MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN JCMG

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Sesi ´on 3

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Regulaci ´on de la Transcripci ´on G´enica

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Contenido

3.1 Introducci´on.

3.2 Conceptos b´asicos de biolog´ıa celular.

3.3 Redes transcripcionales.

3.4 Regulaci´on de la expresi´on g´enica.

3.5 Modelado matem´atico (esquema basado en represi´on).

3.6 Esquema basado en activaci´on.

3.7 Comentarios finales.

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3.1 Introducci ´on

Los sistemas biol´ogicos en el nivel celular ofrecen un terreno extraordinario para la teor´ıa de control, tanto por su complejidad funcional como por su rol inspirador en el desarrollo de soluciones tecnol´ogicas a problem´aticas sociales urgentes.

La biolog´ıa sint´etica se orienta a la redefinici´on de la vida en t´erminos tecnol´ogicos.

La extraordinaria complejidad de los sistemas vivientes ofrece un gran desaf´ıo a su comprensi´on y al desarrollo de tecnolog´ıas basadas en su redise˜no.

La complejidad de la vida exige la puesta punto de esquemas de modelado ma- tem´atico y computacional no necesariamente basadas en el enfoque mecanicista.

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Los organismos vivientes est´an sometidos a regulaci´on y esto, la comprensi´on de le l´ogica reguladora, abre posibilidades de intervenci´on para la teor´ıa de control.

A nivel celular se manifiestan sistemas complejos que involucran la interacci´on de diversos subsistemas a trav´es de lazos de regulaci´on con base en retroalimenta- ci´on.

N^OTA 28 Es importante mecionar que la tecnolog´ıa artificial palidece de manera espectacular ante la tecnolog´ıa natural, producto de la evoluci´on natural, que ha moldeado la vida en la tierra durante los ´ultimos 4000 millo- nes de a˜nos.

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El estudio de la regulaci ´on como gu´ıa

El estudio de los esquemas de regulaci´on biol´ogicos permite comprender las pau- tas seguidas por el proceso evolutivo natural para dotar a los seres vivos de:

R^OBUSTEZ: Tolerancia a perturbaciones externas (influencia del medio ambien- te) e internas (mutaciones gen´eticas).

P^LASTICIDAD: Adaptaci´on del comportamiento a los requerimientos del medio ambiente con base en el aprendizaje codificado en la estructura.

EVOLVABILIDAD: Capacidad de evolucionar, esto es de innovar en aspectos es- tructurales y comportamentales ben´eficos para la sobrevivencia.

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Semejanzas entre los sistemas artificiales y los naturales

A nivel estructural los sistemas evolucionados y los sistemas dise˜nados poseen caracter´ısticas semejantes (modularidad, regulaci´on por retroalimentaci´on, tole- rancia a fallas, . . . ).

Reiterando: la tecnolog´ıa natural inspira la creaci´on de tecnolog´ıa artificial (bio- log´ıa sint´etica).

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C^OMENTARIO REVOLUCIONES TECNOLOGICAS DEL PASADO´ : Se pue- den identificar las revoluciones tecnol´ogicas que han dado forma al mundo moderno (desde la perspectiva occidental):

(1600-1740) Revoluci´on financiera y agr´ıcola.

(1780-1840) Revoluci´on industrial.

(1880-1920) Revoluci´on t´ecnica (segunda revoluci´on industrial).

(1940-1970) Revoluci´on cient´ıfico-t´ecnica.

(1985-2000) Revoluci´on de la informaci´on y las telecomunicaciones.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON C^OMENTARIO R^EVOLUCION TECNOL´ OGICA EN CURSO´ : Innovaciones

dominantes:

Nanotecnolog´ıas.

Fuentes de energ´ıa (sustentables) alternativas a los combustibles f´osiles.

Biolog´ıa sint´etica.

Medicina personalizada.

Tecnolog´ıas de nuevos materiales.

C´omputo embebido a escala microsc´opica (part´ıculas inteligen- tes).

Redes sociales.

Rob´otica de servicios (asistencia a personas de la tercera edad, mantenimiento del entorno hogare˜no,. . . ).

Manufactura aditiva (impresi´on 3D).

Tecnolog´ıas basadas en c´omputo cu´antico.

Etc´etera.

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N^OTA 29 El material expuesto a continuaci´on, a menos que se especifi- que algo diferente, se basa principalmente en el libro “An Introduction to Systems Biology - Design Principles of Biological Circuits”(2007) por Uri Alon (Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel), Editorial Chapman &

Hall/CRC.

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Flecha de la Complejidad

M ´ultiples niveles de organizaci ´on de la materia viva.

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¿Qu´e estudiar en biolog´ıa?

La c´elula es el ´atomo biol´ogico (todos los seres vivos, eucariontes y proca- riontes, est´an hechos de c´elulas).

La c´elula es la m´ınima entidad biol´ogica autosostenible.

La c´elula puede ser vista desde la perspectiva propia de la ingenier´ıa como una m´aquina que interact´ua con su entorno a trav´es de flujos de informaci´on que toman la forma de reacciones qu´ımicas.

N^OTA 30 En biolog´ıa se prioriza la comprensi´on de la fenomenolog´ıa rela- tiva a la maquinaria bioqu´ımica celular.

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C^OMENTARIO H^{ERENCIA Y} E^VOLUCION´ : Todos los seres vivos son descendientes de un antepasado com´un, por lo que est´an construi- dos por los mismos componentes qu´ımicos. Est´an sometidos a la pre- si´on selectiva de la evoluci´on natural y transmiten su estructura a sus descendientes por medio de la misma maquinaria gen´etica. Richard Dawkins (et´ologo keniano de origen ingl´es nacido en 1941) considera que los seres vivos somos fundamentalmente m´aquinas utilizadas por los genes (entidades informacionales) para asegurar su sobrevivencia (lo cual es motivo de un debate que no tiene visos de terminar).

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON Dos enfoques complementarios:

Bioinform´atica: Centrada en el estudio de las mol´eculas informacionales de la vida (ADN y ARN), aboc´andose a la comprensi´on de la estructura de sus com- ponentes y de sus interrelaciones con la maquinaria biomolecular (por medio de elucidaci´on de la l´ogica informacional subyacente -enfoque computacional- ). A este enfoque tambi´en se le denomina la ciencia biol´ogica de las bases de datos.

Sistemas din´amicos: Comprensi´on de los comportamientos que emergen de los flujos de informaci´on involucrados (enfoque maquin´ıstico); centrado en la comprensi´on de la din´amica de las redes bioqu´ımicas celulares (formadas por biomol´eculas que se entienden como sistemas din´amicos per se -enfoque matem´atico-).

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C^OMENTARIO L^{A BIOLOG}´IA POSGENOMICA´ : El enfoque bioinform´atico, resultante de la evoluci´on de las t´ecnicas computacionales en las que se ha basado la secuenciaci´on del ADN, domina hasta fecha la in- vestigaci´on biol´ogica. Se suele denominar a la biolog´ıa basada en la bioinform´atica como biolog´ıa posgen´omica en referencia al Proyecto del Genoma Humano desarrollado entre 1990 y el a˜no 2003 realiza- do esencialmente por los Estados Unidos, Inglaterra, C´anada y Nueva Zelandia y que tuvo un costo de alrededor de 3000 millones de d´ola- res.

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3.2 Conceptos b´asicos de biolog´ıa celular.

Las c´elulas est´an hechas de prote´ınas

Cada c´elula est´a formada por miles de prote´ınas que interact´uan entre s´ı y cada una de ellas es una m´aquina molecular de talla nanom´etrica que lleva a cabo una funci´on espec´ıfica con precisi´on exquisita.

N^OTA 31 Se suele decir que la vida es un asunto de prote´ınas y que los seres vivos somos un saco lleno de prote´ınas disueltas en agua.

Cada prote´ına est´a formada por una cadena lineal de amino´acidos.

Hay 20 amino´acidos diferentes y cada uno de ellos est´a formado b´asicamente por arreglos de ´atomos de carbono, hidr´ogeno, ox´ıgeno y nitr´ogeno.

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Cada c´elula produce sus propias prote´ınas

La c´elula posee una maquinaria bioqu´ımica para la producci´on de sus prote´ınas.

Esta maquinaria involucra dos mol´eculas informacionales: el ´acido desoxirribonu- cleico (ADN) (que codifica la secuencia de amino´acidos) y el ´acido ribonucleico (ARN), que participa en el proceso de lectura de la informaci´on almacenada en el ADN.

N^OTA 32 El fragmento de ADN correspondiente a una prote´ına dada recibe el nombre de gen (el conjunto de los distintos genes que posee un organis- mo es el genoma y a su estudio es a lo que se dedica la gen´omica).

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Cuando una prote´ına est´a siendo producida por la c´elula se dice que el gen co- rrespondiente est´a siendo expresado.

El conjunto de las distintas prote´ınas presentes en un organismo es el proteoma y al campo de la biolog´ıa que estudia al proteoma desde las perspectiva bioin- form´atica se le denomina prote´omica.

C^OMENTARIO G^ENOMA H^UMANO: El ser humano posee un genoma almacenado en 23 pares de cromosomas y est´a formado por alre- dedor de 23000 genes distintos (3 mil millones de pares base; doble cadena de la forma ATGCCTAT. . . ), que corresponden a m´as o menos el 1.5% del ADN (el resto concierne fundamentalmente la maquinaria reguladora, e.g. fragmentos que se transcriben en ARN no codifican- te).

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C^OMENTARIO N ´^{UMERO DE C}ELULAS EN EL CUERPO HUMANO´ : Se esti- ma que el n´umero de c´elulas en el cuerpo humano (que corresponde a una cantidad din´amica) es de alrededor de 10¹⁴, esto es cien millo- nes de millones c´elulas (tan s´olo el cerebro cuenta con alrededor de cien mil millones de neuronas, todas ellas descendientes de una c´elu- la ´unica (el blastocito resultante de la fertilizaci´on de un ´ovulo por un espermatozoide). A esta cantidad colosal hay que agregar los cientos de miles de millones de bacterias que conviven con las c´elulas del cuerpo humano, el cual constituye de hecho un sistema ecol´ogico de complejidad asombrosa.

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La expresi ´on g´enica es un proceso regulado

La producci´on por parte de la c´elula de una prote´ına dada es un proceso sometido a regulaci´on.

En el proceso de regulaci´on interviene la interacci´on de la c´elula con su entorno.

N^OTA 33 La interacci´on de la c´elula con su entorno est´a mediada a trav´es de una clase especializada de prote´ınas:

LOS FACTORES DE TRANSCRIPCI ´ON, codificados en el genoma.

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C^OMENTARIO EL PROBLEMA COGNITIVO DE LA C´ ELULA´ : La c´elula vive en un ambiente complejo y puede sentir muchas se˜nales diferentes, incluyendo par´ametros f´ısicos tales como la temperatura y la presi´on osm´otica, mol´eculas de se˜nalizaci´on provenientes de otras c´elulas, nutrientes ben´eficos y qu´ımicos da˜ninos. La c´elula monitorea tam- bi´en su estado interno al evaluar niveles de metabolitos clave, as´ı co- mo da˜nos internos (e.g. da˜nos en el ADN, la membrana o en pro- te´ınas). La c´elula responde a todas estas se˜nales produciendo pro- te´ınas que act´uan en funci´on de los requerimientos fijados por el mo- nitoreo (siempre bajo las restricciones impuestas por el entorno, e.g.

las restricciones termodin´amicas). Los diversos estados ambientales son representados por la c´elula por medio de los factores de trans- cripci´on, que fungen as´ı como s´ımbolos.

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3.3 Redes transcripcionales.

La interrelaci´on entre la maquinaria qu´ımica responsable de la expresi´on g´enica y el entorno interno y externo de la c´elula es mediada por los factores de transcrip- ciones.

Los factores de transcripci´on se asocian en redes que plantean requerimientos de expresi´on g´enica en respuesta a se˜nales provenientes del entorno.

La estructura de las redes de transcripci´on codifica las pautas de regulaci´on de la expresi´on g´enica y es el resultado del proceso evolutivo, formando parte funda- mental del fenotipo del organismo.

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Señal
1
 Señal
2
 Señal
3
 Señal
4
 Señal
N


X₁ X₂ X₃ X_m

Gen
1
 Gen
2
 Gen
3
 Gen
4
 Gen
5


...


...


...


Entorno


Genes


Factores
de
 transcripción


Mapeo entre se ˜nales del entorno, factores de transcripci ´on dentro de la c´elula y los genes que ellos regulan.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON Dogma Central de la Biolog´ıa

ADN
 ARN


proteína


general
 especial


Dogma Central de la Biolog´ıa.

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Transcripci ´on: La informaci´on almacenada en el fragmento de ADN que codifica a una prote´ına particular (esto es el gen) toma la forma de una secuencia de nucle´otidos (Adenina, Guanina, Timina y Citosina). El gen est´a escrito utilizando un alfabeto de 4 letras (A, G, T, C). La lectura es realizada por la mol´ecula ARN polimerasa, la cual transfiere la informaci´on a mol´eculas de ARNm (en el ARN mensajero se cambia la timina por uracil).

Traducci ´on: La mol´ecula de ARN mensajero es procesada por un ribosoma, que ensambla los amino´acidos para fabricar la prote´ına codificada.

Pos-Traducci ´on: La prote´ına es sometida a un proceso de modificaci´on de su estructura tridimensional (proceso de doblado), de la cual depende en gran medida su funcionalidad.

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C^OMENTARIO LOS PIONEROS: Los franceses Franc¸ois Jacob y Jac- ques Monod descubrieron los mecanismos b´asicos de la regulaci´on de la expresi´on g´enica (elucidando la din´amica de la transcripci´on, utilizando t´ecnicas de an´alisis gen´etico) trabajando con el oper´on lac en E. coli a fines de los a˜nos 1950’s y principios de los a˜nos 1960’s, por lo cual recibieron junto con Andr´e M. Lwoff el Premio Nobel de Fisiolog´ıa o Medicina en 1965.

Un oper´on es un conjunto de genes que se expresan de manera simult´anea en respuesta a una se˜nal del entorno e incluye los genes responsables de la regula- ci´on.

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3.4 Regulaci ´on de la expresi ´on g´enica

El esquema b´asico

Cada gen es usualmente precedido por una regi´on de ADN reguladora llamada promotor.

El promotor contiene un sitio espec´ıfico (una secuencia de ADN) que puede ama- rrarse a la ARN polimerasa, enzima que sintetiza la mol´ecula de ARNm que codi- fica la secuencia del gen (proceso de transcripci´on).

La mol´ecula de ARNm es traducida y la prote´ına es construida.

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ADN


Promotor


ARN
polimerasa
 Y


Gen
Y


Gen
Y
 ARNm


Trascripción
 Traducción


Esquema b´asico.

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C^OMENTARIO O^PTIMIZACION ENERG´ ETICA´ : La c´elula no produce lo que no necesita. Esto se debe a a que la c´elula minimiza su consumo energ´etico. La selecci´on natural ha promovido la sobrevivencia de or- ganismos (sistemas termodin´amicos abiertos) que ahorran energ´ıa.

La expresi´on g´enica es un proceso costoso en t´erminos energ´eticos y su regulaci´on forma parte de las estrategias de minimizaci´on del consumo energ´etico.

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Esquema basado en un activador

Un activador X es una factor de transcripci´on que incrementa la tasa de transcrip- ci´on de ARNm cuando este se amarra al promotor.

El activador cambia en forma r´apida entre sus formas activa e inactiva.

En su forma activa tiene una gran afinidad a uno o m´as sitios espec´ıficos en el promotor.

N^OTA 34 La se˜nal S_X incrementa la probabilidad de que X est´e en su for- ma activa X^⇤, que se amarra a un sitio espec´ıfico del promotor del gen Y incrementando la transcripci´on y con ello la producci´on de la prote´ına co- rrespondiente.

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Gen
Y


Gen
Y
 X
 Ac)vador


Si)o
de

 amarre
de
X


X


X
 X


S_X

*


*


Y
 Y


Y
 Y


Ac)vador
 amarrado


Trascripción
 incrementada


X




Y


Esquema basado en un activador.

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Esquema basado en un represor

Un represor es un factor de transcripci´on que disminuye la tasa de transcripci´on de ARNm cuando se amarra al promotor.

La se˜nal S_X incrementa la probabilidad de que X est´e en su forma activa X^⇤.

X^⇤ se amarra a un sitio espec´ıfico del promotor del gen Y para disminuir la trans- cripci´on y con ello la producci´on de la prote´ına correspondiente.

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Gen
Y


Gen
Y
 Represor


amarrado


X


X
 X


S_X

*


*


Y
 Y


Y
 Y


Represor
no
 amarrado


X


No
trascripción


X




Y


Esquema basado en un represor.

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C^OMENTARIO LAS ESCALAS DE TIEMPO: Las se˜nales de entrada cam- bian las actividades de los factores de transcripci´on en una escala de tiempo inferior a un segundo. El amarre de un factor de transcripci´on a su sitio en el ADN frecuentemente alcanza su estado de equilibrio en un tiempo en el orden de los segundos. La transcripci´on y la tra- ducci´on puede tomar varios minutos. La acumulaci´on de la prote´ına expresada puede tomar varios minutos e incluso horas.

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Escherichia coli (el organismo m´as estudiado por el ser humano).

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Red transcripcional en E. coli

(http://regulondb.ccg.unam.mx/menu/tools/transcritional regulation network/images/NetWorkTFGene.jpeg).

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Ejemplo 5 En E. coli:

El amarre de una mol´ecula peque˜na (una se˜nal) a un factor de transcripci´on cambia su actividad en alrededor de un milisegundo.

El amarre del factor de transcripci´on a su sitio en el ADN toma alrededor de 1 segundo.

La transcripci´on y la traducci´on se llevan m´as o menos 5 minutos.

El cambio en el orden del 50% en la concentraci´on de la prote´ına expresada se lleva alrededor de 1 hora.

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3.5 Modelado matem´atico (esquema basado en represi ´on)

C^OMENTARIO SUPOSICIONES: Para facilitar el proceso de modelado matem´atico se supondr´a lo siguiente:

Concentraciones elevadas de las biomol´eculas involucradas (eli- minaci´on de la dependencia de lo estoc´astico).

Equilibrio t´ermico (eliminaci´on de la dependencia de lo espacial).

Estas suposiciones permiten aplicar la ley de acci´on de masas, que lleva a la utilizaci´on de ecuaciones diferenciales (positivas) de par´ametros concentrados no lineales en el proceso de modelado.

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Amarre de un represor a un promotor

El represor X reconoce y se amarra a un sitio espec´ıfico D del ADN en un promo- tor. Como resultado X y D forman un complejo molecular [XD].

La transcripci´on ocurre s´olo cuando D est´a libre. En consecuencia:

D + [XD] = D_T, donde D_T denota la concentraci´on total del sitio.

N^OTA 35 La notaci´on A + B significa: como resultado del encuentro entre la mol´ecula A y la mol´ecula B se forma el complejo molecular A + B.

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El represor X y su sitio D se difunden en la c´elula y ocasionalmente entran en colisi´on formando un complejo [XD].

X y D colisionan y se amarran a una tasa k_on.

La formaci´on del complejo es proporcional a la tasa de colisiones y est´a dada por el producto de las concentraciones de X y D:

tasa de formaci´on del complejo = k_onXD.

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El complejo [XD] se disocia a una tasa k_{o f f}.

La tasa de cambio de [XD] basada en los procesos de colisi´on y disociaci´on est´a entonces descrita por medio de:

d [XD]

dt = k_onXD k_{o f f} [XD].

k_on describe cu´antas colisiones ocurren por segundo por prote´ına a una concen- traci´on dada de D, por lo que tiene unidades de 1/tiempo/concentraci´on.

N^OTA 36 k_on es frecuentemente limitada por la tasa de colisiones de una mol´ecula en difusi´on golpeando a un blanco del tama˜no de la prote´ına, por lo que tiene valor limitado de alrededor de k_on ⇠ 10⁸ 10⁹M ¹sec ¹, independientemente de los detalles de la reacci´on.

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La tasa de disociaci´on k_{o f f} tiene unidades de 1/tiempo y puede variar en muchos ordenes de magnitud para diferentes reacciones, ya que est´a determinada por la fortaleza de los amarres qu´ımicos que unen a X y a D.

En estado estacionario:

K_d [XD] = XD,

donde K_d = k_{o f f}/k_on es la constante de disociaci´on.

De esta ecuaci´on y de D + [XD] = D_T: D

D_T = 1 1 + _K^X_d ,

que se puede considerar como la probabilidad de que el sitio D est´e libre, prome- diado sobre muchos eventos de amarre y desamarre.

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Especificidad de la din´amica

Cuando D est´a libre la ARN polimerasa se puede amarrar al promotor y transcribir entonces el gen correspondiente.

La tasa de transcripci´on (n´umero de mol´eculas ARNm producidas por segundo) a partir de un sitio libre est´a dada por la m´axima tasa de transcripci´on b.

b depende de la secuencia de ADN y de la posici´on del sitio de amarre de la ARN polimerasa en el promotor y de otros factores.

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b puede ser calibrada por selecci´on evolutiva (por ejemplo por medio de mutacio- nes que cambian la secuencia del sitio de amarre de la ARN polimerasa).

En diferentes genes b toma valores en un rango de entre 10 ⁴ y 1 ARNm/sec.

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La tasa de producci´on del promotor, denominada la actividad del promotor, est´a da- da por:

actividad del promotor = b ✓ D D_T

◆

= b

1 + _K^X

d

.

N^OTA 37 Cuando X = K_d la transcripci´on se reduce al 50%. El valor de X necesario para obtener el 50% del valor m´aximo de represi´on es denomina- do el coeficiente de represi´on. La represi´on eficiente requiere de suficiente represor para que D est´e casi siempre ocupado con represor. Esto ocurre cuando X/K_d 1.

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Inhibici ´on de la represi ´on

Al estar amarrado el represor al promotor se inhibe la transcripci´on. Para encender el gene una se˜nal debe desamarrar a X del ADN.

El caso m´as simple es aquel en el que una mol´ecula peque˜na es el inductor.

N^OTA 38 El inductor se amarra directamente a la prote´ına X y causa que esta tome una conformaci´on molecular que ocasiona que ya no se amarre a D con gran afinidad. La afinidad de X a su sitio en el ADN se ve redu- cida por un factor de 10 a 100. El inductor libera al promotor y permite la transcripci´on del gen.

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Amarre de una prote´ına represora a un inductor: ecuaci ´on de Michaelis- Menten

La prote´ına represora X est´a dise˜nada para amarrarse a una mol´ecula inductora peque˜na S_X, la cual puede condiderarse como su se˜nal de entrada.

Las dos colisionan y foman el complejo [XS_X].

El represor se encuentra entonces en dos formas: libre, esto es X, y amarrado, esto es [XS_X].

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En consecuencia la concentraci´on total X_T de la prote´ına represora est´a dada por:

X_T = X + [XS_X] .

X y S_X colisionan para formar [XS_X] a una tasa k_on y el complejo [XS_X] se disocia a una tasa k_{o f f}. Entonces:

d [XS_X]

dt = k_onXS_X k_{o f f} [XS_X] .

N^OTA 39 Como puede verse S_X act´ua como una entrada de control.

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En estado estacionario:

K_X [XS_X] = XS_X,

donde K_X es la constante de disosiaci´on. Utilizando X_T = X + [XS_X] se llega a:

[XS_X] = X_TS_X S_X +K_X, conocida como ecuaci´on de Michaelis-Menten.

N^OTA 40 [XS_X] se satura para valores elevados de S_X. Tiene un regimen donde [XS_X] se incrementa linealmente con S_X cuando S_X ⌧ KX. La fracci´on de prote´ına amarrada alcanza 50% cuando S_X = K_X.

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Con respecto a S_X:

Concentraciones por debajo de K_X no son detectadas.

Concentraciones muy por encima de K_X saturan el represor.

El regimen saturado (S_X ⌧ KX) es conocido como de orden cero porque [XS_X] ⇠ SX0 y el regimen lineal (S_X ⌧ KX) es conocido como de primer or- den dado que [XS_X] ⇠ S¹_X.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

N^OTA 41 Dado que X est´a activo, en el sentido de que puede amarrarse al promotor para bloquear a D, lo denotamos como:

X^⇤ y como

X^⇤ = X_T [XS_X] y:

[XS_X] = X_TS_X S_X +K_X, entonces:

X^⇤ = X_T [XS_X] = X_T X_TS_X

S_X +K_X = X_T 1 + _K^SX_X ,

que corresponde a la concentraci´on de X no amarrado a S_X y que decrece conforme aumenta el nivel del inductor S_X.

JCMG - 2013 220

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Cooperatividad del amarre del inductor y ecuaci ´on de Hill

La mayor´ıa de los factores de transcripci´on est´an formados por varias subnunida- des repetidas.

Cada una de estas subunidades se puede amarrar a mol´eculas del inductor.

Si se supone que n mol´eculas de S_X se pueden amarrar a X, entonces:

[nS_XX] + X_o = X_T,

donde [nS_X] denota el complejo formado por X amarrado a n mol´eculas de S_X y X_o denota la concentraci´on de X no amarrado.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON De esta manera la tasa de colisiones entre X con n mol´eculas de S_X est´a dada por:

tasa de colisiones = k_onX_oSⁿ_X,

con k_on denotando la tasa de formaci´on de complejos [nS_XX].

En lo que respecta a la disociaci´on:

tasa de disociaci´on = k_{o f f} [nS_XX],

donde k_{o f f} denota la tasa de disociaci´on y corresponde a la fortaleza de los ama- rres qu´ımicos entre S_X y sus sitios de amarre en X.

De lo anterior:

d [nS_XX]

dt = k_onX_oSⁿ_X k_{o f f} [nS_XX].

N^OTA 42 Esta ecuaci´on alcanza su equilibrio en milisegundos para induc- tores t´ıpicos.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

En estado estacionario:

k_onX_oSⁿ_X = k_{o f f} [nS_XX]

y de [nS_XX] + X_o = X_T:

✓k_{o f f} k_on

◆

[nS_XX] = (X_T [nS_XX])S_Xⁿ .

Resolviendo para la fracci´on de X amarrado y definiendo K_Nⁿ = k_{o f f}/k_on se obtiene la ecuaci´on de Hill:

[nS_XX]

X_T = Sⁿ_X K_Xⁿ +Sⁿ_X.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

N^OTA 43 La ecuaci´on precedente puede interpretarse como la probabilidad de que el sitio est´e amarrado promediado sobre muchos eventos de amarre y desamarre de S_X.

El par´ametro n es conocido como coeficiente de Hill. Cuando n = 1 la ecua- ci´on de Hill coincide con la ecuaci´on de Michaelis-Menten (ambas ecuacio- nes alcanzan la mitad del amarre m´aximo cuando S_X = K_X).

Las reacciones para las cuales n > 1 son denominadas reacciones coope- rativas. Note que la fracci´on de represor no amarrado est´a dada por:

X^⇤

X_T = 1

1 +⇣_S

KX_X

⌘_n.

JCMG - 2013 224

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

La funci ´on de entrada de un gen regulado por un represor Combinando el amarre del inductor al represor, esto es X^⇤ = ^XT

1+⇣_SX

KX

⌘_n y el amarre del represor al ADN, esto es actividad del promotor = ^b

1+_Kd^X , se tiene la funci´on de entrada del gen regulado por represi´on f (S_X) = ^b

1+^X⇤_Kd , esto es:

f (S_X) = ^b

1+ ^XT

Kd

✓ 1+

✓SX KX

◆n◆,

que mapea la concentraci´on del inductor S_X en la concentraci´on de ARNm.

JCMG - 2013 225

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

C^OMENTARIO LA DEPENDENCIA DELOS PARAMETROS´ : Al analizar la funci´on de entrada de un gen regulado por un represor observamos que esta depende de un conjunto importante de par´ametros: b, X_T, K_d, K_X y n. Este conjunto de par´ametros es espec´ıfico al gen conside- rado. La determinaci´on de los valores de los par´ametros requiere su caracterizaci´on experimental, lo cual constituye una tarea de ninguna manera simple. Tomando en cuenta la enorme cantidad de genes ac- tivos en una c´elula la problem´atica experimental planteada es uno de los grandes desaf´ıos de la ciencia y tecnolog´ıa contempor´aneas.

JCMG - 2013 226

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

N^OTA 44 Como puede verse de la ecuaci´on precedente, si S_X = 0 (esto es si no hay inductor) se tiene la tasa de transcripci´on de escurrimiento:

f (S_X = 0) = b 1 + ^X_K^T

d

,

que es denominada la actividad basal del promotor. La funci´on de entrada alcanza la mitad de su valor m´aximo para una concentraci´on del inductor S_X = S_1/2 correspondiente a (cuando X_T K_d):

S_1/2 ⇠ ✓X_T K_d

◆¹_n

K_X.

Esta concentraci´on suele ser significativamente m´as elevada que K_X.

JCMG - 2013 227

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3.6 Esquema basado en activaci ´on

Siguiendo el mismo razonamiento que se aplic´o anteriormente se tiene que la funci´on de entrada de un gen regulado por activaci´on est´a dada por:

f (S_X) = bX^⇤ K_d +X^⇤ con:

X^⇤ = [XS_X] = X_TSⁿ_X K_Xⁿ +Sⁿ_X.

JCMG - 2013 228

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

C^OMENTARIO EL ESTADO ESTACIONARIO: La comprensi´on de nume- rosos fen´omenos biol´ogicos, tales como el de la regulaci´on g´enica, se basa en el an´alisis en estado estacionario. Esto se debe al he- cho de que hasta muy recientemente ha resultado muy dif´ıcil estudiar la din´amica bioqu´ımica celular en r´egimen transitorio, debido a las limitaciones de las t´ecnicas experimentales. Esta situaci´on est´a en proceso de cambiar entre otras razones debido al desarrollo de t´ecni- cas novedosas tales como la microflu´ıdica, que permiten monitorear la din´amica celular en escalas de tiempo cortas.

JCMG - 2013 229

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3.7 Comentarios finales

Simplificaciones

Como ha posido verse en el tratamiento expuesto en esta sesi´on, la comprensi´on de un fen´omeno tal como la regulaci´on g´enica (para lo cual ´unicamente se trat´o lo referente a la funci´on de entrada de un gen regulado ya sea por represi´on o por activaci´on), requiere numerosas simplificaciones.

Una de las simplificaciones m´as significativas es la que considera que la c´elula es un sistema bien agitado que se encuentra en equilibrio t´ermico y que el n´umero de mol´eculas involucradas es elevado, lo cual permite minimizar la importancia de la din´amica estoc´astica y la influencia de las restricciones espaciales.

JCMG - 2013 230

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Los exitos de la t´ecnica de modelado

La metodolog´ıa de modelado expuesta ha sido exitosa en la elucidaci´on de impor- tantes fen´omenos biol´ogicos, al ser utilizada para la prueba de hip´otesis.

Los desaf´ıos actuales

En la actualidad se trabaja en el desarrollo de t´ecnicas de modelado para abordar el estudio de redes de transcripci´on, para elucidar la naturaleza de funciones de m´ultiples entradas.

N^OTA 45 Se han producido avances importantes en torno al proceso evo- lutivo de selecci´on de esquemas de regulaci´on.

JCMG - 2013 231

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Ejercicio 21 ¿Porqu´e la teor´ıa de Lamarck es rechazada por el Dogma Central de la biolog´ıa?

Ejercicio 22 En el esquema de regulaci´on basada en represi´on demuestre que efectivamente:

S_1/2 ⇠ ✓X_T K_d

◆¹_n

K_X, cuando X_T K_d.

Ejercicio 23 Demuestre que en el esquema de regulaci´on basado en activaci´on:

S_1/2 ⇠ ✓K_d X_T

◆¹_n

K_X.

JCMG - 2013 232

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Ejercicio 24 En t´erminos del escurrimiento (producci´on de ARNm en ausencia de regulaci´on), ¿cu´al es la diferencia principal entre los dos esquemas de regulaci´on tratados (represi´on y activaci´on)?

Ejercicio 25 Con respecto al esquema de regulaci´on de la expresi´on g´enica ba- sado en represi´on, ¿conoce alg´un sistema artificial que trabaje bajo el mismo esquema? Si este es el caso describalo.

Ejercicio 26 Investigue lo relativo al operon lac en E. coli y explique c´omo opera en t´erminos de lo aqu´ı expuesto.

JCMG - 2013 233

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Ejercicio 27 ¿Qu´e forma gr´afica sigue la funci´on de entrada de un gen regulado por represi´on en el caso cooperativo?

Ejercicio 28 Si fuera necesario eliminar la suposici´on de que el sistema est´a bien agitado, ¿c´omo abordar´ıa el proceso de modelado?

Ejercicio 29 ¿C´omo abordar´ıa el proceso de modelado si los agentes involucra- dos se presentan en concentraciones muy bajas?

Ejercicio 30 ¿Existen similitudes entre la regulaci´on transcripciones y fen´omenos tales como la regulaci´on de adicciones?

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Modelos Sociales

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Hormigas
soldado
africanas
del
genero
 
Dorylus
construyendo
un
tunel
para

 proteger
a
las
trabajadoras.


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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Contenido

A. Introducci´on.

B. Complejidad y Emergencia.

C. Modelado Basado en Agentes.

D. ¿Hacia un tratamiento matem´atico?

N^OTA 46 Esta exposici´on est´a basada en el libro “Complex Adaptive Sys- tems” (2007) de John H. Miller y Scott E. Page. Editorial: Princeton Univer- sity Press.

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A. Introducci ´on

Lo ya visto

Se han privilegiado descripciones matem´aticas de sistemas din´amicos basadas en el empleo de ecuaciones que llevan a tratamientos anal´ıticos.

Las descripciones matem´aticas expuestas han sido obtenidas a partir de los prin- cipios b´asicos que rigen las din´amicas consideradas. En t´erminos de la compleji- dad de los sistemas tratados esta ha sido muy baja.

N^OTA 47 En los sistemas descritos participan muy pocos agentes, esto es entidades informacionales que al asociarse a trav´es de flujos de informa- ci´on dan lugar a las din´amicas descritas.

JCMG - 2013 238

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Algunas definiciones

Definici ´on SISTEMA SOCIAL: Sistema formado por al menos 2 sistemas personales que interact´uan al actuar su rol.

Definici ´on AGENTE SOCIAL: Sistema personal perteneciente a un sistema social.

C^OMENTARIO EJEMPLOS DE SISTEMAS SOCIALES: Los sistemas so- ciales incluyen entre sus elementos a colectividades humanas reales o virtuales (sistemas econ´omicos, clubes deportivos, Facebook, parti- dos pol´ıticos, estados-naciones, . . . ), comunidades de bonobos, colo- nias de insectos eusociales, enjambres de robots f´ısicos o inform´ati- cos, entre otros.

JCMG - 2013 239

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Mundos sociales complicados y mundos sociales complejos

Tanto los mundos complicados como los complejos est´an formados por grandes cantidades de elementos. Son dif´ıciles de navegar y de entender.

En un mundo complicado cada uno de los elementos constitutivos posee un cierto grado de independencia con respecto a los otros, por lo que retirar un elemen- to no afecta significativamente el comportamiento del sistema (aunque reduce la complicaci´on que lo caracteriza).

En un mundo complejo los elementos constitutivos son interdependientes.

La complejidad surge debido a las interdependencias. Retirar un elemento en un mundo complejo destruye el comportamiento del sistema a un nivel que va m´as all´a de lo que est´a embebido en el elemento removido.

JCMG - 2013 240

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

La complejidad es una propiedad profunda de un sistema, no as´ı la complicaci ´on. Los mundos complicados son reducibles, pero no los complejos.

Aunque los sistemas complejos pueden ser fr´agiles tambi´en pueden exhibir un grado inusual de robustez a cambios no demasiado radicales en sus componen- tes.

En muchos sistemas complejos el comportamiento emerge de las actividades de los componentes de bajo nivel. La emergencia es el resultado de una fuerza de organizaci ´on muy poderosa que sobre- pasa a los cambios en los componentes.

JCMG - 2013 241

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

B. Complejidad y Emergencia

Las caracter´ısticas innatas de muchos sistemas sociales los lleva a producir com- plejidad.

Los agentes sociales interact´uan entre s´ı v´ıa conexiones.

Las conexiones pueden ser relativamente simples y estables, tales como las que mantienen unida a una familia, o complejas y cambiantes, tales como las que ligan a los agentes de bolsa con el mercado financiero.

Los agentes sociales son capaces de cambiar v´ıa deliberaciones (no necesaria- mente brillantes) acerca del mundo en el que habitan.

JCMG - 2013 242

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Los agentes sociales deben tomar decisiones continuamente, ya sea por cogni- ci´on directa o basadas en informaci´on heur´ıstica (pero no inmutable) acerca de sus actos.

Lo m´as notable de los agentes sociales es lo r´apido que las conexion y los cam- bios llevan a la complejidad.

Los agentes sociales deben predecir y reaccionar a las acciones y predicciones de otros agentes.

N^OTA 48 Las din´amicas de los sistemas sociales son regidas por expecta- tivas retroalimentadas.

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MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Las variadas conexiones que caracterizan a los sistemas sociales exacerban los acciones de predicci´on y reacci´on conforme los agentes se acoplan m´as y m´as.

N^OTA 49 La interdependencia de los agentes sociales que forman un cierto sistema social lleva a que en las acciones de los agentes dominen las no linealidades (la heterogeneidad), lo que dificulta descomponer al sistema.

El resultado de todo esto es la complejidad.

Las din´amicas de muchos sistemas emergen de la complejidad re- sultante de la riqueza de las interconexiones.

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Un ejemplo ilustrativo

Ejemplo 6 (Ovaciones de pie) En las ovaciones de pie olas de miembros de la audiencia se ponen de pie para reconocer un desempe˜no particularmente bueno y al parecer surgen espont´aneamente.

N^OTA 50 La construcci´on de un modelo particular de este fen´omeno de- pende de los objetivos perseguidos y de las herramientas de modelado disponibles.

Sin importar el tratamiento elegido la meta b´asica del modelado es simplificar el estudio del sistema descrito y mantener alguna habilidad para iluminar la realidad.

JCMG - 2013 245

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

La pauta para construir un modelo pordr´ıa ser la siguiente:

Suponga que la audiencia est´a formada por N personas y que cada una de ellas recibe una se˜nal que depende de la calidad del desempe˜no percibido q. Sea en- tonces s_i(q) la se˜nal percibida por la i-´esima persona.

Se puede suponer una forma funcional del proceso de se˜nalizaci´on. Por ejemplo:

s_i(q) = q +e_i,

donde e_i es una variable aleatoria con media cero y desviaci´on est´andar igual a s.

JCMG - 2013 246

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Para concluir el modelo se podr´ıa formular la hip´otesis de que en respuesta a la se˜nal cada persona se pone de pie si y solamente si s_i(q) > T, donde T es alg´un umbral cr´ıtico tal que la gente se emociona por el desempe˜no, se pone de pie y aplaude.

¿Para qu´e podr´ıa servir este modelo?

Se podr´ıa utilizar el modelo para predecir cu´antas personas se pondr´an de pie, ligando las propiedades clave del modelo (el umbral T , la calidad q e incluso la desviaci´on est´andar s).

Las predicciones podr´ıan iluminar algunos aspectos de la realidad, pero fen ´ome- nos observados tales como las olas de ovaciones no podr´ıan ser explicadas por este modelo en el que rige la homogeneidad.

JCMG - 2013 247

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

¿C ´omo se podr´ıa modificar el modelo para obtener m´as informaci ´on sobre el fen ´omeno

Por ejemplo:

Se podr´ıa agregar un par´ametro a que proporcione el porcentaje de gente que responde al comportamiento de otros. Si el porcentaje del grupo inicial de gente que se pone de pie y ovaciona sobrepasa el porcentaje a, entonces todos se ponen de pie.

N^OTA 51 Sin embargo las ovaciones reales no se comportan de la manera extrema predecida por el modelo enriquecido, ya que es com´un que se presenten olas graduales de participaci´on.

JCMG - 2013 248

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

Se podr´ıa extender el modelo matem´atico utilizando ideas provenientes de la teor´ıa de los sistemas complejos, lo cual llevar´ıa a utilizar c´omputos indirectos en lugar de matem´aticas directas.

Se podr´ıa empezar tomando en cuenta que la gente se se sienta en lugares fijos y que en general tiene conexiones espec´ıficas con sus vecinos, ya que es frecuente que la gente asista a espect´aculos con conocidos.

N^OTA 52 Tomar en cuenta en la descripci´on la ubicaci´on de las personas y de que est´en ubicadas cerca de conocidos pone en tela de juicio la hip´otesis inicial de independencia de las se˜nales. El lugar donde se encuentran los asistentes y cerca de qui´enes se encuentran afecta la manera como reciben informaci´on. Se ha enriquecido con heterogeneidad al modelo.

JCMG - 2013 249

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

El nuevo modelo posee una din´amica mucho m´as rica. En el primer modelo se alcanza un estado de equilibrio como consecuencia de dos decisiones: en la pri- mera una cierta cantidad de personas se pone de pie y ovaciona y en la segunda el resto de la gente se pone de pie y ovaciona si el porcentaje inicial de los que ovaciona ha superado un cierto umbral. En el segundo modelo la situaci´on ha cambiado.

En el segundo modelo t´ıpicamente la primera ronda de gente ovacionando in- ducir´a a otros a ovacionar y esto ocasionar´a que otros reaccionen; el sistema desplegar´a entonces cascadas de comportamientos.

JCMG - 2013 250

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

N^OTA 53 En el primer esquema de modelado se pueden utilizar herramien- tas matem´aticas formales y estad´ısticas, mientras que el segundo esquema de modelado podr´ıa requerir nuevas t´ecnicas tales como modelos compu- tacionales.

La heterogeneidad es frecuentemente una fuerza clave que maneja a los sistemas sociales.

En los sistemas complejos la diversidad de interacciones da lugar a comporta- mientos que se alejan del comportamiento promedio. El modelado matem´atico cl´asico tiende a favorecer tratamientos que privilegian la homogeneidad de los actores participantes.

JCMG - 2013 251

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

C^OMENTARIO CONTROL GLOBAL V´IA INTERVENCIONES LOCALES: Una de las caracter´ısticas m´as asombrosas de muchos sistemas sociales radica en que intervenciones locales son capaces de ejercer control global. Como un ejemplo considere el hecho de que un conjunto de mercados descentralizados orquesta las actividades de miles de mi- llones de seres humanos a lo largo de los continentes y a lo largo de siglos. O bien el hecho de que hormonas en cantidades extremada- mente peque˜nas y actuando sobre sistemas corporales en extremo espec´fico regulan de manera global al organismo humano.

JCMG - 2013 252

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

C. Modelado Basado en Agentes

Definici ´on MODELO BASADO EN AGENTES: Descripci´on computacional de un sistema social en t´erminos de las interacciones entre sus agentes cons- titutivos.

El modelado orientado a agentes se centra en el estudio de sistemas que poseen complejidad organizada. La complejidad desorganizada requiere herramientas de modelado de naturaleza esencialmente estad´ıstica.

En esta clase de sistemas las relaciones entre los agentes dan lugar a din´ami- cas de retroalimentaci´on y a contingencias estructurales que impiden la cancela- ci´on de diferencias de comportamiento entre los agentes, dando lugar de hecho a din´amicas de reforzamiento de las diferencias.

JCMG - 2013 253

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

El modelo basado en agentes procede con base en dos etapas:

A^BSTRACCION DEL COMPORTAMIENTO´ : Se abstrae el comportamiento de los agen- tes individuales en el sistema para obtener agentes simplificados.

I^NTERACCION CON BASE EN C´ OMPUTOS´ : Colecciones de los objetos basados en agentes son “resueltos” permitiendo que los objetos interact´uen entre ellos por medio de c´omputos.

N^OTA 54 Los modelos basados en agentes son en esencia programas de c´omputo.

JCMG - 2013 254

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

NetLogo' Ejemplo'de' plataforma'de'

modelado' orientado'a'

agentes'

JCMG - 2013 255

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

D. ¿Hacia un tratamiento matem´atico?

En t´erminos te´oricos todo programa de c´omputo es la expresi´on de un proceso l´ogico.

Todo proceso l´ogico puede ser expresado en t´erminos algebraicos.

Esto significa que es posible construir un tratamiento matem´atico anal´ıtico del modelado basado en agentes de sistemas sociales complejos.

N^OTA 55 Sin embargo la utilidad de tal tratamiento matem´atico es discuti- ble.

JCMG - 2013 256

MODELOS MATEM ´ATICOS Y SIMULACI ´ON

C^OMENTARIO VENTAJAS Y DESVENTAJAS: El modelado matem´atico se acomoda bien con sistemas hom´ogeneos que poseen pocos elemen- tos (de comportamiento no adaptable) o un n´umero infinito de ellos, mientras que el modelado orientado a agentes se orienta a la des- cripci´on de sistemas con sistemas heter´ogeneos con n´umeros gran- des pero finitos de elementos dotados de comportamiento adaptable.

Los modelos matem´aticos permite abordar el estudio de los sistemas desde una perspectiva anal´ıtica, mientras que esto no es todav´ıa el caso en el enfoque computacional.

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