Biomarcadores para material particulado

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(1)GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. BIOMARCADORES PARA MATERIAL PARTICULADO. MARÍA ALEJANDRA GONZÁLEZ RAMÍREZ. UNIVERSIDAD DE LOS ANDES FACULTAD DE INGENIERÍA DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA CIVIL Y AMBIENTAL BOGOTÁ D.C. 2010. i.

(2) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. BIOMARCADORES PARA MATERIAL PARTICULADO. Por MARÍA ALEJANDRA GONZÁLEZ RAMÍREZ. Asesor ANDREA DEL PILAR MALDONADO. TESIS PARA OPTAR POR EL TÍTULO DE INGENIERA AMBIENTAL.. UNIVERSIDAD DE LOS ANDES FACULTAD DE INGENIERÍA DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA CIVIL Y AMBIENTAL BOGOTÁ D.C. 2010. ii.

(3) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Nota de Aceptación. _____________________________ _____________________________ _____________________________. ______________________ Andrea del Pilar Maldonado Asesor de proyecto de grado. iii.

(4) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. RESUMEN. En este trabajo se presenta una revisión conceptual de biomonitoreo, biomarcadores, estudios epidemiológicos y de caracterización de material particulado. Adicionalmente, se realizó una revisión bibliográfica de múltiples trabajos publicados sobre biomarcadores para material particulado y sus componentes, los cuales han encontrado efectos nocivos significativos en la salud humana. Por último, se realizó una revisión bibliográfica de los trabajos realizados en Colombia, relacionados con calidad de aire y salud pública.. iv.

(5) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Tabla de contenido INTRODUCCIÓN ........................................................................................................4 1.. 2.. 3.. OBJETIVOS .......................................................................................................5 1.1. OBJETIVO GENERAL ..................................................................................5. 1.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..........................................................................5. MARCO TEÓRICO ...........................................................................................6 2.1. BIOMONITORERO .......................................................................................6. 2.2. BIOMARCADORES ......................................................................................8. 2.3. CINÉTICA DE BIOMARCADORES ........................................................... 10. 2.4. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS .............................................................. 13. 2.5. MATERIAL PARTICULADO ..................................................................... 17. CARACTERIZACIÓN DE MATERIAL PARTICULADO ........................... 23 3.1. PM de Combustión ....................................................................................... 23. 3.2. PM re-suspendido ......................................................................................... 26. 4.. TOXICIDAD DEL MATERIAL PARTICULADO ........................................ 28. 5.. BIOMARCADORES PARA MATERIAL PARTICULADO ......................... 34 5.1. Biomarcadores de Exposición ....................................................................... 37. 5.2. Biomarcadores de Efecto .............................................................................. 42. 5.3. Biomarcadores de Susceptibilidad. ............................................................... 46. 5.4. Rrevisión de estudios de biomarcadores para PM y/o sus componentes......... 47. 6. SELECCIÓN Y VALIDACIÓN DE BIOMARCADORES PARA MATERIAL PARTICULADO ................................................................................ 54 7.. PROBLEMÁTICA COLOMBIANA ............................................................... 61. 8.. CONCLUSIONES............................................................................................. 65. Bibliografía ................................................................................................................ 66. 1.

(6) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Lista de Figuras. Figura 1. Escalera de Biomarcadores de exposición relacionados con polución atmosférica.. 9. Figura 2. Paradigma de los biomarcadores.. 10. Figura 3. Cinética de Biomarcadores.. 11. Figura 4. Diagrama de clasificación de estudios epidemiológicos.. 15. Figura 5. Distribución del PM por tamaño y modo .. 19. Figura 6. Alcance de PM en el sistema respiratorio en función del tamaño.. 21. Figura 7. Formación de PM en la atmósfera .. 22. Figura 8 . Distribucion general de l acomposicion de PM de diésel.. 25. Figura 9.Relación de PM y mortalidad en análisis de cohorte.. 29. Figura 10. Cadena exposición-enfermedad, evaluación de riesgos.. 34. Figura 11.Progresión de la acción de los biomarcadores de dosis interna hasta el nivel molecular de dosis efectiva.. 38. Figura 12. Relaciones de diferentes biomarcadores con niveles y tiempo de aparición después de una única dosis.. 39. Figura 13. Diagrama de los eventos hipotéticos desarrollados desde una exposición crónica de partículas hasta el desarrollo de enfermedades como cáncer y arterosclerosis.. 43. Figura 14.Factores variables que influencian la interacción químico-individuo.. 55. 2.

(7) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Lista de Tablas Tabla 1. Ventajas y desventajas de estudios epidemiológicos en los que se han utilizado biomarcador. 16 Tabla 2. Fuentes de material particulado.. 17. Tabla 3. Clasificación de PM por tamaño.. 20. Tabla 4. Composición (%) de componentes mayoritarios del material particulado par diferentes ciudades.. 23. Tabla 5. Impactos sobre la salud PM 10, PM 2.5, BS, TSP, en función de dosis-respuesta.. 30. Tabla 6 .Compuestos típicos en PM emisiones de diésel.. 33. Tabla 7. Clasificación de biomarcadores por uso.. 36. Tabla 8. Revisión bibliografía biomarcadores para PM y/o sus componentes.. 48. Tabla 9. Algunos parámetros de biomonitoreo propuesto por diferentes organizaciones.. 52. Tabla 10. Biomarcadores de susceptibilidad.. 54. Tabla 11.Pasos para el desarrollo y validación de un biomarcador.. 57. Tabla 12. Criterios de validación para 1-OPH.. 60. 3.

(8) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. INTRODUCCIÓN Las personas desarrollan diferentes actividades durante el día, tanto en ambientes exteriores como en interiores, durante el transcurso de la vida estas se encuentran expuestas a la inhalación de sustancias presentes en la atmósfera, las cuales pueden ser de gran complejidad y representar un riesgo para la salud. El estudio de los contaminantes del aire incrementa continuamente debido a los efectos adversos que estos tienen sobre la salud y la calidad de vida de las poblaciones. Realizar estudios que permitan encontrar relaciones directas entre contaminantes atmosféricos y efectos de los mismos sobre la salud humana es complejo, debido a los múltiples factores que están relacionados con las respuestas de las patologías humanas y los contaminantes atmosféricos. Uno de los contaminantes atmosféricos más estudiados es el material particulado, las propiedades químicas, físicas y termodinámicas de este contaminante atmosférico dependen de múltiples factores, que hacen de este una mezcla compleja potencialmente nociva para la salud humana. El material particulado es el componente del aire con mayores efectos adversos sobre la salud humana, algunos estudios han encontrado una relación positiva entre la mortalidad diaria y la concentración de partículas (1), presentando efectos nocivos sobre el sistema respiratorio y cardiovascular, así como alteraciones celulares y genéticas, de tipo mutagénico y cancerígeno, lo cual se encuentra ampliamente reportado en estudios toxicológicos.. Debido a las múltiples sustancias tóxicas que se pueden encontrar en el material particulado (PM), es importante realizar análisis que permitan identificar y caracterizar estas sustancias, así como su transformación en el cuerpo humano y los efectos nocivos que causan. Los estudios toxicológicos con biomarcadores son una herramienta útil y acertada para la evaluación de PM y sustancias tóxicas presentes en el mismo. Los análisis de biomarcadores permiten conocer información temprana y confiable de cambios adversos o riesgos potenciales sobre la salud humana causada por diferentes compuestos del medio ambiente, permitiendo así realizar diagnósticos tempranos, métodos de tratamiento y políticas de salud pública que permita mitigar y/o prevenir la exposición a sustancias tóxicas.. 4.

(9) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. 1.. IAMB 201010 08. OBJETIVOS. 1.1 OBJETIVO GENERAL Realizar una revisión bibliográfica que permita identificar los biomarcadores utilizados para evaluar de forma cualitativa y cuantitativa los efectos y/o perturbaciones causados por el material particulado. 1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS . Revisión de conceptos de biomonitoreo.. . Revisión de caracterización físico-química del material particulado de naturaleza de re-suspendida y de combustión.. . Identificación de biomarcadores utilizados en la evaluación toxicológica de material particulado y sus componentes, de naturaleza re-suspendida y de combustión.. . Identificación de los procedimientos de selección y validación de biomarcadores para material particulado y sus componentes.. 5.

(10) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. 2.. IAMB 201010 08. MARCO TEÓRICO. 2.1 BIOMONITORERO El biomonitoreo es una técnica científica que permite evaluar exposiciones a sustancias naturales o químicos sintéticos, mediante el uso de biomarcadores en muestras y análisis de tejidos o fluidos corporales. Esto es posible ya que la mayoría de las sustancias químicas que ingresan en el cuerpo humano dejan marcas relacionadas con su exposición, la cual puede ser la sustancia como tal o el resultado de transformaciones de la misma durante su trayectoria en el cuerpo humano. Esta técnica sólo permite realizar mediciones de exposición, por sí sola no proporciona información de toxicidad o de riesgo (2). El biomonitoreo realiza una medición directa de la exposición humana individual o de poblaciones, adicionalmente es un método integrado, es decir permite evaluar la exposición total teniendo en cuenta tanto las rutas de transporte y como las fuentes de generación. Sin embargo la integración también puede representar una limitante debido a que la superposición entre las rutas y los origines de exposición dificulta la identificar de las contribuciones individuales de cada una. Otra limitante del biomonitoreo es que solo provee información en un punto del tiempo, es decir no se puede determinar a partir de los resultados si la información hace referencia a múltiples exposiciones independientes en un periodo largo de tiempo o a exposiciones continuas durante un periodo de tiempo o combinación entre estas. El biomonitoreo puede ser utilizado para evaluar niveles de químicos, naturales o sintéticos, que estén presentes o que hayan estado presentes en el ambiente. Químicos naturales que han sido estudiados por monitoreo incluyen los que se encuentran en la corteza terrestre como plomo y arsénico, así como una amplia variedad de compuestos complejos que hacen parte de los alimentos que consumimos, el agua potable y el aire que respiramos; estas sustancias complejas incluyen sustancias que son parte de plantas y animales que tiene. 6.

(11) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. actividad. biológica,. incluyente. IAMB 201010 08. pesticidas. naturales,. carcinogénicos. y. compuesto. hormonalmente activos. Es importante mencionar que el estudio de los químicos sintéticos es de especial interés ya que estos se utilizan durante la producción y/o en el producto final de múltiples compuestos, los cuales están en contacto directo con los seres humanos. El biomonitoreo es un buen detector de químicos persistentes en cuerpo, es decir compuestos que no son rápidamente sintetizados y/o excretados. Algunos ejemplos de sustancias persistentes son metales como el plomo y el arsénico, así como gran cantidad de compuestos químicos de tipo orgánico como PCBs (bifenilos policlorados), PAH’s (hidrocarburos aromáticos poli cíclicos), DDT (Dicloro Difenil Tricloroetano), entre otros. Este tipo de sustancias son encontradas frecuentemente por biomonitoreo no sólo por su persistencia en el cuerpo humano, sino porque también permanecen en la ambiente por largos periodos de tiempo. Debido a la persistencia ambiental y biológica, estos compuestos se encuentran con mayor frecuencia en el cuerpo humano en niveles elevados mayores a otros químicos que pueden ser producidos o utilizados en cantidades considerablemente más grandes (3). Los niveles de las sustancias biomonitoreadas se miden generalmente en partes por millón (ppm), partes por billón (ppb) o partes por trillón (ppt). Generalmente, las sustancias detectadas en mayor proporción son aquellas que son persistentes en el ambiente o sustancias que se encuentren en cantidades no usuales debido a condiciones especiales. Sin embargo hay que tener en cuenta que por sí solo el biomonitoreo no puede medir la probabilidad o la magnitud de futuras exposiciones. La información del biomonitoreo es útil para identificar las sustancias xenobióticas en el. ambiente y los posibles niveles de. concentración y exposición a los cuales se encuentra sujeta una población con una mayor precisión. La cuantificación de estos factores permite diseñar métodos efectivos que permitan reducir las exposiciones, y evaluar la efectividad de las medidas diseñadas. De igual forma el biomonitoreo genera información verificable que permite a los médicos diagnosticar y administrar el tratamiento de pacientes que hayan sido expuestos a altos niveles de exposición de una sustancia particular (3).. 7.

(12) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. 2.2 BIOMARCADORES Después de una exposición ambiental cada persona tiente una única respuesta tanto a la dosis como al tiempo de desarrollo de una enfermedad relacionada a la exposición, estas respuestas pueden ser afectadas por modificaciones intrínsecas (genéticas) o extrínsecas (estilo de vida). En comparación con otro tipo de mediciones, los biomarcadores pueden clasificar más acertadamente los niveles de exposición de individuos, comunidades locales y poblaciones (4), además estos pueden describir el mecanismo de acción de las sustancias ingeridas y predecir los riesgos a desarrollar enfermedades asociadas a exposiciones específicas.. Los biomarcadores realizan determinaciones cuantificables de eventos biológicos que producen variaciones biológicas en condiciones anormales. Por ejemplo: metabolitos químicos inusuales “in vivo”, cambios genéticos, alteraciones de expresiones de genes, células y proteínas (5). Los indicadores de cambio celular, bioquímico o fisiológico son medidos en células, fluidos corporales, tejidos u órganos, (6) y la eficacia de los biomarcadores depende de diferentes factores como: el tiempo de muestreo, la naturaleza química del biomarcador y la cinética de este en el medio biológico analizado. En general los biomarcadores están clasificados de acuerdo a su uso en los diferentes estudios poblacionales, ver Figura 1, y se clasifican principalmente en las siguientes categorías: . Biomarcadores de exposición: como su nombre lo indica estos biomarcadores miden la exposición a determinada sustancia. Estos pueden ser divididos entre biomarcadores de dosis interna y biomarcadores de dosis efectiva biológica. La dosis interna puede ser la cantidad de químico absorbido durante exposiciones recientes o en el caso de sustancias toxicas acumulativas, la dosis interna se refiere a la cantidad de químico almacenado en un órgano o fluido corporal. La dosis efectiva biológica o la dosis objetivo, representa el alcance de la interacción entre la sustancia o sus metabolitos reactivos con un objetivo molecular crítico.. 8.

(13) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. . IAMB 201010 08. Biomarcadores de efecto: estos biomarcadores miden las interacciones biológicas tempranas en un organismo y dependiendo de su magnitud pueden indicar un daño potencial a la salud o el desarrollo de una enfermedad (7).. . Biomarcadores de susceptibilidad: es un indicador de propiedades inherentes o adquiridas de una sustancia que puede modificar la dosis interna o elevar la respuesta a la exposición a una sustancia específica (7). Dosis externa  Área  Modelación  Muestras personales. Respiración Defensa mucociliar Metabolismo Genotipo. Dosis interna  OH-pireno  Metabolitos del Benceno. Metabolismo Genotipo Antioxidantes. Dosis biológica efectiva  Daño a DNA  Daño a proteínas  Daño a lípidos  Expresión genética. Mecanismos de reparación Ciclo de control celular. Efectos biológicos tempranos  Aberración cromosómica  Micronucleicos  Mutación  Plaquetas. Enfermedades  Cáncer  Enfermedades cardiovasculares  Enfermedades respiratorias. Figura 1. Escalera de Biomarcadores de exposición relacionados con polución atmosférica (48).. En la cadena exposición-enfermedad, los biomarcadores son fundamentales en la investigación de las diferentes etapas de desarrollo. En la Figura 2 se observa un modelo de desarrollo y las diferentes interacciones entre la exposición a una sustancia y el desarrollo de una enfermedad (6), los cuadros sombreados representan las áreas de aplicación de los biomarcadores.. 9.

(14) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Intervención Molecular. Exposición. Dosis Interna. Efectos biológicos tempranos. Dosis efectiva Biológica. Alteración estructura/ función. Enfermedad crónica. Factores de susceptibilidad. Figura 2. Paradigma de los biomarcadores. (6). 2.3 CINÉTICA DE BIOMARCADORES Uno de los principales objetivos de la toxicología es predecir la concentración temporal de la forma activa biológica de un contaminante en tejidos específicos en el cuerpo. Los estudios de biomonitoreo se basan en la farmacocinética de diferentes compuestos, lo cual permite cuantificar en función del tiempo la absorción de: sustancias en tejidos específicos del cuerpo humano (pulmones, piel, tracto gastrointestinal, etc.), distribución y acumulación de compuestos, posibles transformaciones y la identificación de las rutas de excreción (8).. Generalmente los químicos que entran al cuerpo humano son metabolizados o biotransformados en sustancias activas intermedias (9). La concentración y acumulación de un tóxico activo en determinado tiempo en un tejido específico produce una respuesta celular destructiva, la cual se manifiesta con un efecto nocivo sobre la salud. La biotransformación es el proceso más importante del estudio fármaco-cinético, ya que este puede determinar el destino de los contaminantes orgánicos en el cuerpo (8). Las dinámicas de los biomarcadores son equivalentes a las dinámicas utilizadas en los fármacos (10), Ver Figura 3.. 10.

(15) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. CINÉTICA DE BIOMARCADORES. a. Cinética de drogas/ingredientes. b. Cinética de biomarcadores. Ciencia Establecida. Ignorada/inexplorada. - Absorción. - Distribución. - Metabolismo. - Excreción.. - Generación. - Distribución. - Metabolismo. - Excreción.. Figura 3. Cinética de Biomarcadores (10).. La cinética de los biomarcadores es importante en el diseño y desarrollo de estudios de impacto de contaminantes del aire sobre la salud humana. Uno de los parámetros que sintetiza de forma más acertada el comportamiento de un químico en sistemas biológicos es el tiempo de vida de eliminación (half-life)1, este permite conocer la afinidad del químico en el sistema biológico de análisis y la eficiencia de los sistemas de eliminación metabólicos y de excreción.. Los químicos o sus metabolitos muestran un aumento en el half-life dependiendo de la eficiencia del sistema de eliminación de los principales compartimientos del cuerpo. En los estudios farmacocinéticos se utiliza el término “compartimiento” para hacer referencia a todos los órganos, tejidos y células para los cuales las tasas de absorción y evacuación de un químico son similares (8) .. El half-life es un parámetro importante en los ensayos de biomarcadores, y este depende principalmente del tiempo de muestreo. Si las muestras son tomadas durante la exposición o inmediatamente después, el half-life refleja la eliminación desde el compartimiento central constituido usualmente por la sangre y los tejidos ricos en vasos sanguíneos. Por el contrario, 1. Termino utilizado en farmacología para referirse al periodo de semi desintegración de una sustancia.. 11.

(16) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. si las muestras son tomadas después de varios días o semanas de la exposición, half-life corresponde a la eliminación desde el compartimiento más profundo desde el cual el químico es eliminado considerablemente más lento (grasa de solventes liposolubles, tejidos pobres en vasos sanguíneos, riñón e hígado) (8).. Debido a que las enfermedades causadas por exposiciones a sustancias químicas tóxicas se manifiestan después de muchos años, es importante saber si el biomarcador refleja la exposición de un periodo corto antes de la muestra o si puede ser integrado a la exposición durante un periodo de tiempo lo suficientemente largo para ser relacionado con una enfermedad. En este sentido los biomarcadores se clasifican en 4 categorías: . Biomarcadores de half-life < 12 h. El comportamiento de estos biomarcadores esta caracterizado por respuestas rápidas a variaciones en el nivel de exposición, haciendo del tiempo una variable crítica que a su vez depende de las condiciones de exposición. Para estas sustancias que tienen un tiempo de vida muy corto, si las muestras no son tomadas pocos minutos después de la exposición, se presenta una reducción de hasta el 50% de la concentración del biomarcador (9). La concentración de solventes en el aire alveolar y en la sangre está representada en esta categoría. . Biomarcadores de half-life entre 12 y 100h. Estos biomarcadores tienen una curva de eliminación suave independiente al tipo de exposición; permitiendo una evaluación integral de la cantidad total de químico absorbido durante periodos de tiempo no muy cercanos a las muestras. Esta categoría incluye solventes o metabolitos que presenten una curva de eliminación lenta. . Biomarcadores de half-life entre 100 h y 6 meses. En este tipo de biomarcadores el tiempo no es una variable crítica, ya que estos pueden integrar la exposición en largos periodos de tiempo y detectar exposiciones previos a largos periodos de no exposición. Toxinas acumulativas, como metales pesados o químicos lipofílicos. 12.

(17) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. y aductos formados con proteínas o ADN son algunos de los que se encuentran en esta categoría (9). . Biomarcadores de half-life> 6 meses. Estos biomarcadores pueden integrar las exposiciones durante varios años o durante toda la vida. En esta categoría se encuentran biomarcadores que reflejan la eliminación de sustancias químicas acumulativas desde los sitos de almacenamiento dentro del cuerpo humano (9).. 2.4 ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS Epidemiología es la disciplina que estudia enfermedades en poblaciones humanas y aplica estos estudios al control de efectos nocivos sobre la salud humana. Los estudios epidemiológicos se clasifican en descriptivos y analíticos, los cuales cuentan con procedimientos, métodos y técnicas mediante las cuales la información es colectada, analizada e interpretada. En la Figura 4 se muestra una clasificación de los estudios epidemiológicos. Los estudios se diseñan dependiendo de las necesidades y objetivos de cada investigación y estos a su vez pueden clasificarse en (11):. Estudios descriptivos transversales . Estudios de prevalencia;. . Series de casos transversales;. . Evaluación de pruebas diagnósticas;. . Estudios de concordancia;. . Estudios de asociación cruzada;. Estudios longitudinales: . Estudios de incidencia;. . Descripción de los efectos de una intervención no deliberada;. . Descripción de la historia natural.. 13.

(18) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Estudios analíticos observacionales . Secuencia causa-efecto: Estudios de cohortes (Prospectivos y Retrospectivos). . Secuencia efecto-causa: estudios de casos y controles. Estudios analíticos experimentales . Ensayo clínico aleatorio. . Ensayo de campo. . Ensayo clínico cruzado. 14.

(19) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. TIPOS DE ESTUDIOS. Criterios de Clasificación. FINALIDAD DE ESTUDIO. Analítico todo estudio que evalúa relaciones causa-efecto. CONTROL DE LA ASIGNACIÓN DE LOS FACTORES DE ESTUDIO. SECUENCIA TEMPORAL. Descriptivo. Transversal. No van enfocados a buscar relaciones causa-efecto, sino que sus datos son utilizados con un fin puramente descriptivo.. Los datos de cada unidad de observación representan un momento en el tiempo. Longitudinal Estudios en los que existe un lapso de tiempo entre variables de forma que puede establecerse una secuencia temporal entre ellas. Pueden ser tanto descriptivos como analíticos. Experimental. Observacional. Los estudios en los que el equipo investigador asigna el factor de estudio y lo controla de forma deliberada según un plan establecido. Los estudios en los que el factor de estudio no es asignado por los investigadores sino que estos se limitan a observar, medir y analizar determinadas variables, sin ejercer un control directo sobre el factor de estudio.. Figura 4. Diagrama de clasificación de estudios epidemiológicos (11).. 15. ESTUDIO DE LOS HECHOS EN RELACION A LA CRONOLOGIA. Retrospectiva Prospectiva Son aquellos cuyo inicio es anterior a los hechos estudiados de forma que los datos se recogen a medida que van sucediendo.. El diseño es posterior a los hechos estudiados de forma que los datos se obtienen de archivos o de los sujetos o los médicos refieren.

(20) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Los estudios epidemiológicos pueden proveer información muy útil sobre el verdadero impacto de los contaminantes ambientales sobre la salud, suministrar información primordial sobre valoración de riesgo y el control de los mismos. Para la determinación de los riesgos a la salud a causa de contaminantes atmosféricos es importante tanto la exposición como los efectos, sin información confiable sobre exposición los estudios epidemiológicos disminuyen su utilidad y eficacia en la valoración de riesgos y la toma de decisiones en salud pública. Los biomarcadores son ampliamente usados para evaluaciones de exposición de contaminantes atmosféricos. En la Tabla 1, se pueden observar algunos de los estudios epidemiológicos más utilizados en los ensayos de biomarcadores (6) (8).. Tabla 1. Ventajas y desventajas de estudios epidemiológicos en los que se han utilizado biomarcadores (12).. VENTAJAS. LIMITACIONES ENSAYOS CLÍNICOS.   .  . Mayor control en el diseño Menos posibilidades de sesgos debido a la selección aleatoria de los grupos. Repetibles y comparables con otras experiencias.. . Costo elevado Limitación de tipo ético y responsabilidad en la manipulación de la exposición. Dificultades en la generalización debido a la selección y o a la propia rigidez de la intervención.. ENSAYOS DE COHORTES.  .    . Estiman incidencia Mejor posibilidad de sesgos en la medición de la exposición.. . Coste elevado Dificultad en la ejecución No son útiles en enfermedades raras. Requieren generalmente un tamaño de muestra elevado El paso del tiempo puede introducir cambio en los métodos y criterios diagnósticos.. ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES.    . . Relativamente menos costosos que los estudios de seguimiento. Corta duración. Aplicaciones para el estudio de enfermedades raras. Permite el análisis de varios factores de riesgo para una enfermedad..  . 16. No estiman directamente la incidencia. Facilidad de introducir sesgos de selección y/o información. La secuencia temporal entre exposición y enfermedad no siempre es fácil de establecer..

(21) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. VENTAJAS. LIMITACIONES ESTUDIOS TRANSVERSALES.      . . Fáciles de ejecutar. Relativamente poco costosos. Se pueden estudiar varias enfermedades y/o factores de riesgo a la vez. Caracterizan la distribución de la enfermedad respecto a diferentes variables. Precisan poco tiempo para su ejecución. Útiles en la planificación y Administración Sanitaria (Identifican el nivel de salud, los grupos vulnerables y la prevalencia)..  . Por sí mismos no sirven para la investigación causal. No son útiles en enfermedades raras ni de corta duración. Posibilidad de sesgos de información y selección.. 2.5 MATERIAL PARTICULADO El material particulado (PM) es una mezcla de partículas solidas y liquidas que se encuentran suspendidas y dispersas en el aire las cuales varían su composición dependiendo de la fuente de emisión y las condiciones meteorológicas. El PM puede provenir de diferentes fuentes de tipo natural o antropogénica clasificadas en la Tabla 2. Tabla 2. Fuentes de material particulado (13).. FUENTE NATURAL. ANTROPOGÉNICA. . Polvo del suelo. . . Sal marina. . Polvo volcánico. . Condensación gas-partícula 4. . Incendios forestales. . Fotoquímica5. . Condensación gas-partícula2. . Fotoquímica3. Emisiones directas por fuentes móviles o fijas.. 2. Incluye sulfato a partir de SO2 y H2O, sales de amonio a partir de NH3 y nitrato a partir de NOx. Principalmente partículas formadas a partir de isopireno y vapores de monoterpenos de los arboles. 4 Incluye sulfato a partir de SO2 y nitrato a partir de NOx. 3. 17.

(22) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Generalmente las partículas se caracterizan físicamente por tamaño, densidad y forma, y químicamente por su composición. Los efectos sobre la salud se relacionan generalmente con el tamaño y la composición. La distribución de tamaños de partículas en el aire ambiente urbano es complejo debido a que este es una mezcla de partículas de diferentes fuentes, y el tamaño de estas partículas puede ser modificado dependiendo del proceso de crecimiento, evaporación y remoción (13). El tamaño de las partículas puede ser medido como el tamaño efectivo o como tamaño aerodinámico. El tamaño aerodinámico se establece a partir de la velocidad de sedimentación de la partícula el cual depende a su vez del diámetro aerodinámico. A partir del diámetro aerodinámico se determina el tiempo de suspensión en el aire y la capacidad de cada partícula de entrar al sistema respiratorio humano, entre menor sea el tamaño de la partícula mayor es la distancia que puede ser transportada desde la fuente y mayor es la profundidad de penetración en el interior de cuerpo humano, generalmente hacia los pulmones. Las partículas se clasifican según tamaño en 3 modos, Ver Tabla 3, los cuales dependen del rango de tamaño, los mecanismos de formación y la composición: . Modo de nucleación: partículas de tamaño<0.1 μm, con mayor densidad entre 515nm, estas partículas son principalmente provenientes de procesos de combustión emitidas directamente y partículas formadas por condensación. El tiempo de residencia de estas partículas en la atmósfera es de horas debido a que se aglomeran rápidamente con otras partículas, aumentando así su tamaño, o sirven como núcleo para la formación de nuevas gotas (13). Este modo de formación de partículas depende de la concentración del gas precursor, de la humedad relativa y de la temperatura. Los gases con capacidad de formación de partículas por nucleación homogénea en el aire son H2SO4, NH3 y H2O (14).. . Modo de acumulación: partículas de tamaño entre 0.1-1 μm, con mayor densidad de numero de partículas entre 150-250nm. Este modo incluye partículas de combustión, smog y partículas de modo de nucleación que se aglomeran y aumentan de tamaño. 5. Principalmente partículas formadas a partir compuestos orgánicos volátiles de origen Antropogénico.. 18.

(23) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. debido a las reacciones en fase líquida que tienen lugar en gotas de agua. Tanto las partículas del modo de nucleación como las partículas de modo de acumulación hacen parte de la categoría de partículas finas. En este grupo también se encuentran partículas muy finas de polvo de suelo (13). . Modo grueso: partículas de tamaños mayores a 1 μm, de origen antropogénico, generalmente de procesos mecánicos antropogénicos, de origen geológico como polvo, sal marina y partículas de minas superficiales. Debido a su tamaño el tiempo de residencia de estas partículas es de horas o de algunas semanas (13). Esta categoría se subclasifica en términos de calidad de aire en: PM10 o fracción respirable (partículas con diámetros menores a 10 micras) y PM2.5 ó fracción fina (partículas con diámetro entre 1 micra y 2.5 micras) (15). En la Figura 5, se observa la clasificación del material particulado en función del diámetro aerodinámico y el modo. Adicionalmente, en la en la Tabla 3 se observa sintetizada la clasificación de material particulado por tamaño en términos de calidad de aire.. Figura 5. Distribución del PM por tamaño y modo (15).. 19.

(24) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Tabla 3. Clasificación de PM por tamaño (13).. CLASIFICACIÓN. MODO. GENERAL FINOS. Nucleación. TAMAÑO. ALCANCE EN EL SISTEMA. (µm). RESPIRATORIO. PM<0.1. (ultrafino) Acumulación (fino). Sistema. respiratorio. hasta. los. bronquios, causando irritación 0.1<PM<. Profundamente en los pulmones. 2,5 GRUESOS. Grueso. PM<10. Partículas respirables ≤10 μm. La fracción de finos está compuesta principalmente por polvo que se encuentra suspendido debido a disturbios mecánicos de material granular como arena y polvo de vías, procesos de agricultura, construcción y procesos naturales. Además algunas operaciones industriales como pulverización, demoliciones y transporte o manipulación de materiales, contribuyen también a la fracción gruesa. Las partículas finas provienen principalmente de procesos de combustión y se clasifican en primarias y secundarias. El PM primario se forma a partir de PM que es emitido en fase sólida y el PM condensable que es emitido en gases de combustión a altas temperaturas (16), el cual está compuesto por elementos semi-volátiles que forman aerosoles orgánicos. Por otra parte, el material particulado (PM) secundario, se forma a partir de reacciones en fase gaseosa con diferentes compuestos presentes en la atmósfera (sulfatos, nitratos, amonio, carbón orgánico, carbón elemental, metales pesados y polvo fino) (17). El tamaño es la característica física más importante en la evaluación de riesgos a la salud, en la Figura 6, se observa la distribución de material particulado en el sistema respiratorio en función del tamaño.. 20.

(25) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Figura 6. Alcance de PM en el sistema respiratorio en función del tamaño.. Del mismo modo, la caracterización química es también de gran importancia dado que esta tiene efectos sobre el tamaño, la densidad, la volatilidad, la reactividad y la toxicidad de la partícula (17). Debido a los múltiples constituyentes del material particulado este se considera una mezcla compleja, en la Figura 7, se muestran las diferentes rutas de generación de de PM en la atmósfera. Los compuestos orgánicos que se encuentran comúnmente en el PM en ambientes exteriores son: compuestos aromáticos policíclicos (PHA’s) provenientes principalmente de combustión de material fósil; compuestos oxigenados como ácidos, cetonas, aldehídos, ésteres y fenoles, los cuales pueden formase a partir de reacciones de oxidación en la atmósfera o ser emitidos por fuentes directas; compuestos nitrogenados, compuestos halogenados y compuestos azufrados, entre otros. Los compuestos inorgánicos presentes generalmente en material particulado son sulfatos, amonio, iones nitrato, material con carbono, plomo (Pb), arsénico (As), selenio (Se), cadmio (Cd), zinc (Zn), Hierro (Fe), calcio (Ca) y sílice (Si).. 21.

(26) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Figura 7. Formación de PM en la atmósfera (17).. En general se encuentran similitudes de entre los componentes mayoritarios del material particulado atmosférico y de aquellos que se encuentran en trazas en el material particulado atmosférico en países en desarrollo alrededor del mundo. De manera contraria, los países desarrollados debido a los altos niveles de polución presentan diferencias significativas en las concentración de contaminaste en el material particulado de otros países (18). En la Tabla 4, se observan algunas características de material particulado para diferentes ciudades.. 22.

(27) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Tabla 4. Composición (%) de componentes mayoritarios del material particulado para diferentes ciudades. (18). 3.. CARACTERIZACIÓN DE MATERIAL PARTICULADO. 3.1 PM de Combustión Históricamente la combustión de carbón ha sido asociada con síntomas respiratorios y de mortalidad (19), los cuales se deben principalmente a periodos de exposición relativamente cortos a altas concentraciones. El carbón es utilizado principalmente para uso residencial, calentamiento industrial, generación de energía y en múltiples proceso industriales. Las emisiones de carbón dependen de la naturaleza del mismo, generalmente la estructura del carbón es de tipo polimérica con núcleos de anillos aromáticos, adicionalmente contiene. 23.

(28) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. aproximadamente 0.5-5% de azufre, 1.5% de nitrógeno, elementos volátiles y algunos minerales que generan entre 5-30% de cenizas (20). Cuando la combustión no es completa se forma hollín y material particulado, así como sustancias aromáticas tóxicas, monóxido de carbono, VOC´s (compuestos orgánicos volátiles), óxidos de nitrógeno NOx, óxidos de azufre SOx y gran cantidad de cenizas de alto contenido de carbón residual. En el caso contrario cuando se presenta combustión completa se obtiene principalmente bióxido de carbono, agua, SOx, NOx y cenizas sin carbón residual. Algunos estudios (21) (22) (23) (24) , han demostrado que las fracciones neutrales de aromáticos que contienen hidrocarburos policíclicos aromáticos PAHs son responsables por la fracción predomínate de la actividad mutagénica de las emisiones de combustión del carbón. En algunos procesos industriales que utilizan hornos de carbón se pueden formar además de los PAH, compuestos como aminas aromáticas y compuestos aromáticos heterocíclicos (19). Estudios realizados en diferentes ciudades de Estados Unidos han encontrado que la mayor fuente de generación de partículas finas es la combustión del carbón (25), siendo estas las mayores contribuyentes de la masa del PM 2.5, seguido por los sulfatos. Las partículas emitidas por la combustión del carbón se encuentran en tamaños entre 0.8 y 2 µm (26), lo que hace que tengan largos tiempos de residencia debido a su tamaño pequeño y participen en reacciones que generen PM secundario. Por otra parte la mayor fuente de polución urbana son las emisiones de los diferentes tipos de transporte que funcionan con combustibles fósiles como gasolina y diesel, siendo este último el mayor contribuyente de las emisiones de PM. Las concentraciones típicas a las cuales las poblaciones humanas están expuestas varían desde 1-10 μg/m3, para áreas urbanas, hasta valores superiores a 1 mg/m3 en operaiones subterráneas de minería (27). Otros estudios realizados señalan que la concentración media en exposiciones de tipo ocupacional puede variar entre 4 μg/m3 para conductores de buses y camiones hasta 170 μg/m3 para trabajadores de minas (27). Debido a las regulación que actualmente existen en las zonas urbanas para emisiones de PM, la magnitud de las exposiciones de material particulado en los ambientes urbanos es baja en comparación con las exposiciones ocupaciones, razón por la cual en las últimas décadas se ha incrementado el estudio sobre los efectos de exposiciones de PM en ambientes ocupacionales (28).. 24.

(29) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Entre los combustibles fósiles más usados (diésel y gasolina), aproximadamente la quema de diésel emite 100 veces más carbón elemental (EC)6 y 20 veces más carbón orgánico por milla que los motores a gasolina (19). Adicionalmente las partículas emitidas por los motores de gasolina y las de diésel difieren en la temperatura de emisión de carbón orgánico (OC)7 (29), en las especies orgánicas moleculares (30) y en la cantidad de compuestos mutagénicos (31). Debido a la baja emisión de material particulado de los motores de gasolina en comparación con los motores diésel, este último es el más estudiado en la literatura; una distribución general de sustancias en el material particulado proveniente de combustión de diésel se muestra en la Figura 8.. Otros 25,73%. EC 48%. Metales 1,27% OC 25%. Figura 8 . Distribución general de la composicion de PM de diésel (32).. La caracterización del PM está sujeta a la fuente de emisión del mismo, la calidad de las partículas emitidas por combustión de diésel dependen tanto de la eficiencia del combustible como la vida de servicio de los equipos. Las partículas emitidas por combustión de diésel son de dos tipos (33): a) aglomerados de partículas primarias entre 15-30 nm de diámetro, compuestas de carbón elemental y trazas de cenizas metálicas, y un núcleo con compuestos condensados orgánicos pesados y sulfatos, y b) nucleación de partículas, compuestas de hidrocarburos condesados y sulfatos.. 6 7. EC por sus siglas ingles Elemental Carbon OC por sus siglas en ingles Organic Carbon. 25.

(30) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Múltiples estudios de análisis de metales en el material particulado muestran que los elementos más comúnmente encontrados son plomo(Pb), cadmio(Cd), níquel(Ni), cromo(Cr), vanadio(V), manganeso(Mn), cobre(Cu) y hierro(Fe), aunque estos varían en concentración y distribución de tamaño depende del lugar donde se analiza, de la naturaleza de la emisión y de transformaciones químicas, y en lugares específicos pueden encontrase otros metales dependido de el origen en las emisiones. Los metales en el PM hacen parte de la masa total del material particulado en cualquiera de sus 3 modos. Por ejemplo metales como Pb (0.96 ± 0.71 μm) y Cd (1.14± 0.82 μm). se encuentra comúnmente en las partículas de modo de. acumulación, los metales como Ni (1.45 ± 0.88 μm) ,Cu (2.04± 0.77 μm) y Mn (2.61 ± 1.23 μm) se distribuyen entre partículas finas, intermedias y gruesas, y metales como el Fe (3.82 ± 0.88 μm) que se encuentra mayoritariamente en partículas con diámetros mayores a 2.7 μm. (34).. La partículas pueden formase durante la combustión y/o cuando se condesan los vapores, lo cual indica que tanto el motor como las condiciones del ambiente determinan la fracción de los compuestos semi volátiles del material particulado, tanto en la fase gaseosa como en la fase sólida.. 3.2 PM re-suspendido Las altas concentraciones de material particulado cerca de las vías pueden provenir de diferentes fuentes primarias como se explico anteriormente. Las fuentes combustibles son unas de las principales, sin embargo existen otras fuentes como el freno de las llantas y el polvo re-suspendido de las vías, la cuales también contribuyen en la concentración global de material particulado (35). El polvo re-suspendido repetidamente, de origen natural o humano, debido a la acumulación en diferentes sitios del ambiente se llama polvo re-suspendido o material particulado re-suspendido. El material re-suspendido es generalmente de origen geológico, es un conjunto de materiales duros, de forma estable e inerte que se encuentran principalmente en el suelo y en los cementos que se emplean en la fabricación del mortero y del hormigón.. 26.

(31) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. El comportamiento del PM re-suspendido como agente tóxico depende tanto de la calidad física como de la composición química. La forma de la mayoría de las partículas presentes en el material particulado re-suspendido tiene forma aproximadamente esférica, sin embargo se encuentran algunas fibras alargadas de asbesto las cuales debido a su estabilidad y su rigidez mecánica dañan las células que intentan penetrar, causando un efecto cancerígeno (36), el tamaño como se ha mencionado anteriormente en una característica física muy importante y el PM re-suspendido es el mayor contribuyente de la fracción gruesa del material particulado con tamaños entre 2.5μm-10μm (37).. La toxicidad del material particulado depende principalmente de su composición química y el material particulado re-suspendido está compuesto principalmente por minerales como: magnesio (Mg), sílice (Si), aluminio(Al), potasio (K), sodio (Na), calcio (Ca), hierro (Fe), titanio (Ti) y carbonatos de calcio (37), y si los sitios estudiados se encuentran cerca de zonas marinas se pueden encontrar elementos como sodio (Na) y cloro (Cl) (35). Los valores de concentración de PM re-suspendido en PM 10 y PM 2.5 se encuentran entre 1.7-3.9 μg/m3 y 1.3-4.7μg/m3 respectivamente (35), y estos varían principalmente según la meteorología del lugar. Adicionalmente, algunos estudios señalan que el nivel de Sílice cristalina en el PM10 puede encontrarse entre 3.3-7.8% (38).. Investigaciones han encontrado que para que estos minerales tengan un efecto nocivo sobre la salud, la exposición debe ser prolonga y a altas concentraciones(a excepción de los asbestos) (36), las concentraciones elevadas se reportan frecuentemente en ambientes ocupaciones, más que en ambientes exteriores. La sílice en forma cristalina es uno de los minerales mas estudiaos en la literatura (39) (40), principalmente en ambientes ocupacionales debido a sus alta citotoxicidad (38).. Uno de los ambientes ocupacionales relacionados con PM re-suspendido reportado en la literatura es el caso de la fabricación de kiln brick. Las evaluaciones ocupaciones de este proceso se centran en las emisiones de material particulado, PM10 y PM2.5, reportando. 27.

(32) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. concentraciones de PM extremadamente altas para PM10, de 200 a varios miles de μg/m3, y en el caso del humo, las partículas PM2.5 reportan un 70% o más del nivel de PM10 (41), (42).. 4.. TOXICIDAD DEL MATERIAL PARTICULADO. Correlaciones entre altas concentraciones de material particulado e índices de morbilidad y mortalidad se encuentran ampliamente reportadas en la literatura (43) (44) (45) (46), estos estudios evidencian muertes prematuras causadas por exposiciones a PM de largo y corto termino, principalmente de finos (PM2.5) debido a su habilidad de acumulación y de transporte hasta las regiones más internas de los sistemas respiratorios (47). En la Figura 9, se presentan algunos de los resultados reportados en los estudios.. Por otra parte, estudios de morbilidad han demostrado que el material particulado urbano tiene efectos adversos sobre la salud, estos estudios señalan que la exposición a largo plazo incrementa el riesgo de padecer cáncer de pulmón, enfermedades respiratorias y arterosclerosis, mientras que las exposiciones de corto plazo o picos, causan la exacerbación de diferentes enfermedades respiratorias como asma y bronquitis, así como cambios en la variabilidad del rito cardiaco (48) (49) (50).. Al comienzo de la década de los noventa Schwartz et al. aplicó métodos estadísticos que fueron capaces de demostrar los efectos del material particulado en la salud, en concentraciones que hasta el momento se consideraban seguras. La hipótesis inicial de los estudios planteaba que debido a las características de la superficie del PM (carbón elemental principalmente), múltiples sustancias podían adherirse a este y convertirse en un agente trasportador hasta los diferentes sistemas internos del cuerpo humano (respiratorio, sanguíneo, entre otros). Desde entonces esta hipótesis ha permitido el desarrollo de múltiples estudios epidemiológicos, los cuales como se observa en la Figura 9, a concentración bajas de PM no reportan relaciones significativas con mortalidad, indicando que las muertes prematuras asociadas con PM pueden presentarse mayoritariamente en ambientes ocupacionales, donde es más frecuente encontrar concentraciones altas, y no en el ambiente exterior donde las. 28.

(33) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. concentración pueden ser relativamente baja y donde las mediciones son complejas debido a las múltiples variables como: que patrones de alimentación, polimorfismos genéticos, edad, comportamientos e intervenciones farmacológicas, entre otros; pueden influenciar la magnitud de la respuesta de los individuos a la exposición.. Figura 9.Relación de PM y mortalidad en análisis de cohorte (46).. Los incrementos en la morbilidad están relacionados con: problemas cardiacos y respiratorios, decrecimientos en la capacidad pulmonar de niños y adultos con enfermedades de obstrucción de las vías respiratorias, incrementos en la prevalencia diaria de síntomas respiratorios en niños y adultos, y efectos a largo plazo como daños a nivel de genotipo. De igual forma, los efectos sobre la salud, también tienen implicaciones indirectas en factores socioeconómicos como: incrementos en las limitaciones funcionales reflejadas en la ausencia a centros educativos o restricción de actividades diarias, incrementos en las visitas a los departamentos físicos y de emergencia por casos de asma y otras condiciones respiratorias (47).. Los efectos sobre la salud dependen de la naturaleza de emisión del material particulado, de las características propias del individuo receptor, de los tiempos de exposición y sobre todo de las concentraciones del contaminante, lo anterior expresado generalmente en función de la dosis-repuesta (D-R). Este indicador permite correlacionar mortalidad y morbilidad de poblaciones susceptibles a contaminantes atmosféricos específicos (47). La Tabla 5, representa un resumen de los impactos a la salud expresada en función de la dosis-respuesta de: PM10,. 29.

(34) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. PM2.5, BS (black smoke) y TSP (Total suspended particles) a partir de una recopilación de múltiples estudios alrededor del mundo (51).. Tabla 5. Impactos sobre la salud de PM 10, PM 2.5, BS, TSP, en función de dosis-respuesta (51).. Sin embargo algunos de los estudios de la Tabla 5, asumen toxicidad igual para todo el material particulado sin distinguir la fuente de contaminación o la composición química, lo cual impide realizar una selección por componente, y entonces debe entenderse que la toxicidad está referida a la capacidad generalizada del PM a tener efectos sobre la saludad humana.. Como se ha mencionado anteriormente el material particulado está compuesto de múltiples elementos y sustancias, las cuales se ven afectadas principalmente por la naturaleza de las emisiones y las condiciones meteorológicas, las propiedades del PM que pueden presentar variaciones geográficas que influyen sobre la toxicidad de las partículas son (52): . Composición química de los elementos mayoritarios en la masa total: sulfatos, nitratos, amonio, cloro, carbón elemental y orgánico, materiales de origen geológico, materiales biológicos.. 30.

(35) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra . IAMB 201010 08. Contenido de elementos que se encuentran en trazas: metales principalmente como plomo (Pb), cadmio (Cd) y mercurio (Hg) en dosis medibles.. . Contenido de ácidos fuertes: ácido nítrico y ácido sulfúrico, estos se forman cuando ocurren los procesos de oxidación para la formación de nitrato y sulfato. Sin embargo para que estos ácidos se incorporen a las partículas necesitan de condiciones muy específicas (52).. . Contenido de sulfatos: Algunos estudios han encontrado que es uno de los mayores componentes de la masa de PM2.5 (52).. Las sustancias de alta toxicidad encontradas en el material particulado están relacionadas frecuentemente con partículas finas de origen de combustión (Transporte e industrial), estas partículas están compuestas principalmente de metales, hidrocarburos y partículas secundarias formadas a partir de reacciones químicas con compuestos gaseosos presentes en la atmósfera. Las partículas finas son menores de 2.5μm en diámetro, tienen un porcentaje alto del total de la masa en partículas de 0.5μm (50) y tienen una superficie relativamente grande para adsorber compuestos aromáticos policíclicos (PAH) (53) (50), los cuales varían en concentración dependiendo del tipo de PM: urbano, industrial o rural. Algunos estudios no han encontrado diferencias significativas en el contenido de PAH entre material grueso y fino urbano, pero reportan diferencias significativas entre la concentración de PAHs en material particulado ultrafino urbano y rural (54). Además se he encontrado que los PAHs y sus derivados son formados durante la combustión, mientras que, los metales precursores de radicales libres son generados por los materiales utilizados en los equipos de control de emisiones como los catalizadores (50). Los hidrocarburos generados en procesos de combustión son principalmente hidrocarburos aromaticos policíclicos (PHA’s), algunos de los cuales son carcinogénicos como: benzo(a)antraceno, benzo(k)fluoranteno, benzo(a)-pireno, benzo(b)fluoranteno, indeno(1,2,3cd)pireno y dibenzo(ah)antraceno, y algunos son mutagénicos como los derivados de los monoy di-nitro PAH’s. Los PAH’s se han encuentrado en muestras de hollín de diésel, emisiones de automóviles, cenizas de carbón, y en aire contaminado (50). Algunos de los nitro-PAH como: 1-. 31.

(36) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. nitropireno, 3-nitrofluoranteno, y algunos dinitropirenos han sido identificados como sustancia potencialmente mutagénicas (55). Estos compuestos orgánicos. se encuentran en mayor. proporción en las partículas generadas por motores diésel en relación a las partículas de otros combustibles como carbón. Aunque el PM de quema de carbón reporta contenidos de aromáticos nitrogenados, aminas aromáticas y compuestos orgánicos heterocíclicos, estudios a nivel celular han encontrado que el material particulado proveniente de estas quemas son potencialmente menos peligrosos que las partículas provenientes de quema de Diésel (56).. Las partículas emitidas por los motores diésel reportan elevadas concentración de PAH, metales y una alta capacidad de generación de raciales (50), esto debido a que la superficie de las partículas emitidas por motores diésel tienen gran capacidad de absorción de PAH’s y nitroPAH’s (33). Los PAHs están asociados a diversas repuestas biológicas, incluyendo peroxidación de lípidos y estrés oxidativos, liberación de citoquinas, niveles elevados de fibrinógeno en plasma, y cambios en la presión sanguínea/vascular. Los PAH y sus derivados son formados durante la combustión, mientras que los metales precursores de radicales libres, son generados por los materiales utilizados en los equipos de control de emisiones como los catalizadores (50).. Compuestos mutagénicos específicos como: como 1-nitropireno y benzo[a]pireno, han sido encontrados en el PM diésel, así como fracciones polares de PAHs y Nitro-PAHs, los cuales han sido determinado como compuestos mutagénicos (57). En la Tabla 6, se pueden observar los compuestos típicos presentes en el material particulado generado en procesos de combustión de motores diésel, los cuales tienen efectos nocivos en la salud.. 32.

(37) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. COMPONENTE EMITIDO. PRODUCTOS DE REACCIONES ATMOSFÉRICA. Carbón elemental. -.  . Sulfato inorgánico. -. . El núcleo adsorbe compuestos orgánicos. El tamaño permite transporte hasta los pulmones (alveolos). Irritación del sistema respiratorio. Aldehídos, cetonas y alkyl- nitratos. . Desconocidos. Nitro-PAH's (≥4 anillos) Nitro-PAH's lactones. . Derivados de los Hydrosilated-nitro. . Cadenas largas de PAH's son los mayores contribuyentes de carcinogénicos. Varios NitroPAH's son potencialmente mutagénicos y carcinogénicos. Varios Nitro-PAH's son potencialmente mutagénicos y carcinogénicos. Algunos productos de reacciones son mutagénicos en bacterias.. Hidrocarburos (C14-C35) PAH's (≥4 anillos). Nitro-PAH's (≤3 anillos). IMPACTO BIOLÓGICO. Tabla 6 .Compuestos típicos de PM en emisiones de diésel (27).. Como se ha mencionado anteriormente los metales hacen parte de la masa total del PM y sus efectos sobre la salud humana se encuentran reportados ampliamente en la literatura. Metales como el plomo, el cadmio y el mercurio son altamente tóxicos, y aunque en varios países del mundo el plomo es todavía un elemento presente en los combustibles, actualmente estos no representan un problema de estudio en los países desarrollados, debido a que las fuertes regulaciones ambientales han generado una reducción significativa en la contracción de estos en el aire ambiente, obteniendo niveles que no se consideran potencialmente tóxicos mediante los mecanismos clásicos de toxicidad (58). Sin embargo, estudios recientes sugieren que los metales de transición (hierro, vanadio, níquel) y en especial el hierro, es potencialmente tóxico debido a que este es promotor de radicales hidroxilos (OH -) (58). Los radicales hidroxilos son muy reactivos, pueden reaccionar con lípidos, proteínas, ADN e hidratos de carbono provocando así oxidaciones múltiples de compuestos celulares, produciendo lo que se denomina daño oxidativo mediante reacciones en cadena. Los metales. 33.

(38) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. se asocian a problemas pulmonares, sistémicos y cardiovasculares; pueden producir alteraciones en el ritmo cardiaco y desarrollar arritmias cardiacas. Respecto a los sulfatos, aunque algunos estudios toxicológicos (43), (59), han encontrado correlaciones entre la concentración es de sulfatos y tasas de mortalidad, así como correlaciones entre sulfatos y la formación de material particulado fino, se considera que los efectos sobre la salud humana se presenta en concentraciones de mg/m 3, lo cual es algunos órdenes de magnitud mayor que los encontrados en el aire ambiente (varia de ciudad a ciudad, tanto en PM10 como en PM2.5) y sus efectos sobre la salud se presentan principalmente en las funciones pulmonares. 5.. BIOMARCADORES PARA MATERIAL PARTICULADO. Los biomarcadores son utilizados como evaluadores de riego a la salud, para diagnósticos clínicos y para monitoreo. Uno de los objetivos principales de los estudios con biomarcadores es evaluar los riesgos de la cadena exposición-enfermedad, identificando sustancias y condiciones ambientales peligrosas y prediciendo los riegos de estos sobre la salud humana. En la Figura 10, se observan los biomarcadores utilizados en la evaluación de riegos desde la exposición hasta el desarrollo de la enfermedad. Excrecion reparadora. Excreta. Aductos macromoleculares no efectivos. Total. Cuerpo. EXPOSICION. Dosis a tejido objetivo. Dosis efectiva Biológica. Celulas u organelos no objetivo. Carga. Cambios bilógicos iniciales. Respuesta Psicologica. Reparacion. Lesiones preclinicas. Lesiones clinicas. Reparacion. Tejido no objetivo MARCADORES BIOLOGICOS. MARCADORES BIOLOGICOS. DE DOSIMETRIA. DE EFECTO. Figura 10. Cadena exposición-enfermedad, evaluación de riesgos (60).. 34.

(39) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Como se ha señalado en capítulos anteriores, varias investigaciones han encontrado que el PM y sus componentes son agentes nocivos para la salud humana, incluso han sido asociados con procesos carcinogénicos, encontrando así en el uso de biomarcadores un método importante de monitoreo y evaluación de los agentes tóxicos en contacto con el cuerpo humano. Lo anterior se debe en gran parte a que los biomarcadores pueden cuantificar los eventos biológicos que permiten diferenciar entre condiciones biológicas normales y anormales a través de: agentes contaminantes y/o sus metabolitos químicos inusuales, cambios genéticos y alteraciones en la expresión de genes, proteínas y bases.. Los biomarcadores han sido principalmente utilizados es estudios epidemiológicos de cáncer y enfermedades mutagénicas. Sin embargo en la última década se ha incrementado su utilización en estudios de medicina ambiental y ocupacional relacionados con agentes tóxicos. Es importante mencionar que: . Los biomarcadores pueden ser valiosos para reducir las incertidumbres de la evaluación de riesgos de una enfermedad causada por la exposición a un químico.. . Los estudios de los mecanismos de inducción de enfermedades por químicos, proveen información útil para la selección apropiada de la biomarcadores de dosis biológica efectiva.. . Las investigaciones deben establecer cuantitativamente las relaciones entre los niveles de los biomarcadores presentes y el grado de exposición previa, así como la predictibilidad de los efectos sobre la salud.. Como se ha mencionado anteriormente los biomarcadores pueden ser clasificados dependiendo de su uso:. 35.

(40) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. Tabla 7. Clasificación de biomarcadores por uso.. BIOMARCADORES DE. BIOMARCADORES DE. BIOMARCADORES DE. EXPOSICIÓN. EFECTO. SUSCEPTIBILIDAD. Confirmar. o. evaluar. la Pueden ser utilizados como Miden la tendencia individual. exposición de individuos o reporte. de. poblaciones a una sustancia preclínicas especifica,. ligando. la nocivos. dosimetría externa e interna.. o. alteraciones a desarrollar una enfermedad de. causados. exposición. externa. efectos a un nivel de exposición dado. por. la. y. la. absorción de un químico. Por tanto ligar los biomarcadores entre la exposición y los efectos definición. contribuye de. la. a. la. relación. dosis-respuesta.. Es importante la identificación del tipo de biomarcador que se necesita para llevar a cabo los objetivos de las investigaciones correspondientes. En el material particulado la identificación de biomarcadores de dosis interna asociado con PM es difícil, debido a la naturaleza física, química y biológica compleja de la composición del PM, además porque los constituyentes no han sido determinados en su totalidad. Los estudios de biomarcadores de PM estudian principalmente carbón elemental, carbón orgánico (principalmente PAHs) y metales. Algunos estudios de biomarcadores para PM, no son generales para este, por el contrario se estudian sustancias especificas presentes en la fracción particulada de interés o sus metabolitos una vez absorbidos en el cuerpo. Como se ha mencionado anteriormente las características del PM dependen de las fuentes de emisión y de las características meteorológicas del lugar de emisión, sin embargo en la literatura se encuentran estudios en su mayoría de PM de origen de combustiones incompletas de diésel y carbón elemental, y de compuestos especificaos presentes en este tipo de PM, así como de algunos elementos de PM re suspendido como metales. Anqué los estudios se realizan tanto en aire ambiente como en espacios ocupacionales, la mayoría de estos se han realizado en ambientes ocupacionales donde las. 36.

(41) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. concentraciones son mayores y se encuentra una relación positiva entre exposición y efectos nocivos. Las sustancias más estudias son el carbón elemental del PM y sustancias como Hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs), nitro-Hidrocarburos aromáticos policíclicos (nitro-PAHs) y metales.. 5.1 Biomarcadores de Exposición Estos biomarcadores estiman la exposición de forma cualitativa y cuantitativa mediante mediciones o modelos. Las mediciones de las concentraciones de los agentes contaminantes pueden realizarse en ambientes u objetos externos a los individuos (comida, agua, aire etc.) o directamente en estos, obteniéndose así evidencia directa de un agente específico y de su dosis absorbida. Este tipo de biomarcadores puede reflejar la distribución del agente químico o su metabolito en el organismo.. Los métodos principales de evaluación a la exposición a un químico se dividen principalmente en: . medición de los niveles de los agentes químicos y sus metabolitos y/o derivados en células, tejidos, fluidos corporales o excretas.. . Mediciones de repuestas biológicas a nivel celular y cambios fisiológicos reversibles en los individuos expuestos.. . La combinación de los métodos a y b (aductos de proteína o aductos de ADN). En la Figura 11 se observa el desarrollo de los biomarcadores de exposición en la cadena exposición-enfermedad. En esta se puede observar que únicamente una proporción pequeña de la dosis absorbida actuará como dosis biológica efectiva. También se puede observar que la dinámica de la dosis interna decrece a medida que se distribuye y se metaboliza, minimizando así la dosis efectiva que alcanza un tejido o célula objetivo, o un sitio critico, razón por la cual es compleja la asociación entre exposición y dosis efectiva a medida que la sustancia penetra los tejidos más profundos. Para evaluar la dosis interna es importante conocer la cinética de. 37.

(42) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. formación y remoción de este tipo de biomarcadores para encontrar de manera acertada la relación dosis-respuesta. La dosis interna puede ser medida a: . Especies químicas activas (mismo compuesto o metabolitos) que se encuentren en tejidos o células objetivo. Ej. Cuantificación de los enlaces covalentes de especies reactivas con macromoléculas.. . Especies químicas reactivas que se encuentren en organelos o macromoléculas objetivo. Ej. Cuantificación de aductos totales de ADN.. . Especies químicas reactivas que participen en reacciones bioquímicas. Ej. Cuantificación de aductos específicos de ADN o especies biológicas efectivas que inciden en procesos carcinogénicos.. Figura 11.Progresión de la acción de los biomarcadores de dosis interna hasta el nivel molecular de dosis efectiva.. El parámetro de half-life es muy importante, y este depende de la cinética de formación y de descomposición del biomarcador. Por ejemplo, los químicos que son eliminados rápidamente como los vapores en el aire exhalado o los metabolitos urinarios, pueden presentar grandes cantidades durante o inmediatamente después de la exposición, pero no son detectables tiempo después. Otros biomarcadores, como los aductos formados con las proteínas de la. 38.

(43) GONZÁLEZ RAMÍREZ María Alejandra. IAMB 201010 08. sangre, pueden representar solo una fracción pequeña de la dosis interna total, pero debido a que tienen un half-life largo en el cuerpo, pueden acumularse hasta niveles detectables con exposición continua. En la Figura 12 se observan relaciones hipotéticas entre biomarcadores de exposición con respecto a sus niveles y tiempo de reparación después de una única dosis. A partir de este tipo de datos sobre las propiedades cinéticas es posible definir exposiciones anteriores. Por ejemplo, si una persona ha sido sometida a una única y reciente exposición a un químico, los niveles de biomarcadores con corta half-life serán relativamente en comparación con aquellos que tienen un half-life largo. Por el contrario si la exposición es continua, los niveles de biomarcadores tanto de half-life corta y larga deben ser altos. Si una persona fue expuesta con anterioridad, solo los biomarcadores de half-life larga serán detectables.. Figura 12. Relaciones de diferentes biomarcadores con niveles y tiempo de aparición después de una única dosis.. Los estudios de la cinética de biomarcadores para material particulado se han realizado para algunas sustancias que han sido inidentificadas comúnmente en el PM de diferentes lugares, encontrando así biomarcadores que pueden representar la exposición y la dosis efectiva biológica de la exposición de estas sustancias.. 39.