeApoB38_.

Losnivelesdeadiponectinaseelevancuandolosobesos adelgazan,loquesepodríajustificarporelhechoquelos adi-pocitosplenosdetriglicéridosproducenmenosadiponectina quelospeque ˜nosymaduros(asuvez,conmayor insulino-sensibilidad).Encultivodeadipocitos,lainsulinaaumentala expresióndeadiponectina.Sepodríapostularquela adipo-nectinaesbajaenlaDMT2debidoaquelosadipocitostienen unapobresensibilidadalainsulina.PeroparadeFronzola dis-minucióndelaadiponectinareflejaría«elsíndromedelacélula adiposadisfuncional(adiposopatía)»39.

Yamahuchi,Gavrilovaycolaboradoreslograronconla com-binacióndeleptinaydeadiponectinaquesenormalizaranlos nivelesdeglucosaenlaratacondiabeteslipoatrófica. Obser-varonquehubomenosdepósitodetriglicéridosenelhígadoy enelmúsculo,semejorólaexpresióndegenesinvolucrados enelusoyeltransportedelípidosyaumentólaoxidaciónde lasgrasasenlosmiocitos40_.

Sehademostradoquelastiazolidenedionas(agentes insu-linosensibilizadoresagonistasdePPAR)regulanlaexpresión de adiponectinaenel TAB y ensusniveles plasmáticos, y sehapropuestoqueestasformasderegulaciónconstituyen losmecanismosmásimportantesporelqueestosfármacos inducenlamejoríadelainsulinorresistenciavinculadaala obesidadyalaDMT2.

El

ataque

de

las

grasas:

lipotoxicidad

y

lipoapoptosis

Unadipocitoconfunciónnormalprotegecontraelda ˜nolipotóxico ytieneactividadantiesteatócica.Eltérminodelipotoxicidadno incluyesololanoxaqueresultadelasobrecargalipídicapor

excesodeAGvs.lacapacidaddeoxidación,sinoquesesuma yseamplíaalasconsecuenciasdelexcesodeglucosa(« gluco-lipotoxicidad»).

Aúnnosehadilucidadosilaacumulacióndetriglicéridos encélulasmagraseslacausadelalipotoxicidado simple-menteunmarcador.UnavezqueunAGingresaenlacélula, tienediferentesposibilidades:

1. oxidarse;

2. guardarseenreservacomotriglicéridoo

3. dirigirseavíasalternativasnooxidativasconefectos dele-téreos,puesinducenlaformacióndesustanciasnocivas, como lasceramidas,ode moléculasreactivasde lípidos quefavorecenladisfunciónoaceleranlaapoptosiscelular. Elmetabolismonooxidativo delosproductosdelosAG de cadenalargaprovocaelcúmulo detriacilgliceroly cera-midas(esposibleinclusoenlacélulab)ycausaríaprimero

lipotoxicidadmediadaporóxidonítricoyluegomuertecelularo

lipoapoptosis.Noestáaúnclaramenteexplicadoelmecanismo moleculardeliniciodelaleptinorresistencia.Estoúltimose produceatravésdelaactivacióndecaspasas(cisteín-proteasas, cuyoresiduocisteínamedialaroturadeotrasproteínasyson esencialesenlamuertecelularprogramada).

Lasceramidaspueden,asuvez,aumentarelóxidonítrico quecausalaapoptosisencélulascargadasdelípidos41_.De

lamismaforma,existenexperimentosquemuestranquela generacióndeespeciesdeoxígenoreducidotambiénproduce lipotoxicidadporunavíaindependientedelasceramidas42_.

Lascélulasbyloscardiomiocitossoncélulaspropensasa sufrirladisminucióndesupoblacióncelularporaccióndelos lípidos.

La

influencia

de

las

grasas

sobre

la

célula

beta

Loslípidosmuestranefectossobrelafunciónylasobrevida delascélulasb;sinembargo,noseconocenlatotalidaddelos eventosqueconducenalainsulinodeficiencia.

Genética Fenómenos epigenéticos

Se excede la capacidad de almacenamiento de energia

Impacto tisular Impacto sistémico

Secreción inadecuada de adipoquinas Reclutamiento y activación de macrófagos del tejido adiposo Inflamación sistémica Aumento de AGL Ectopia grasa Trastornos oxidativos

Balance energético positivo

Diabetes tipo 2 Lipogénesis de novo? ? Aterosclerosis esteatohepatitis nefropatia Inflamación interacelular Insulino-resistencia y trastornos metabólicos Disfunción y apoptosis de célula β

Figura5–Integraciónexplicativadelarelaciónentrelasalteracionesfuncionalesdeltejidoadiposoblancoyeldesarrollo deladiabetesmellitustipo2.

LosAGejercenunefectodualsobrelasecreciónde insu-lina.LosAGLsonimprescindiblesparalasecrecióndeinsulina

en ayunas y actúan en los últimos pasos del proceso de acoplamiento-secreciónconacciónsobrelaexocitosisdel grá-nulo de insulina. También sedescriben otros mecanismos posibles,entrelosquesedestacalaunióndelosAGconsu receptorGPR-40(recientementedescripto),quetieneunaalta expresiónenlacélulab43_.

LosestudiosporSakoyGrill,en1990,fueronlos prime-rosenlosque secomparóelefectoencorto ylargo plazo delahiperlipidemiaexperimentalsobrelasecreciónde insu-lina.Demostraronquelainfusióndelípidosalprincipioestimula lasecrecióndeinsulinainducidaporlaglucosa,mientrasquepor unlargoplazoinhibelasecreción.Porprimeravezexplicaronen investigaciónbásicaladependenciadeltiempoenlarespuesta delacélulabalasgrasas44.

LaexposicióndelosislotesanivelesaltosdeAGmejora lasecrecióndeinsulinasielestímulodeglucosaesbajo;en cambio,suprimelasecrecióndeinsulinasielestímulodeglucosa eselevado.Sehanpropuestodiversosmodosdeacción45-47_:

1. la alteraciónenlaexpresióndegenes quecodifican las enzimasdelmetabolismodelaglucosayaumentandelos factoresqueelevanlaoxidacióndelosAG;

2. elaumentodeldesacoplamientoenlasmitocondrias,con loque desciendeelATP, queesesencialenlasecreción de insulina (sobreexpresión de proteína desacoplante 2 [UCP-2]);

3. elevacióndelasceramidasydeespeciesdeoxígeno redu-cido;

4. lainduccióndeapoptosisyreduccióndesucapacidadde reproducción,comosehaobservadoporlaaccióndelácido palmítico(saturado)invitro.

EltipodeAGtambiénafectaalascélulas.LosAG satura-dosfavoreceríanlaapoptosisbetacelular(víaPKC-delta);en

cambio, losAG insaturados protegeríancontra laactividad apoptóticadelossaturados.

Elcontenidograsoenelpáncreasserelacionaenforma negativa con lasecreción deinsulina; sinembargo, la difi-cultadparamedirlostriglicéridosenlacélulabnopermite quesedefinaconclaridadaúnlatotalidaddelasfunciones quecumpleneneltejidopancreático.Asítambiénse espe-cula que laacción adversa de los niveles de AGL sobrela respuesta secretoriadeinsulina, acentúael efecto glucotó-xicodelahiperglucemiasobrelacélulab(glucolipotoxicidad) yaceleraríalaevolucióndelaenfermedad.

Numerosas

y

complejas

nuevas

líneas

de

investigación

Sereconocequeexistenfactoresdetranscripciónquesonclave paralaregulacióndelmetabolismoylahomeostasisdelos lípidos, y tal vez influyen en el proceso de lipotoxicidad: lafamilia delaproteína-1ligadora deelementos regulado-resdeesteroles(SREBP1osterolregulatoryelement-binding protein 1), ya que controlan la expresión de un número de enzimasque serequierenpara lasíntesis endógenade colesterol,AG,triglicéridosyfosfolípidos.Asuvez,los este-roles/AG/triglicéridosconstituyenunfeed-backnegativoque inhibelaactivacióndeSREBPparaquesereduzcalasíntesisde lípidos.

Hay3isoformascondiferentesefectos:SREBP-1a, SREBP-1c y SREBP-2. Estudios experimentales han mostrado que laSREBP1cesunaisoforma queseregula pornutrientesy modulaporlainsulina,quetambiénseexpresaentejidoTAB ysevinculaconlasíntesisdenovodeAGytriglicéridos48_.

SeespeculaconlaposibilidaddequelaausenciadeSREBP1c enlosadipocitosafectealalmacenamientodetriglicéridos,lo queaumentaríaelflujodeAGLencirculaciónyhaciaotros tejidos.Endefinitiva,provocaríalipotoxicidad48_.

Otropuntoendesarrollosonlasinvestigacionessobrela familiadePPAR,íntimamenteinvolucradaconelmetabolismo delípidos,hidratosdecarbonoeinclusosedescriben2 sub-tiposdeestosreceptoresnucleares(querepresentanelsitio deaccióndeagonistassintéticos):PPAR-˛yPPAR-.Alsubtipo alfaseloconsideraenrelaciónconelprocesooxidativodelos AG,mientrasquealgammaselovinculaconlaredistribución grasa(devisceralasubcutánea)yconlosnivelesde adiponec-tina,unaadipoquinaalaqueaumenta.AlactivarelPPAR-ghay undescensodelosAGLplasmáticosylamejoríadela sensibi-lidadalainsulina.ElefectodelosagonistasdePPAR-asobreel metabolismodelípidospodríatambiénproducirciertamejora enlasensibilidadalainsulina.Sedisponedeagonistasque activanselectivamentePPAR-a(p.ej.,fibratos)oPPAR-g(p.ej., tiazolidinedionas),aunquetambiénexistenagonistasduales PPAR-a/gquesuponenmásampliosbeneficiosqueaquellos quesonagonistasespecíficos.

Elconceptosobrelalipogénesisdenovohatenidovaivenesy sehasubestimadosuvaloryposiblemecanismodeprotección delaacumulaciónexageradadegrasas,yaquelaconversiónde glúcidosengrasasesunprocesoquerequieredealtaenergía, sisecomparaconeldepósitodelípidosexógenoscomograsa corporal.Paraguardargrasas,seutilizaalrededordel25%dela energíaquecontienenloshidratosdecarbono;encambio,solo senecesitaun2%delgastodelostriglicéridosdietariospara depositarse.Sinembargo,aúnexistennumerosos interrogan-tesycontroversiasconreferenciaalalipogénesisdenovo,que incluyensuimportanciafisiológica,suinfluenciaenprocesos patológicosoinclusosobreellugarprincipal deproducción (¿hígadoy/otejidoadiposo?)49,21_.

Energíaydefensasonelementalesparalavida, poreso lossistemasmetabólicoeinmunológico,aunqueson indepen-dientes,tienenfuncionesqueseinterrelacionanyseregulan unoaotro.Muchashormonas,citoquinas,proteínasdese ˜nal, factoresdetranscripciónylípidosbioactivospuedencumplir funcionestanto metabólicascomo inmunológicas.Se reco-nocelauniónentredesnutricióneinmunodeficiencia,pero hoy sealerta sobre el vínculo de laobesidad, la diabetes, la enfermedad grasa del hígado y la aterosclerosis con la respuestainflamatoriacrónicaporunaanormalproducción decitoquinas,elaumentodereactantes defaseagudayla activacióndevíasdese ˜nalinflamatoria.Seespeculaquela respuestainflamatorialeveyampliaque seobserva enlas enfermedadesmetabólicasseiniciaenlospropios adipoci-tosdisfuncionalesopotencialmenteensusestructuravecinas perturbadas por el crecimiento adipocitario, como son las células reticuloendoteliales ylos precursores adipocitarios. También haymacrófagos queinfiltran altejido adiposo en expansiónyesprobablequeestascélulasproduzcan media-dores inflamatorios por sí mismos o por coacción con los adipocitos.Algunosdeestosmediadoresexhibenpatronesde expresiónoinfluyenenlaactividaddelainsulina.

Conclusiones

Entrelasmisionesylasfuncionesdelosglúcidosydelas gra-sasnoexistesolorelaciónrecíproca,sinotambiéndependencia metabólica.Laelevación delaglucemiaenel periodo pran-dial(absorción)seacompa ˜nadelasecrecióndeinsulinaque

suprimelaliberacióndeAGenlosadipocitos,yseestimula lacaptaciónylautilizacióndelaglucosaporelmúsculo.En losperiodosinterprandiales(postabsorción),caenlaglucosa ylainsulina,ydesde eltejido adipososeliberanAGL,que constituyenelcombustibleprincipaldelmúsculo.

Eladipocito,eltejidoadiposoylasgrasascirculantes cum-plenunpapeltrascendenteenlamaquinariametabólicayes notablecómoladisfunciónadipocitariainfluyesobreelestado delrestodelosórganos,principalmentelosdel«triunviratode deFronzo:músculo,hígadoycélulabeta».Hoyseextiendeen formadirectaoindirecta(pasandoporenfermedades meta-bólicas)alaparatocardiovascular.

Losconceptosdelcicloglucosa-AG(Randle)ylahipótesis portaldelainsulinorresistenciaconstituyeronlosintentos tra-dicionalesdeexplicaciónracionalqueseutilizarondurante a ˜nosparadescribirelvínculoentrelosmetabolismos glucí-dicoylipídico,laobesidad,el fenómenoderesistencia ala insulinayladiabetes.

Investigacionesposterioresevidenciaronqueparaevitarla produccióndealteracionesmetabólicaeladipocitotieneun cometidoesencial:mantenerlacapacidadparaacumularyoxidar lípidos,ydealgunamanera,protegeralrestodelostejidos.Cuando pierdedichascualidades,losAGcirculanenmayorcantidade inclusoformanderivadosnooxidativosqueseacumulan den-trodelascélulasyalteranlafunción(lipotoxicidad)oincluso aceleranlaapoptosisenórganosesencialesparala homeosta-sismetabólica.Estoseconocecomoelparadigmadelaectopia grasa.

Esteconceptosesostienepor3líneasdeevidencia50_:

1. El aumento del volumen de la célula adiposa. El gran tama ˜no adipocitariorepresentaríaelfallode lamasade tejido adiposo para expandirse y así ajustar cualquier aumentodelflujodeenergía.Enlaslipoatrofiascon insuli-norresistenciaseveraydiabetessereconocequeelcuadro es consecuencia del depósito ectópico de lípidos en el hígado,elmúsculoylacélulab.

2. Elenvíoyelasientodelípidosenelmúsculoesquelético, elhígadoy,probablemente,lacélulab,comosucedeenlos pacientesmásobesos.Así,diversosestudiosmuestranque existeunaaltacorrelaciónentrelainfiltraciónlipídica mus-cularyhepáticayelgradoderesistenciaalainsulina. 3. Incapacidadparaoxidarlatotalidaddelasgrasas

dispo-nibles,yaseaenelpropioadipocitocomoenlostejidos magros,quenosedesembarazanyacumulangrasasen susestructuras.

Deallí quealgunosautoresinterpretaran la insulinorre-sistenciaporlasgrasascomo una«lipodistrofia adquirida». Elaumentodeloslípidosintramiocelularesprovocadefectos dese ˜nal,reduceeltransportedeglucosaquedependedela insulinaenelmúsculo,disminuyelasíntesisdeglucógenoy alteralasupresióndelaproducciónendógenadeglucosapor elhígado.

Unapruebaclínicadecomúnobservacióneselasientode lasgrasasenelhígado.Setraduceeneldenominadohígado graso, de sorprendenteprevalenciay no muy severas con-secuenciasparalamayorpartedelospacientes,aunquese reconocequeungrupopeque ˜nopuedeevolucionara esteato-hepatitisyfinalizarconunacirrosisdetiponoalcohólica.Esel

órganocentraldelmetabolismo,aunqueaúnnoseconoceen profundidadlosmecanismosqueproducenresistencia hepá-ticaalainsulina,comoconsecuenciadelasgrasas.

Desdelafisiopatologíaseconsideraqueexisteunpatrón adipo-insular. Su funcionalidad mantiene unaíntima rela-cióncon ladeleje hipotálamo-hipofiso-corticoadrenal,que involucraría2se ˜nalesendógenas(insulinayglucocorticoide, respectivamente)concapacidadadipogénicaporexcelencia. Ladisfuncióndeunaoambasestructuras (insulinorresisten-ciay/ohipercortisolismo)facilitaríalaexpansiónhipertrófica delamasadeTAB(fundamentalmenteelomental perivisce-ral),caracterizadapor disfunción endocrino-metabólicadel adipocito blanco, con su impacto sobre el desarrollo de la obesidad y la DMT2. El«paradigma endocrino» por el que el tejido adiposo secreta una variedad de se ˜nales con un potente efecto metabólico sobre otros tejidos, cercanos o distantes51_{,yquetendríanfundamentalinfluenciasobrelos}

mecanismosproductoresdeinsulinorresistencia(leptina, adi-ponectina,TNF-a,resistina,etc.)yenelestadoinmunológico (inflamacióndegradoleve),endocrinoyvascular.

Se investigan con entusiasmo las causas y las conse-cuencias del cúmulo de grasa perivascular, pericardial y miocárdica.Perseghindedicógranpartedesuconferencia,y premioCamiloGolgi,enelcongresodelaAsociaciónEuropea paraelEstudiodelaDiabetes2009,amostrarlaevoluciónde estosconocimientosyposiblesvínculosconlaaterosclerosisy lainsuficienciacardiaca.Elcontenidoelevadodelípidos mio-cárdicosenlosobesosydiabéticossevinculaconladisfunción mitocondrialycontráctil,ypodríaprecederaldesarrollode insuficiencia cardiaca. En unareciente publicación se con-cluyóquelagrasapericardialseasocióconmayorfuerzaal desarrollodeenfermedadcardiacacoronariaquelamedición simpleantropométricadelaobesidadabdominal52_.

Todoestoeneldevenirdenuevosaspectossobrela disminu-cióndelacapacidadoxidativaenlacadenarespiratoriamitocondrial, elrenacerdelconceptodelipogénesisdenovo, que favorece-ríanelatesoramiento degrasasintracelular (unoporfallos enlaeliminaciónyotrosporproduccióndegrasasdesde car-bohidratosyproteínas).UngeryMcGarryargumentaronque entejidosmagros existenpeque ˜nasreservas intracelulares degrasas quemantienen unasevera regulación de funcio-nesesenciales,perosiapareceunasobrecargadelípidosel fenómenoconduciríaadisfuncióncelular(lipotoxicidad)ya lamuertecelular(lipoapoptosis).

Es unadecisión audaz. Sin embargo, bajo laluz de los conocimientosactuales,sepodríanintegrarlashipótesisylas evidenciasydeducirquenohayunaúnicacausa,recorridoni mecanismo(fig.5).Enuntrasfondogénicoparticulary fenó-menosepigenéticosquedesencadenanoasisten,seexcedela capacidadparaalmacenarenergíaporpartedeltejidoadiposo. Sedesencadenanasí2tiposdefenómenos,unotisularyotro sistémico.Elprimeroserepresentaporlaectopiagrasaentejidos magros,talvezacentuadaportrastornosenlamaquinaria oxi-dativaylaposibilidaddeformacióndegrasasdesdefuentes nolipídicas.Desdeelcaminosistémicosereconoce tradicional-menteelaumentodelosAGLylaproduccióndeadipoquinas porpartede losadipocitos,entre ellasleptina y adiponec-tina,cuyaanomalíainfluyecausalmenteenelasientoectópico de grasas.Esclaro hoyque los AGLcontribuyen enforma

decisivaenelfenómenodeinsulinorresistenciaqueprovoca un esfuerzofuncionalagotador alacélula beta,pero tam-biénencantidadesexcesivasyenexposicionesprolongadas, enformadirectalaintoxica.Asimismo,lasadipoquinasson moléculas de se ˜nal que influyen sobre lasensibilidad ala insulina, pero también sobrefenómenosinflamatorios que terminaránlesionandogravementelacélulabeta(yotros órga-nos,comoelárbolarterial,elhígadoyelri ˜nón).

Además,hayqueintegrareltejidoadiposocalorigénico,no soloporlanovedadquesignificalapresenciadecélulasbeige enelhumanoconfuncionesdedisipacióndecaloryla hor-monairisina,queabrióunnuevopanoramaparainterpretar elgastoenergéticoalconstituirunamioquina,quevinculala actividadmuscularylapardizacióndelTAB.

Finalmente,latormentosarelaciónentreeltejidoadiposoy elislotedeLangerhansvamásalládelesfuerzofuncionalque imponelainsulinorresistenciaperiféricaalacélulabytiene sustentoenlosefectosdirectosdeloslípidososusderivados sobrelabiosíntesisylasecrecióndeinsulina.Ysindéficitde insulina,nohaydiabetes.

Esunahistorialargadeencuentrosydesencuentros,desde las moscas de Minkowski a las demostraciones de Krebs, Randle, McGarry, Reaven, deFronzo, Ferraninni, Shulman, UngeryScherercomopuntosnotablesquealientany despier-tanentusiasmoporuntemaque,enlapráctica,setraduceen unaepidemia,queaúnnomuestrasignosdemejoraclínica (niepidemiológica).

Aestossesumannuevosaspectosque,lejosdepermitir unaexplicaciónconsolidadadelosmecanismosíntimosde lainsulinorresistencia,leagreganunaapasionantecuotade incertidumbrealrompecabezasqueresultatratardeexplicar unodelosfenómenosmetabólicosmástrascendentes,porsu influenciadirectasobrelasaluddelaspersonas.

Responsabilidades

éticas

Proteccióndepersonasyanimales.Losautoresdeclaranque losprocedimientosseguidosseconformaronalasnormas éti-casdelcomitédeexperimentaciónhumanaresponsableyde acuerdoconlaAsociaciónMédicaMundialylaDeclaraciónde Helsinki.

Confidencialidaddelosdatos.Losautoresdeclaranquehan seguidolosprotocolosdesucentrodetrabajosobrela publi-cacióndedatosdepacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado.Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientesosujetosreferidosenelartículo.Estedocumento obraenpoderdelautordecorrespondencia.

Financiación

ElestudiofuefinanciadoporelProyectoFPREDM-052015 (Fon-dationpourlaRechercheenEndocrinologie,Diabetologieet Metabolisme,Lausanne,Suisse).

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclaranquenoexisteconflictodeinterésalguno yqueellossonlosresponsablesdelcontenidoydelaescritura delmanuscrito.

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