INFORME FINAL DEL PROYECTO

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INFORME FINAL DEL PROYECTO

“Parte 1. Preparación de fenildioxanos derivados del mirtenal y su aplicación en síntesis asimétrica.

Parte 2. Estudio fitoquímico de la raíz de Tecoma stans” Clave 20060267

I. Resumen

El proyecto consistió en dos partes: La primera parte comprendió la evaluación de fenilacetildioxanos como auxiliares quirales, y en la segunda parte se llevó a cabo el estudio fotoquímico de la raíz de la planta Tecoma stans. Respecto a la primera parte, se realizó la síntesis diastereoselectiva del 3-fenil-5-acetil-dioxano 1, el cual se utilizó como auxiliar quiral frente a adiciones nucleofílicas con una serie de reactivos organometálicos. Se observó que todas las reacciones presentaron diastereoselectividad y que el curso del nucleófilo fue fuertemente influenciado por el grupo fenilo (ver Tabla 1). En la segunda parte del trabajo se realizó el extracto etanólico de Tecoma stans, el cual no mostró actividad antibacteriana y antifúngica significativa. De la separación cromatográfica de dicho extracto se aislaron derivados del ácido coumárico, los cuales están en vías de caracterización estructural completa.

II. Introducción

La síntesis asimétrica, en general, constituye una importante actividad en la química orgánica moderna, y su desarrollo actual implica generar procesos cada vez más exigentes en relación a la estereoselectividad y a los rendimientos químicos. La preparación de compuestos ópticamente puros, aún encierra grandes retos para los químicos orgánicos sintéticos, de tal manera que todavía muchos de los compuestos quirales de interés biológico, teórico o sintético, y que no proceden de fuentes naturales abundantes, sólo pueden conseguirse a precios elevados o, muchas veces, no se encuentran disponibles en su forma enantiopura. La síntesis asimétrica se puede lograr por varios métodos, y uno de ellos sobresale por su gran potencial que tiene como alternativa sintética viable en la obtención de moléculas quirales a un costo razonable. Se trata de la inducción asimétrica. Ésta consiste en usar moléculas quirales a las cuales se les adhiere temporalmente un fragmento aquiral, en el cual se llevará una trasformación química que estará estereocontrolada por la asimetría de la molécula quiral. Posteriormente el fragmento inducido se desprende de la molécula huésped, llevando consigo uno o más nuevos centros estereogénicos. Las moléculas quirales que se emplean con este objetivo se denominan Inductores Quirales. La primera parte del presente proyecto se desarrolló en el contexto de la síntesis asimétrica, en este caso en la preparación del 3-fenil-5-acetildioxano 1 que fue utilizado como auxiliar quiral frente a diversos agentes nucleofílicos.

Por otro lado, los productos naturales representan una fuente importante de compuestos que pueden ser usados con fines terapéuticos. Cabe mencionar que muchos de los compuestos aislados de plantas terrestres se encuentran actualmente en el mercado de los medicamentos, ya sea en su forma natural o con modificaciones estructurales mínimas. En este sentido, el presente proyecto también consideró el aislamiento y caracterización estructural de los metabolitos secundarios mayoritarios de la planta Tecoma stans, a los cuales se les practicaron pruebas biológicas preliminares.

III. Métodos y Materiales

La caracterización estructural de los compuestos preparados y los aislados de la planta se llevó a cabo con los equipos abajo mencionados, y algunos de los reactivos y disolventes usados también se indican enseguida.

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1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 3.0 3.0 3.5 3.5 4.0 4.0 4.5 4.5 5.0 5.0 5.5 5.5 6.0 6.0 6.5 6.5 7.0 7.0 7.5 7.5

Los espectros de infrarrojo (IR) se obtuvieron en espectrometros Perkin Elmer 1600 serie FTIR y Perkin Elmer Spectrum 2000. Los espectros de resonancia magnética nuclear se determinaron en un espectrómetro VARIAN GEMINI 300, los de hidrógeno (RMN 1H) a 300 MHz y los de carbono (RMN 13C) a 75.4 MHz. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón (ppm) empleando cloroformo deuterado como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. Los espectros de masas y sus correspondientes cromatogramas se determinaron en un cromatógrafo de gases (utilizando columna capilar) acoplado a un detector selectivo de masas Hewlett-Packard GS/MS-5971, los espectros se adquirieron a 70 ev por impacto electrónico (IE). Los datos de masas de alta resolución (HMRS) fueron obtenidos por fast atom bombardment (FAB+) en un espectrometro JEOL JMS-AX 505 HA. Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro digital JASCO DIP-370. Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un aparato Electrotermal de capilar y se reportan sin correción. Las cromatografías en capa fina(ccf) se realizaron en placas de sílica gel Merck 60F-254 , el revelado se hizo con luz ultravioleta tanto de onda corta como de onda larga y rociando con solución de sulfato cérico en ácido sulfúrico empleando calentamiento. La purificación se hizo por cristalización y por cromatografía en columna utilizando sílica gel Merck malla 70-230 y 230-400. En los casos donde se utilizó sílica alcalina esta se preparó usando trietilamina. Los disolventes anhidros tetrahidrofurano y benceno se destilaron con sodio y benzofenona como indicador.

IV. Resultados

IV.1 Parte de síntesis asimétrica

Los resultados de la primera parte del proyecto se muestran a continuación en forma de Tablas, Esquemas y Figuras de los espectros que avalan la estructura de los compuestos preparados.

Figura 1: Espectro de RMN 1H del 10-fenil-3,10-hidroxipinano 2, precursor del acetil dioxano 1.

OH

OH

1 2 3 5 7 9 6 8 4 10

1

(3)

1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 3.0 3.0 3.5 3.5 4.0 4.0 4.5 4.5 5.0 5.0 5.5 5.5 6.0 6.0 6.5 6.5 7.0 7.0 7.5 7.5

O

O

O

1 2 3 5 7 9 11 8 10 12 13 1´ 2´

2

O O O RM O O ROH O O HOR 1 3a 3b +

Figura 2: Espectro de RMN 1H del 3-fenil-5-acetildioxano 1, compuesto central de este trabajo.

Tabla 1. Resultados de inducción asimétrica obtenidos de la adición nucleofílica sobre el

3-fenil-5-acetildioxano 1

Ensayo

RM

R

Disolvente Rendimiento

(%)

relativa 3a/3b

Proporción

1

PhMgBr

Ph

Éter

92

93:7

2

BnMgBr

Bn

Éter

65

74:26

3

EtMgBr

Et

Éter

95

----4

BuMgBr

Bu

Éter

93

---5

i-PrMgBr

i-Pr

Éter

88

83:17

6

i-BuMgBr

i-Bu

THF

69

18:16

7

LiAlH4

H

Éter

98

50:50

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Los resultados demuestran que el grupo fenilo ejerce una influencia importante en la diastereoselectividad de la adición, de tal manera que dicho sustituyente provoca que el nucleófilo se adicione preferentemente por la cara si, que es la cara opuesta a la cual los nucleófilos se adicionan cuando no existe el grupo fenilo.

IV.2 Parte de Productos Naturales

En el esquema 1 se muestra la metodología general que se le práctico a la muestra botánica, misma que permitió obtener los metabolitos derivados del ácido coumárico.

Esquema 1. Metodología general que permitió aislar los metabolitos secundarios presentes en Tecoma

stans. Los compuestos denominados polvo 1 y polvo 2 resultaron ser muy polares, por lo que se decidió

hacer la acetilación de ellos para disminuir su polaridad y facilitar su purificación.

a) b)

Figura 3. a) Raíz molida de Tecoma stans. B) Filtración del extracto etanólico. METODOLOGÍA GENERAL Secado y molienda Extracción con etanol de la raíz de Tecoma stans Filtración concentración del extracto

Precipitación del extracto crudo con EtOH y AcOEt

Oscura Blanca Polvo 1 Polvo 2 Prueba biológica RMN H 1+ Separacioón cromatográfica Polvo 1 Polvo 2 Análisis espectroscópico de fracciones recolectadas RMN H 1+ RMN H1+ Acetilación de fracción de interés Separación cromatográfica Análisis espectroscópico RMN H 1+

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DMSO-d6

300 MHz

Figura 4. Espectro de RMN 1H del extracto etanólico crudo de la raíz de Tecoma stans.

Tabla 2. Valores de concentración mínima inhibitoria del polvo 1

Sa sf Ec St Kn Ca Tm Tr

Polvo 1 >6.0 >6.0 >6.0 >6.0 >6.0 6.0 6.0 6.0

- Sf: Estreptococo faecalis Tm: Trychophyton mentagrophytes

- Ec: Escherichia coli Tr: Trichophyton rubrum

- Sa: Estafilococo aureus

- St: Salmonella tiphy

- Kn: Klebsiella pneumoniae

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Figura 4. Espectro de RMN 1H de la mezcla de compuestos obtenidos de la cromatografía del exracto crudo etanólico.

V. Impacto

En este sentido se puede añadir que los resultados obtenidos en ambas partes del proyecto han permitido consolidar nuestra línea de investigación en síntesis asimétrica e impulsado la línea de productos naturales, cuya contribución en la comunidad científica especializada se ha manifestado ya en las referencias que se han hecho a nuestros trabajos publicados. Confiamos que nuestra metodología tenga una buena aceptación en dicha comunidad debido a que nuestros protocolos experimentales ofrecen una alternativa práctica y confiable para obtener con alta enantioselectividad moléculas de interés biológico y sintético. Actualmente, como resultado de la evolución que tienen nuestros proyectos de ciencia básica hacia ciencia aplicada, nuestra metodología la estamos canalizando a la preparación de componentes activos quirales de fármacos con amplio uso en el sector salud, en el cual esperamos contribuir positivamente en un futuro próximo. Finalmente, la formación de recursos humanos especializados en el área de síntesis asimétrica ha constituido una prioridad dentro de nuestros proyectos, lo cual se ha manifestado positivamente en el número de alumnos graduados, contribuyendo con ello en el desarrollo de la comunidad científica de nuestro país. OH’s fenólicos Aromáticos Bases de oxígeno Tecoma stans Fracción 8-12 (Polvo 2)

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