Protocolo de seguimiento de pacientes con fibrosis quística diagnosticados por cribado neonatal

(1)

www.analesdepediatria.org

ARTÍCULO

ESPECIAL

Protocolo

de

seguimiento

de

pacientes

con

fibrosis

quística

diagnosticados

por

cribado

neonatal

Silvia

Gartner

a,∗

,

Pedro

Mondéjar-López

b

,

Óscar

Asensio

de

la

Cruz

c

y

Grupo

de

Trabajo

de

Fibrosis

Quística

de

la

Sociedad

Espa˜

nola

de

Neumología

Pediátrica

1

a_Unidad_de_Fibrosis_Quística_y_Neumología_Pediátrica,_Hospital_Universitari_Vall_d´_Hebron,_Barcelona,_Espa˜_na

b_Unidad_de_Neumología_Pediátrica_y_Fibrosis_Quística,_Hospital_Clínico_{Universitario}_Virgen_de_la_Arrixaca,_Murcia,_Espa˜_na c_Unidad_de_Fibrosis_Quística_y_Neumología_y_Alergia_Pediátrica,_Hospital_de_Sabadell,_Parc_Taulí_Hospital_{Universitario,}

Barcelona,Espa˜na

Recibidoel29deseptiembrede2018;aceptadoel14denoviembrede2018 DisponibleenInternetel28dediciembrede2018

PALABRASCLAVE

Fibrosisquística; Cribadoneonatal; Protocolode diagnósticoy seguimiento

Resumen Eldiagnósticodefibrosisquística(FQ)atravésdelcribadoneonatal(CN)estábien establecidoenmuchospaísesybrindalaoportunidaddeundiagnósticoytratamientotemprano antesdeldesarrollodeda˜noestructuralpulmonarirreversible.

En1999,Cataluña,Castilla-LeónylasIslasBalearesiniciaronelprogramaCNparaFQ.Enlos últimos10añossuimplementaciónseextendiórápidamenteytodaslasautonomíasofrecenel programaCNparaFQdesde2015.HayvariasestrategiasdiferentesentodaEspaña.Creemos queesmuyoportunocontarconunaguíaactualizada yconsensuadaparaeldiagnóstico,el seguimientoyeltratamientodelospacientesdiagnosticadosdeFQmedianteCN.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Cysticfibrosis; Newbornscreening; Guidelinesfor diagnosisand treatment

Follow-upprotocolofpatientswithcysticfibrosisdiagnosedbynewbornscreening

Abstract Newbornscreening(NBS)forcysticfibrosis(CF)iswell-establishedinmanycountries andprovidestheopportunityforanearlydiagnosisandtreatmentbeforethedevelopmentof irreversiblestructurallungdamage.

In 1999,Catalonia,Castilla-León,andtheBalearicIslandsstartedtheNBSprogrammefor CF.Inthelast10yearsitsimplementationrapidlyspreadandalltheautonomiesoffertheNBS

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](S.Gartner).

1 _En_el_anexo_se_relacionan_los_nombres_de_los_autores_del_Grupo_de_Trabajo_de_Fibrosis_Quística_de_la_Sociedad_Espa˜_nola_de_Neumología

Pediátrica.

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.11.009

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programmeforCFsince2015.TherearemanydifferentstrategiesacrossSpain.Itisbelieved thatitisveryopportunetohaveanupdatedandconsensualguideforthediagnosis,follow-up, andtreatmentofpatientsdiagnosedbyneonatalscreening.

Introducción

Lafibrosis quística (FQ) es la enfermedad genéticagrave conpatróndeherenciaautosómicarecesivamásfrecuente enlapoblacióncaucásica,conunaincidenciade1decada 1.800-25.000reciénnacidos(RN)dependiendodelaregión oetniadeorigen.Enela˜no2016laCanadianCysticFibrosis Foundationpublicóunamediana desupervivenciade53,3 a˜nos1_. _El _aumento _tan_importante _de_la _{supervivencia} _de

estospacientesesdebidoaunaseriedefactoresalosque ha contribuido deforma determinantela implementación deldiagnóstico precoz através delcribado neonatal(CN) delRN.

LaFQcumplelosrequisitosparaquesudetecciónprecoz yel CNestá justificadoparaconocerlaincidencia realde la enfermedad,para un asesoramiento genético precoz y parainiciaruntratamientoinmediatodestinadoaprevenir ominimizarelda˜nopulmonar,yaqueenlaactualidadhay disponiblesmoléculasdirigidas acorregir el defectoenla proteínaCFTRdefectuosa.

Desde el a˜no2015 el CN se lleva a cabo en todas las comunidadesautónomasdeEspa˜na.

Creemos que es muy oportuno disponer de una guía actualizadayconsensuadaparaeldiagnóstico,seguimiento y tratamiento de aquellos casos que cumplen los requi-sitos diagnósticos.El trabajo describe de formaresumida todoslosaspectosmultidisciplinaresparaelmanejodeestos pacientes.

Beneficios

y

riesgos

del

cribado

neonatal

de

fibrosis

quística

Enlaactualidad,lamayoríadelosprofesionalesdedicados alcuidadodelospacientesconFQestándeacuerdoenque unprogramadeCNbiendise˜nadoconllevaunbalance bene-ficio/riesgopositivoenelquelosbeneficios(nutricionales, respiratorios,deerradicaciónprecoz demicroorganismos, asesoramientogenéticoyparticipaciónenensayosclínicos de intervención precoz) superan a las desventajas (sobre todoenelámbitopsicosocial),yqueresultacoste-efectivo alargoplazo2-5_._Para_garantizar_los_beneficios_de_un_CN,_una

vez hechoel diagnóstico, lospacientes con FQ debenser controladosadecuadamente(siguiendolosestándares esta-tales de cuidado) enunidades de referencia de FQ6,7_. _La

mayoríadelosriesgosdelCNseminimizansisellevanacabo las siguientes actuaciones6_: _a) _instaurar _un _programa _de

CNadaptadoalascaracterísticaspoblacionales,b)ofrecer comunicacióneinformaciónefectivaalospadresduranteel

procesodiagnóstico,tantoenafectoscomoenportadoreso falsos positivos,intentandodisminuirel tiempo deespera paraeldiagnósticodefinitivoalmínimoposible;c)ofertar unseguimientoclínicoenestosni˜nos.

Protocolos

de

cribado

neonatal

en

Espa˜

na

Tripsina(tripsinógeno)inmunorreactiva

Los niveles en suero de la tripsina inmunorreactiva (TIR) son más altos en los RN con FQ y permanecen elevados mástiempoqueenaquellosquenoestánafectadosporla enfermedad8,9_.

UnnivelelevadodeTIRalnacimientonoesespecíficode FQ,yaquehayRNsanosquemuestranelevaciones transito-riasdeestaenzima.Laespecificidaddeunaúnicamuestra elevadadeTIResbaja,porloquesehandesarrollado pro-tocolosbasadosenelanálisisdelADNenlaprimeramuestra delRN(TIR+ADN)queeselmásimplementadoenEspa˜na,o enlasolicituddeunasegundamuestraparamedirlaTIRcon elanálisisposteriordelADN(TIR+TIR+ADN),olapruebadel sudor(fig.1).Caberecordar queenloslactantesconíleo meconiallosvaloresdeTIRsonnormalesenhastaun30%de loscasos.LaestrategiaTIR+TIRsoloseempleaenalgunas comunidadesautónomas.

EnEspa˜naexisten3estrategias:TIR+TIR,TIR+TIR+ADNy TIR+ADN+TIR.

Estudiogenéticodefibrosisquística

El estudiogenéticoformaparte delamayoría delos pro-gramasdeCNdeFQyserealizaenaquellasmuestrasque presentanunniveldeTIR superioralpuntodecorte deci-dido.Cadapoblacióndeberáaplicarunprogramadeacuerdo consuespectromutacional.

TraselestudiogenéticoaunRNconunaTIRelevada,son posibles4resultados:

a) Siseencuentran2mutacionescausantesdeFQ,sedebe realizarlapruebadelsudoryelestudiodesegregación,a findecorroborarquecadaunadelasmutacionesprocede deunodesusprogenitores.

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Análisis mutaciones

en CFTR

Análisis mutaciones

en CFTR

Análisis mutaciones en

CFTR

No mutaciones

Stop

Stop 1/2 mutaciones

1/2 mutaciones < CUT-OFF

> CUT-OFF

Stop Nueva

muestra para TIR

TIR al nacimiento >CUT-OFF

TIR al nacimiento> 100 ng/mL

TIR al nacimiento> >CUT-OFF <100 ng/mL

Cribado POSITIVO

Estrategias FQ: A: TIR/ADN; B: TIR/TIR/ADN o TIR/TIR; C: TIR/ADN/TIR

Prueba del sudor

A

B

C

Figura1 ProtocolosdeactuacióneneldiagnósticoporcribadoneonataldelafibrosisquísticapropuestosenlaEuropeanbest practiceguidelinesforcysticfibrosisneonatalscreening7_y_que_se_realizan_en_Espa˜_na.

c) Sinoseencuentranmutacionesylapruebadelsudores normal,estosseríanlosfalsospositivosdelprograma.

Otro grupo es el de aquellos neonatos en los que no sellegaaalcanzarundiagnósticoconcluyente,nisiquiera mediantepruebasconfirmatorias,yparalosque reciente-menteelgrupodetrabajoeuropeodeCNdeFQhapropuesto eltérminoCFSPID(delingléscysticfibrosisscreenpositive, inconclusivediagnosis)10_._Este_grupo_incluye:

a) RN enlosquesehaencontradounamutaciónCFTRen solounaleloyvaloresintermediosdecloroensudor (30-59mmol/L).

b) Aquellos que presentan una mutación CFTR en cada alelo,perosolounadeellasestáclasificadacomo cau-sante de FQ, y valores de cloro en sudor normales (<30mmol/L).

Sedebehacerunseguimientode esteúltimogrupo de pacientesdeformaregular,yaqueenalgunoscasosse rea-lizaeldiagnósticodeFQaedadesposterioresporaparición desíntomasyelevacióndelcloroensudor.

Pruebadelsudor

Lapruebadelsudoreslapiedraangulardeldiagnósticode laFQ.LosRNconunapruebadeCNdeFQpositivadebenser remitidosparaunapruebadelsudorúnicamenteaunidades deFQconunaexperienciaacreditadaeneldiagnóstico.

La prueba del sudor tiene 3fases: 1) Estimulación mediante iontoforesis con pilocarpina. 2) Recogida de la muestradurante30minmedianteunode2métodos:el sis-temaMacroductobienpapeldefiltrooprepesados(sistema originaldeGibsonyCooke).Elvolumendelamuestradebe serde,almenos,15␮L(Macroduct)o75mg(gasa).3)

Deter-minacióndelaconcentracióndecloromediantetitulación porcoulometríaencloridómetro11_.

Noseaceptaparalaconfirmacióndeldiagnóstico deter-minar únicamente la conductividad del sudor mediante

nanoduct osweat check (Macroduct).Las muestras deben seranalizadasinmediatamente.

La prueba se clasifica como «normal» si el valor de

cloroes< 30mmol/L; «intermedia» sies30-59 mmol/L y «positiva»,sies≥60mmol/L12.

Aquellosenlosquepersistenvaloresintermediosdeben serestudiados,incluyendounestudiogenéticoampliado y larepeticióndelapruebadelsudoralos6meses.

Visitainformativasobreelresultadodelcribado neonatal

Larealizacióndel CNsuscitaungrado deansiedaden los padres.Porelloesrecomendablequeelresultadose comu-niquepronto,aserposibleelmismodíaenquesecomplete elestudio.

SielRNestáafectodeFQ,sedaráunainformación gene-ralde todaslas pruebas realizadasde la enfermedad,así comodelosresultadosesperanzadoresdelosnuevos trata-mientosydelaextensainvestigaciónquesellevaacabo, loqueproporciona unanuevaperspectiva optimistasobre laenfermedad.

Alfinaldela visita,siel RN noestá afecto,seemitirá uninforme enelqueserefleje queel ni˜nonotiene FQo queesportadoryseofreceráasesoramientogenéticoalos padres13_.

Visita

inicial

del

recién

nacido

con

fibrosis

quística

El diagnóstico deFQ mediante CN esinesperado para los padres,yaque,enlamayoríadelasocasiones,elRNtodavía nopresentamanifestacionesclínicas.Porello,debe mane-jarsecuidadosamenteelimpactopsicosocialqueproduceen lafamilia14_.

Losaspectosmásimportantesquetratarson:

(4)

• Manejarlasexpectativasdelafamilia. • Ofrecerapoyopsicológico.

Unodelosaspectosdestacadosdelavisitaesquela infor-maciónaportadaseabásica,positiva,sensibleyempática, expuestacontérminosfácilmentecomprensibles15_.

Enlatabla1seespecificanlosprocedimientosenla pri-meravisita.

Manejo

inicial

del

recién

nacido

con

fibrosis

quística

Digestivo

Serecomiendaunseguimientoclínicoporel gastroenteró-logopediátricocada1-2semanastraseldiagnósticoafinde asegurarunanutriciónadecuaday,luego,mensualenlos3 primerosmeses.Siel estadodelpaciente esel adecuado, loscontrolesposteriorespuedenrealizarsecada2-3meses.

Nutrición

ElprincipalobjetivodelaintervenciónnutricionalenlaFQ consisteenpromoverelcrecimientoyeldesarrollonormales paralaedad(tabla2).

Se recomienda fomentar la lactancia materna a demanda. Independientemente del tipo de lactancia, se administrarán enzimas pancreáticas en los pacientes con insuficienciapancreática(IP)16,17_.

Laintroduccióndelaalimentacióncomplementariadebe hacersedeformahabitual apartirdelos6 mesesencaso delactanciamaternaexclusivayentrelos4ylos6meses enlosalimentadosconfórmulaartificial18,19_.

Funciónpancreáticayhepática

Yaenel periodoneonatal,losni˜nosafectosdeFQpueden presentarhipovitaminosiseIP.

Enel caso de advertir clínicamenteuna probable IP,o tener2mutacionesqueseasocienaella,seiniciarála admi-nistración de enzimas pancreáticas y vitaminas (tabla 3) aunque,sibiennosedeberetrasar,lopreferibley aconse-jableestenerelresultadodelaelastasafecalparainiciar eltratamiento.

Existen diversas formulaciones (tabla 4). Las enzimas debentomarse concada comida. Se recomienda adminis-trarlasconaguaoalimentosácidoscomozumoocompotade manzanaparaevitarasíquelacubiertadelasmicrocápsulas seabraantesdetiempo20_._La _{suplementación}_sistemática

convitaminas liposolubles(A, D,E y, enmenor grado, K) estáindicadaentodosloslactantesconIP(tabla5)16_.

Elhígadopuedeafectarse deformaheterogénea(tabla 6).

No debemos olvidar la recomendación de suplementar clorurosódicoenperiodosdecalor.

Respiratorio

Técnicasquemejoranelaclaramientomucociliar

Lassecrecionesdeshidratadasdeestospacientesocasionan disfunciónenelaclaramientomucociliar,loquedalugaraun círculoviciosodeinflamacióneinfecciónpulmonarcrónica,

porloqueeliniciodelafisioterapiarespiratoriadebeser precoz21_._Existen_varias_técnicas_de_fisioterapia_respiratoria

aestasedades:percusiónydrenajepostural,ycompresión torácicadealtafrecuencia.Laevidenciaactualnopermite afirmarquémétodoesmejor.

EltratamientoconDNasareducelaviscosidaddelmoco yfacilitaelaclaramientomucociliar.Seadministran2,5ml nebulizados/día(previobroncodilatador),enmayoresde6 a˜nos;enpreescolares,soloseconsideraráendeterminados casos.

Elsuerosalinohipertónicoactúacomoagenteosmótico restaurando ellíquido delasuperficie dela vía aérea.La nebulizaciónde4mldeestesueroal7%,2vecesaldía (pre-viobroncodilatador)enpacientesmayoresde6a˜nosmostró eficaciaenlafunciónpulmonaryenlasexacerbaciones22,23_.

Tratamientodelainflamación

Laazitromicinamodulalaproduccióndecitocinase indirec-tamenteintervieneenlaformacióndebiofilms.Enloscasos enlosque seindique(porejemplo,encultivos persisten-tespositivosaPseudomonas),sedebeadministrar3veces porsemana,aladosis habitual,vigilandolafunción hepá-ticayteniendoencuentaquesucontinuacoadministración contobramicinainhaladapodríadisminuirelefectodeesta última24_.

Infeccionesrespiratorias

Prevención de la infección. La realización del CNde FQ permiteinstruiralafamiliayalni˜nodesdepeque˜nosobrela importanciadelahigienedemanosenelentornofamiliar25_.

Enlaconsultaseaconsejaminimizareltiempodeespera, utilizar sus propios juguetes y usar mascarilla26_.

Actual-mente es unánime la recomendación de una segregación universal a todosestos pacientes. Son recomendables las vacunasreglamentariasdelcalendariovacunal,incluidala delagripe(enmayoresde6meses)yevitarlaasistenciaa guardería.

Tratamientodelasprimoinfeccionesbacterianas. La ocu-pación por secreciones viscosas de las vías respiratorias, característicadeestospacientes,producedeforma secun-dariainfeccionesrecurrentespormicroorganismos.Losmás frecuentesson:

Staphylococcusaureus.

A)Staphylococcusaureussensibleameticilina

Nohay evidenciassuficientes a favoro encontra para recomendar la erradicación del S. aureus o el uso de profilaxis27_. _Los _fármacos_más _utilizados_son:

amoxicilina-clavulánico, cefadroxilo y trimetropim-sulfametoxazol (TMP-SMX) por vía oral durante 14-21 días. Se aconseja realizar cultivo de secreciones una semana después de finalizareltratamiento(tabla7).

B)Staphylococcusaureusresistenteameticilina

Enpacientesasintomáticosoconclínicaleve:TMP-SMX, linezolid, 2-4 semanas28_. _En _pacientes _con _clínica _grave

se recomienda tratamiento con antibióticos intravenosos durante2-3semanasconvancomicinaoteicoplanina.Enel casodecronicidad,unaopciónesusarvancomicina nebuli-zadadurante2-3semanas.

(5)

Tabla1 Calendariodevisitasprogramadas

Edadenmeses Diagnósticoa _24-48_h1 ₁b ₂ ₃ ₄ ₅ ₆ ₈ ₁₀ ₁₂ _Cada_2-3 ₂₄

Cuidados

Informacióndeldiagnósticoc _X _X _C

Lechematerna X X X X X X

IniciodeenzimaspancreáticasenIPd _V _V _X _C _C _C _C _C _C _C _C _C _C

Suplementodesal V V X

Iniciodevitaminas V V

Historiayexploración,antropometría X X X X X X X X X X X X X

Fisioterapiae _X

CálculodeingestaydosisdeenzimasenIP X X X X X X X X X X X

Inmunizacionesf _X _X _X _X

Testdiagnósticos

Testdesudor X C Xg _Xg

Estatuspancreáticoh _V _V _V _C _C _C _C _C _C _C _C _C _C

Cultivorespiratorioi _X _X _X _X _X _X _X _X _X _X _X _X _X

Rxdetórax c

TCdetóraxj _C

Nivelesdevitaminask _X _V _V _V _X _X

Bioquímical _X _V _V _V _X _X

Broncoscopiam _C

PFRn _X _X _X

Elastasafecal X X(SP) X

Esteatorrea X X X

Ecografíaabdominal X X X

Educación

Controldeinfección X X X X X

Informaciónescritao _X _X

RegistrodeFQp _V _V _V _V _V _V _V _V _V _V _V

Asesoramientogenético V V V V C C

Fisioterapia X X X X X X X X X X X

Comportamientoalimentario V V V V 2V16

Tabaquismo X X X X X X X X X X X X

C:considerarrealizarloenestavisita;V:realizarenunadeestasvisitas.X:realizarenestavisita. a _Día_del_diagnóstico_(prueba_del_sudor)_y_nueva_cita_a_las_24-48_h_del_{diagnóstico.}

b _Revisión_una_semana_después_del_diagnóstico_o_cuando_edad_aproximada_mayor_de_un_mes.

c _Explicar_por_qué_sabemos_que_su_hijo_tiene_FQ_y_dar_detalles_del_{diagnóstico,}_genética_y_repercusión_en_otros_hermanos_y_familiares. d _Iniciar_enzimas_{pancreáticas}_si_el_paciente_tiene_síntomas_de_{malabsorción}_o_elastasa_fecal_<₂₀₀_mcg/g_o₂_mutaciones_CFTR_asociadas

aIP.

e _Instrucción_en_técnicas_que_facilitan_el_{aclaramiento:}_percusión_y_drenaje_postural._Existe_controversia_acerca_de_la_más_apropiada

enni˜nosasintomáticos.

f _{Coordinación}_con_visitas_habituales_en_atención_primaria._Incluir_varicela,_S._pneumoniae_y_rotavirus._Gripe_en_mayores_de₆_meses

ypalivizumabenmenoresdeuna˜no. g _Test_de_sudor_en_todos_los_hermanos.

h _Si_la_IP_no_está_presente_al_{diagnóstico,}_repetir_elastasa_fecal_al_menos₂_veces_en_el_primer_a˜_no_de_vida_y_anualmente_tras_el_primer

a˜no,yaquelaIPpuedeaparecerdespués.

i _Considerar_realizar_con_mayor_frecuencia_el_cultivo_de_muestras_{respiratorias}_si_el_lactante_presenta_síntomas.

j _Aconsejable_de_manera_rutinaria_a_partir_de_los₂_a˜_nos_si_el_ni˜_no_está_{asintomático,}_o_antes,_si_hay_{sintomatología.}_TC_espiratoria,

bajasdosisderadiaciónycortesespiratoriosparavalorarlaenfermedaddelasvíasaéreasperiféricas.

k _Repetir_a_los_1-2_meses_del_inicio_de_la_{suplementación.}_Medir_con_mayor_frecuencia_si_los_niveles_son_anormales. l _Hemograma,_{electrólitos,}_urea,_creatinina,_albúmina,_AST,_ALT,_GGT,_bilirrubina,_fosfatasa_alcalina_(FA).

m _Algunos_centros_practican_lavado_{broncoalveolar}_alrededor_del_tercer_mes_y_al_a˜_no_de_vida_para_detección_precoz_de_infección,_de

marcadoresdeinflamaciónodeaspiración/reflujo,asícomobiopsiabronquialconfinesdeinvestigaciónclínica. n _Pruebas_de_función_respiratoria_en_lactantes:_considerar_hacerlas_en_los_centros_con_{disponibilidad.}

o _Entregar_folleto_con_indicaciones_de_cómo_y_cuándo_debe_contactarse_con_la_unidad_de_FQ_(diario_de_síntomas_y_tratamientos_prescritos

yrecibidosfueradelascitasprogramadas).

p _Obtención_de_{consentimiento}_informado_para_el_registro_de_FQ.

(6)

Tabla2 Guíaparaindicacióndeintervenciónnutricional18

<2a˜nos 2-18a˜nos

Estadonutricionalóptimo:consejo nutricionalpreventivo

Pesoparatalla≥P50 IMC≥P50

Estadonutricionalsubóptimo: modificacionesdietéticasy suplementonutricionaloral

PesoparatallaenP10-P50 Pérdidadepeso

Fallodemedro

IMCP10-P50

Pérdidadepesoen2-4meseso ausenciadegananciaen2meses Malnutriciónpersistente:nutrición

enteral(sondanasogástricao gastrostomía)

Pesoparatalla<P10

Pérdidadepesopersistenteofallode medroapesardesuplementooral

IMC<P10

Caídade2percentilesapesarde suplementooral

IMC:índicedemasacorporal,calculadocomopeso(kg)/talla(m2_).

Tabla3 Recomendacionesdeadministracióndeterapiadesustituciónpancreáticaenni˜nosconinsuficienciapancreática

Ni˜nosde0-12meses 2.000-4.000UIlipasa/120mlotomadelactanciamaterna

Ni˜nosde12mesesa4a˜nos 1.000UIlipasa/kgportomaa_,_máximo_2.500_UI/kg_al_día_o

10.000UI/kgaldíao4.000UI/ggrasadieta

Ni˜nos>4a˜nosaadultos 500UIlipasa/kgportomaa_,_máximo_2.500_UI/kg_al_día_o

10.000UI/kgaldíao4.000UI/ggrasadieta a_Suele_recomendarse_la_mitad_de_dosis_para_los

«snacks».

Tabla4 ActualesformulacionesdetratamientosustitutivoenzimáticoenEspa˜na

Kreon5.000® _Kreon_10.000® _Kreon_25.000® _Kreon_40.000®

Actividaddelalipasa(unidades) 5.000 10.000 25.000 40.000

Actividaddelaamilasa(unidades) 4.000 8.000 18.000 25.000

Actividaddelaproteasa(unidades) 300 600 1.000 1.600

Tabla5 Dosisrecomendadadevitaminasliposolublesymineralesenlactantesmenoresdeuna˜noconinsuficienciapancreática

Dosisdiaria recomendadaa

Monitorización Precauciones

Vitamina A

1.500UI Retinolplasmático/RBP0,8-2,0

Betacarotenosnormales

Precaucióneninsuficienciarenal,osteopenia, hepatopatías

Vitamina E

40-50UI VitaminaEsérica>30mcg/mL

RatiovitE/lípidostotales:>0,8mg/g

Puedeagravarlacoagulopatíapordéficitde vitaminaK

Vitamina D

400-800UI 25OH-vitaminaD>30ng/ml Nivelesanormalmentebajosenpacientescon

suficienciapancreática Vitamina

K

0,3-1mg PIVKA-II<2ng/ml Dosisnoestablecida.Recomendar

especialmentesicolestasis,hepatopatía, resecciónintestinal,antibióticos,hemoptisis, osteopenia

Cloruro sódico

2mEq/kg Considerarentodoslospacientes(insuficiencia

pancreáticaySP).Incrementarenépocasde calor,deporteintensoopérdidas(fiebre, ileostomía,diarrea)

a_Basadas_en_las_{recomendaciones}_de_la_European_Cystic_Fibrosis_Society16_.

(7)

Tabla6 Afectaciónhepáticaenlafibrosisquística

Clínica Frecuenciaen%

Alteracionesanalíticasaisladas 50

Cirrosisbiliarfocal 20-30

Cirrosisbiliarmultilobular 10

Hipertensiónportal 2-5

Colestasisneonatal <10

Colangitisesclerosante Silentefrecuentemente

Microlitiasisbiliar/barrobiliar 30

Colelitiasis 15

Pseudomonas aeruginosa. El tratamiento erradicador debeiniciarsetrasla primera deteccióndeP.aeruginosa.

Delosprotocolosdeerradicaciónpublicadosninguno demos-trósuperioridad.Segúnelconsensoespa˜nol,elmanejodel primeraislamientodeP.aeruginosa29_consiste_en:

1)Sinclínica:ciprofloxacinooral2-4semanas+ antibióti-cosnebulizados:colistinadiaria(máximo3-6meses),o1-3 cicloson-offdetobramicinaoaztreonam(máximo6meses).

2)Conclínica:antibioterapiasistémica+inhalada. -Leve:ciprofloxacinooral2-4semanas.

-Moderada-grave:antibióticosintravenosos:ceftazidima +tobramicina(2-3semanas).

Seaconsejarealizarcultivodesecrecionesunasemana despuésdefinalizareltratamiento:siesnegativo,mantener colistinadiaria(máximo3-6meses),o1-3cicloson-offde tobramicinaoaztreonam(máximo6meses).

Tratamientodelasexacerbacionesrespiratorias. Se nece-sita contar con una definición aceptada de exacerbación respiratoria en lactantes y preescolares con FQ. Algunos gruposladefinencomocualquiercambioenlaclínica respi-ratoriahabitual.

Amayornúmerodeexacerbacionesenlos2primerosa˜nos de vida, mayor progresión de la enfermedad30_. _Ante _una

infecciónrespiratoriasedebeplantearinmediatamenteun cultivodesecrecionesrespiratoriaseinstaurartratamiento

Tabla7 Antibióticosempleadosenlaafectaciónrespiratoriaenlafibrosisquística

Antibiótico Dosisdiaria(mg/kg) Víadeadministración Frecuencia(horas)

Penicilinas

Amoxicilina/ 40-80 Oral 8

ácidoclavulánico 100 EV 8

Cloxacilina 50-100 Oral 6

100 EV 6

Cefalosporinas

Cefuroxima 30 Oral 12

Ceftazidima 200 EV 8

Cefepime 150 EV 8

Monobactámicos

Aztreonam 150-200 EV 6

75mg INH 8

Carbapenémicos

Meropenem 60-120 EV 8

Aminoglucósidos

Amikacina 20 EV 24

Tobramicina 5-10 EV 24

Tobramicina 300mg INH 12

Quinolonas

Ciprofloxacino 20-40 Oral 12

20-30 EV 12

Levofloxacino 10DM:500mg Oral/EV 24o12

Glucopéptidos

Vancomicina 60 EV 6

Teicoplanina 20 EV 12

(3primerasdosis)

6-10DM:400mg 24(siguientesdosis)

Otrosantibacterianos

Colistimetatosódico 1-2megaunidades INH 12

50.000-75.000UI/kg EV 8

Linezolid 20-30DM:1.200mg Oral/EV 12

Cotrimoxazol 12-20(TMP) Oral/EV 12

(8)

antibióticoenfuncióndelaedad,características clínicas, análisismicrobiológicosprevios15 _y_con_una_duración_de_2-4

semanas.

Si,apesardeuntratamientoadecuado,noexiste mejo-ría,esposiblequelainfecciónseadebidaamicroorganismos resistentesalosantibióticospautados(evaluarenestecaso lanecesidaddepracticarunafibrobroncoscopiayunlavado broncoalveolar), o a la existencia deotras enfermedades comoreflujogastroesofágico,alteracionesenladeglución, etc.14,15,30_._No_se_debe_olvidar_en_ningún_momento_la

fisiote-rapiarespiratoriayunanutriciónehidrataciónadecuadas.

Tratamientodeldefectobásicoconmoduladores delaproteínaCFTR

En la actualidad se dispone de tratamientos dirigidos al defecto subyacentede laenfermedad. Estas nuevas tera-piaspretendenmejorarlafuncióndelCFTRconcompuestos queactúansobrelaproteína,yaseaconcorrectores(clase II)oconpotenciadores(clasesIIIyIV).Ivacaftor(Kalydeco®₎

esunpotenciadorquedemostróeficacia(aumentodela fun-ciónpulmonaryelíndicedemasacorporal,yredujoelcloro ensudoryhastaun52%lasexacerbacionesrespiratorias)y seguridadenlospacientesconmutacionesdeclaseiii31.La

dosises uncomprimidode150mgcada 12h coincidiendo conlaingestadecomidasgrasas.EnEspa˜naestáaprobado apartirdelos6a˜nosyenEE.UU.apartirdelos12meses. La combinación de un corrector y un potenciador del CFTR,lumacaftor+ivacaftor(Orkambi®_),_es_una_nueva

estra-tegia para los homocigotos F508del (clase II) y demostró efectosbeneficiosossobrelafunciónpulmonar,númerode exacerbacionesycalidaddevida32_._La_posología_es_de₂

com-primidoscada12h.EstáautorizadoenEE.UU.apartirde los2a˜nos,peroaúnnoestádisponibleenEspa˜na.

Seguimientodelreciénnacidodiagnosticadode fibrosisquísticaporcribadoneonatal

Revisionesprogramadasyrevisiónanual

Enlatabla5semuestraelcalendariodevisitasprogramadas aconsejablesenpacientesasintomáticoso conestabilidad clínica.Estecalendariodebe,noobstante,individualizarse enfuncióndelasintomatologíaynecesidadesfamiliares14_.

Ante alguna eventualidad o duda, las familias deben poder contactar con el equipo y conocer el protocolo deactuación. Ante cualquier cambio enlossíntomas que pudierasignificarunaexacerbaciónpulmonar,debenpoder recibirasistenciapararealizacióndecultivodesecreciones yvalorartratamientoantibióticoempírico33_.

Exploracionescomplementarias

En la actualidad se recomienda una radiografía de tórax cuandosesospecheunacomplicación,oenuna exacerba-ciónmoderadaograve.

Latomografíacomputarizadadetórax(TC)eslaprueba deimagenpatrónoroparadetectarprecozmentelas prime-rasalteraciones(atrapamientoaéreo,bronquiectasias)ysu progresión:esmássensiblequelaradiografíadetórax.

Lasbronquiectasiaspuedenencontrarsehastaenun50% alaedadde5a˜nos34,35_._El_protocolo_de_la_TC_para_la_FQ_debe

incluircortesinspiratoriosyespiratoriosconbajasdosisde radiación.EnlamayoríadeloscentrosserealizaunaTCde rutina a partirde los2 años(sin anestesia)y cada2años coincidiendoconelcontrolanual,mientrasqueenotrosse efectúaapartirdelos4-5añosconcontrolesmás esporádi-cos.

Funciónpulmonardelpreescolar

Laespirometríaforzadaeslatécnicamásutilizada.El volu-menespiratorioforzadoenelprimersegundo(FEV1)esútil

paradefinirlapresenciadeunaexacerbaciónysurespuesta al tratamiento. Sinembargo, seha comprobado que, aun teniendo alteracionesestructurales, lospreescolares pue-denmantenerunafunciónpulmonarnormal.

Índicedeaclaramientopulmonar

El índice de aclaramiento pulmonar esuna prueba nueva ymuysensiblequedetectaalteracionesmásprecozmente quelaespirometría,yevalúalaheterogeneidadenla distri-bucióndelaventilación36_._De_momento_se_utiliza_en_ensayos

clínicos37,38_.

Conclusiones

ElCNdeFQofreceunaoportunidadúnicaparaeldiagnóstico precozquehademostradomejorarelestadonutricional,la función pulmonary la supervivencia,y que disminuye los ingresoshospitalarios,todoelloconlaposibilidaddereducir elcosteterapéutico.Estáampliamenteimplementadoenel mundoyenEspa˜na.Soloseobtendráunefectobeneficioso sisecumplenporcompletolasnormasdeatenciónseguida delosstandardsofcare,porloquecreemosimprescindible publicarestasnormas dediagnósticoyseguimientodelos pacientesconFQdiagnosticadosatravésdelCN.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

ANEXO

1. Lista

de

autores

del

Grupo

de

Trabajo

de

Fibrosis

Quística

de

la

Sociedad

de

Neumología

Pediátrica

MaríaJoséAlonso:InstitutodeBiologíayGenéticaMolecular (IBGM),UniversidaddeValladolid,Valladolid.

MarinaÁlvarez:UnidaddeGastroenterologíaPediátrica, HepatologíaySoporteNutricional,HospitalUniversitariVall d´Hebron,Barcelona.

Anselmo Andrés Martín: Secciónde Neumología Pediá-trica, Servicio y UGC de Pediatría, Hospital Universitario VirgenMacarena,Sevilla.

MaríaIsabelBarrioGómezdeAgüero:Unidadde Neumo-logíaPediátricayFibrosisQuística,HospitalUniversitarioLa Paz,Madrid

(9)

Pilar Caro Aguilera: Unidad de Neumología Infantil y FibrosisQuística,HospitalMaterno-InfantilUniversitariode Málaga,Málaga.

MaríaColsRoig:UnidaddeNeumologíaInfantilyFibrosis Quística,ServiciodePediatría,HospitalSantJoandeDéu, Barcelona.

Isidoro Cortell Aznar-Pérez: Servicio de Neumología y AlergiaPediátricas,HospitalUniversitarioLaFe,Valencia.

Jordi Costa Colomer: Unidad de Neumología Infantil y FibrosisQuística,ServiciodePediatría,HospitalSant Joan deDéu,Barcelona.

Isabel Delgado Pecellín: Unidadde Neumología Infantil yFibrosisQuística,HospitalUniversitarioVirgendelRocío, Sevilla.

Amparo Escribano Montaner: Unidad de Neumología InfantilyFibrosisQuística,HospitalClínicoUniversitariode Valencia,UniversitatdeValència,Valencia.

Joan Figuerola Mulet: Unidad deNeumología Infantily FibrosisQuística,HospitalUniversitarioSonEspases,Palma deMallorca.

Gloria García Hernández:Unidad deNeumología Infan-tilyFibrosisQuística,HospitalUniversitario12deOctubre, Madrid.

PilarGuayarte:UnidaddeGastroenterologíaPediátrica, HospitalUniversitarioParcTaulí,Sabadell.

DavidGilOrtega:UnidaddeGastroenterología, Hepato-logíayNutriciónPediátrica,HospitalUniversitarioVirgende laArrixaca,Murcia.

David Gómez Pastrana: Unidad deNeumología Infantil, HospitaldeJerez,JerezdelaFrontera.

Adelaida Lamas Ferreiro: Unidad de Fibrosis Quística, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Instituto Ramón y CajaldeInvestigaciónSanitaria(IRYCIS),Madrid.

José Luis MarínSoria: LaboratoriodeCribado Neonatal deCatalu˜na,HospitalClinic,Barcelona.

CarlosMartín deVicente: UnidaddeNeumología Pediá-trica y Fibrosis Quística, Hospital Universitario Miguel Servet,Zaragoza.

Martín Navarro Merino: Sección de Neumología Pediá-trica, Servicio y UGC de Pediatría, Hospital Universitario VirgenMacarena,Sevilla.

Concepción Oliva Hernández: Hospital Universitario NuestraSe˜noradelaCandelaria,SantaCruzdeTenerife.

Javier Pérez Frías: Unidad de Neumología Infantil y FibrosisQuística,HospitalMaterno-InfantilUniversitariode Málaga,Málaga.

Estela Pérez Ruiz: Unidad de Neumología Pediátrica y FibrosisQuística,HospitalMaterno-InfantilUniversitariode Málaga,Málaga.

SandraRoviraAmigo:UnidaddeNeumologíaPediátricay FibrosisQuística,HospitalValldH´ebron,Barcelona.

Antonio Salcedo Posadas: Unidad de Fibrosis Quística, HospitalUniversitariodelNi˜noJesús-HospitalUniversitario GregorioMara˜nón,Madrid.

Manuel Sánchez-Solís: Unidad deNeumología Infantily Fibrosis Quística,Hospital Universitario Virgen dela Arri-xaca,Murcia.

JosepSirventGómez:UnidaddeNeumologíaPediátrica, HospitalMaterno Infantil,ComplexoHospitalario Universi-tarioACoru˜na,LaCoru˜na.

Carlos Vázquez Cordero:Unidad de Neumología Pediá-trica y Fibrosis Quística, Hospital Universitario Cruces, Bilbao.

JoséRamónVillaAsensi:UnidaddeNeumologíayFibrosis Quística,HospitalUniversitariodelNi˜noJesús,Madrid.

Bibliografía

1.CysticFibrosisCanadianFoundation.AnnualReport2016. Dis-ponibleen:www.cysticfibrosis.ca/de/action/download. 2.SandersDB,ZhangZ,FarrellPM,LaiHJ,WisconsinCF.Neonatal

ScreeningGroupEarlylifegrowthpatternspersistfor12?years andimpactpulmonaryoutcomesincysticfibrosis.JCystFibros. 2018;17:528---35.

3.WilfondBS,ParadRB,FostN.Balancingbenefitsandrisksfor cysticfibrosisnewbornscreening:Implicationsforpolicy deci-sions.JPediatr.2005;147:S109---13.

4.Balfour-LynnIM.Newbornscreeningforcysticfibrosis:Evidence forbenefit.ArchDisChild.2008;93:7---10.

5.BarbenJ,CastellaniC,Dankert-RoelseJ,GartnerS,Kashirskaya N,LinnaneB,etal.Theexpansionandperformanceofnational newbornscreeningprogrammesforcysticfibrosisinEurope.J CystFibros.2017;16:207---13.

6.CastellaniC,DuffAJA,BellSC,HeijermanHG,MunckA,Ratjen F,etal.ECFSbestpracticeguidelines:The2018revision.JCyst Fibros.2018;17:153---78.

7.Castellani C, Southern KW, Brownlee K, Dankert Roelse J, Duff A, Farrell M, et al. European best practice guidelines for cystic fibrosisneonatal screening. JCyst Fibros.2009;8: 153---73.

8.Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Caste-llani C, Cutting GR, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr. 2008;153: S4---14.

9.GartnerS,CobosN.CribadoneonatalenEspa˜na.En:Salcedo PosadasA,GartnerS,GirónMorenoRM,GarcíaNovoMD.Tratado defibrosisquística.Madrid:EditorialJustimFM;2012.p. 125-138.

10.MunckA,MayellSJ,WintersV,ShawcrossA,DerichsN,ParadR, etal.CysticFibrosisScreenPositiveInconclusiveDiagnosis (CFS-PID):Anewdesignationandmanagementrecommendationsfor infantswithaninconclusivediagnosisfollowingnewborn scree-ning.JCystFibros.2015;14:706---13.

11.Clinical Laboratory Standards Institute (Formerly National Committeefor ClinicalLaboratoryStandards).Sweattesting: Samplecollectionandquantitativeanalysis.Approvedguideline documentC34-A2,NationalCommitteeforClinicalLaboratory Standards.Wayne,PA:ClinicalandLaboratoryStandards Insti-tute;2000;20:14.

12.Farrell PM, White TB, Michelle S, Howenstine MS,Munck A, ParadA, et al.Diagnosis ofcysticfibrosisinscreened popu-lations.JPediatr.2017;181:S33---44.

13.SmythAR,BellSC,BojcinS,BryonM,DuffA,FlumeP,etal. EuropeanCysticFibrosisSocietystandardsofcare:Bestpractice guidelines.JCystFibros.2014;13:S23---42.

14.Borowitz D,Robinson KA,Rosenfeld M,Davis S,Sabadosa K, SpearS,etal.Cysticfibrosisfoundationevidence-based guide-linesformanagementofinfantswithcysticfibrosis.JPediatr. 2009;155:S73---93.

(10)

16.TurckD,BraeggerCP,ColomboC,DeclerqD,MortonA, Pan-cheva R, etal. ESPEN-ESPGHAN-ECFSguidelines onnutrition careforinfants,children,andadultswithcysticfibrosis.Clin Nutr.2016;35:557---77.

17.MunckA.Nutritionalconsiderationsinpatientswithcystic fibro-sis.ExpertRevRespirMed.2010;4:47---56.

18.SchindlerT,MichelS,WilsonAW.Nutritionmanagementofcystic fibrosisinthe21stcentury.NutrClinPract.2015;30:488---500. 19.MunckA,BoulkedidR,WeissL,FoucaudP,Wizla-DerambureN,

ReixP,etal.Nutritionalstatusinthefirst2yearsoflifeincystic fibrosisdiagnosedbynewbornscreening.JPediatr Gastroente-rolNutr.2018;67:123---30.

20.BorowitzD,GelfondD,MaguinessK,HeubiJE,RamseyB. Maxi-maldailydoseofpancreaticenzymereplacementtherapyin infants with cysticfibrosis: A reconsideration. J Cys Fibros. 2013;12:784---5.

21.MogayzelPJ,NaureckasET,RobinsonKA,MuellerG,Hadjiliadis D,HoagJA,etal.Cysticfibrosispulmonaryguidelines:Chronic medicationsformaintenanceoflunghealth.AmJRespirCrit CareMed.2013;187:680---9.

22.ElkinsMR,Robinson M,Rose BR,HarbourC,MoriartyC,Guy M, et al. A controlledtrial of long-term inhaled hypertonic salineinpatientswithcysticfibrosis.NEnglJMed.2006;354: 229---40.

23.RosenfeldM, RatjenF,BrumbackL, DanielS,Rowbotham R, McNamara S, et al. Inhaled hypertonic salinein infants and childrenlessthansixyearsofagewithcysticfibrosis:TheISIS randomizedtrial.JAMA.2012;307:2269---77.

24.Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, Patel L. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD002203.

25.Saiman L, Siegel JD, LiPuma JJ, Brown R. Cystic Fibrosis Foundation; Societyfor HealthcareEpidemiology ofAmerica Infection prevention and control guideline for cystic fibro-sis: 2013 update. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35: S1---67.

26.SchafferK.Epidemiologyofinfectionandcurrentguidelinesfor infectionpreventionincysticfibrosispatients.JHospInfect. 2015;89:309---13.

27.LahiriT,HempsteadSE,BradyC,CannonCL,ClarkK,Condren ME, et al. Clinical practiceguidelines from the cystic fibro-sisfoundationforpreschoolerswithcysticfibrosis.Pediatrics. 2016;137:e20151784.

28.FuscoNM, ToussaintKA, PrescottWA.Antibioticmanagement ofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus-associatedacute pulmonaryexacerbationsincysticfibrosis.AnnPharmacother. 2015;49:458---68.

29.CantónR,MáizL,EscribanoA,OlveiraC,OliverA,AsensioO, etal.Consensoespa˜nolparalaprevenciónyeltratamientodela infecciónbronquialporPseudomonasaeruginosaenelpaciente confibrosisquística.ArchBronconeumol.2015;51:140---50. 30.Byrnes CA, Vidmar S, Cheney JL, Carlin JB, Armstrong DS,

CooperPJ,etal.Prospectiveevaluationofrespiratory exacer-bationsinchildrenwithcysticfibrosisfromnewbornscreening to5yearsofage.Thorax.2013;68:643---51.

31.RamseyBW,DaviesJ,McElvaneyNG,TullisE,BellSC,Drevinek P,etal.ACFTRpotentiatorinpatientswithcysticfibrosisand theG551Dmutation.NEnglJMed.2011;365:1663---72. 32.KonstanM,McKoneE,MossR,MarigowdaG,TianS,WaltzD,

etal.Assessmentofsafetyandefficacyoflong-termtreatment withcombinationlumacaftorandivacaftortherapyinpatients withcysticfibrosishomozygousfortheF508del-CFTRmutation (PROGRESS):Aphase 3,extensionstudy.Lancet RespirMed. 2017;5:107---18.

33.GarciaG,MartinezMT.Protocolodecontrolyseguimiento.En: SalcedoPosadasA,GartnerS,GirónMorenoRM,GarcíaNovo MD.Tratadodefibrosisquística.Madrid:Editorial JustimFM; 2012.p.139-147.

34.TiddensHA,RosenowT.Whatdidwelearnfromtwodecadesof chestcomputedtomographyincysticfibrosis?PediatrRadiol. 2014;44:1490---5.

35.LongFR,Williams RS, Castile RG. Inspiratory and expiratory CTlungdensityininfantsandyoungchildren.PediatrRadiol. 2005;35:677---83.

36.KieningerE,Yammine S,Korten I,AnagnostopoulouP,Singer F,FreyU,etal.Elevatedlungclearanceindexininfantswith cysticfibrosisshortlyafterbirth.EurRespirJ.2017;50:1700580. 37.KentL,ReixP,InnesJA,ZielenS,LeBourgeoisM,BraggionC, etal. EuropeanCysticFibrosisSocietyClinicalTrial Network (ECFS-CTN)StandardisationCommit-teeLungclearanceindex: Evidenceforuseinclinicaltrialsincysticfibrosis.JCystFibros. 2014;13:123---38.