Fibrosis Quística Diagnóstico y tratamiento

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Fibrosis Quística

Diagnóstico y tratamiento

Dra. Silvina Lubovich y Dra Silvina Zaragoza

Neumonólogas Pediatras del Centro Respiratorio Dr. Alberto Álvarez. Unidad 3 Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez

Buenos Aires. Argentina

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Fibrosis Quística

Genética

 Enfermedad autosómica recesiva de expresión geno y fenotípica variable

 Brazo largo del cromosoma 7

Multisistémica

 Aparato respiratorio

 Otros órganos

Progresiva

 Enfermedad pulmonar crónica

 Principal causa de muerte : complicaciones respiratorias

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Sobrevida

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2018 Annual Data Report

47 años

Ivacaftor

Lumacaftor +Ivacaftor Tezacaftor +Ivacaftor Tezacaftor + Elexacaftor+

Ivacaftor

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Transmisión hereditaria: autosómica recesiva

Madre portadora

Padre portador

25%

sanos

25%

FQ 50%

portadores

Homocigota: igual mutación Heterocigota: distinta mutación

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La patología pulmonar comienza al nacer

Henke and Ratjen. Paed Resp Review 2007; 8:24-29 Defecto genético del CFTR

Alteración del transporte iónico

Deshidratación del moco

Disminución del clearance

Obstrucción

Infección Inflamación

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Fisiopatología en las Glándulas sudoríparas

Sudor isotónico

Na⁺

CL

^- ^{CFTR DEP}

Cl

^- CFTR indep Sudor 10- 50 mM

Conducto de reabsorción

Sudor isotónico

Na⁺

CL^- CFTR DEP

Cl^- CFTR indep Sudor con 60 a 120 mM

Normal FQ

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Afectación del CFTR según mutación

De Boeck, Lancet abr 2016

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Diagnóstico



Una o más características clínicas (Enfermedad sinopulmonar crónica, insuficiencia pancreática, mal desarrollo pondoestatural,)

ó



Antecedente de hermano con FQ ó



Pesquisa neonatal positiva +

Test de sudor positivo ó

2 Mutaciones de CFTR ó

Análisis funcional del CFTR

• (2 test de Diferencia de potencial nasal positivos o medición de corriente intestinal)

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Diagnóstico



Test del sudor

Cuantitativo: Gibson y Cooke

Falsos positivos: lesiones en piel, desnutrición, deshidratación, evaporación de la muestra, errores técnicos

Falsos negativos: edema, escasa cantidad de sudor, errores técnicos

CL

^-

en el sudor (

mEq./l)

Normal < 30 Dudoso 30-60 Patológico > 60

El Na

es aproximadamente mEq./l más alto que el Cl ^-

Legrys J Pediatr 2007;151:85–9.

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Diagnóstico molecular

 Hay descriptas más de 2000 mutaciones

 La detección de los 2 alelos mutados confirma el diagnóstico

 Hay una fuerte correlación fenotipo-genotipo para la insuficiencia pancreática

 pF508del presente en el 70% de los alelos FQ analizados a nivel mundial

 Variaciones étnicas y geográficas

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Recién nacido

Asintomático (PN) Ictericia prolongada

Anemia hipoproteinemia edemas taquipnea persistente

Primeros meses

Bronquitis crónica

Obstrucción bronquial / Atelectasias Retraso pondoestatural y diarrea cónica

Primera infancia

Infecciones respiratorias recurrentes, Cultivos PA+

Bronquiectasias

Mal progreso pondoestatural

Manifestaciones Clínicas

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Manifestaciones Clínicas

Segunda infancia y adolescencia

Reagudizaciones más frecuentes

Compromiso de V.A.S. (rinosinusopatía y pólipos) Bronquiectasias

Atelectasias Neumotórax A.B.P.A.

Infección por micobacterias Hemoptisis

Insuficiencia respiratoria progresiva DRFQ

Cirrosis hepática

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Imágenes

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 Bronquiectasias

 Engrosamiento de las paredes bronquiales

 Impactación mucosa

 Opacidades lineares

 Áreas de atelectasias

 Perfusión en mosaico

 Atrapamiento aéreo en espiración

Hallazgos tomográficos

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 Controles periódicos (cada 2 meses)

 Seguimiento en Centros de referencia

 Reconocimiento y tratamiento precoz de las exacerbaciones

 Tratamiento de sostén en la infección crónica

 Mantener un adecuado estado nutricional

 Establecer hábitos de salud positivos

 Obtener adecuada accesibilidad y adherencia al tratamiento

Tratamiento

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 Aumento de la tos en frecuencia y duración

 Cambios en las características del esputo

 Disminución de la tolerancia al ejercicio

 Astenia

 Fiebre

 Aumento de la disnea

 Taquicardia sin fiebre

 Tiraje, aleteo nasal

Fuchs 1994; Bilton JCF 2011

Exacerbación respiratoria

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 Anorexia

 Pérdida de peso

 Malestar general

 Rales nuevos o aumentos de los mismos

 Cambios radiológicos

 Caída de la oximetría de pulso 10% respecto a valores previos o menos de 91% con FIO₂ambiental

 Caída de la función pulmonar (CVF o FEV₁) mayor a 10% respecto al valor basal

Fuchs 1994; Bilton JCF 2011

Exacerbación respiratoria

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 Antibiótico EV

 Kinesioterapia intensiva

 Internado en Hospital o en su domicilio

El tratamiento se realiza durante 14 ó más (el tiempo que se requiera para que el paciente retome su estado clínico previo).

Síntomas

Función pulmonar Peso

Producción de esputo

Toilette bronquial

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 Promover lactancia materna

 Monitoreo de peso, talla e IMC

 Evaluación de la función pancreática

 Implementar en niño con IP reemplazo enzimático

 Vitaminas liposolubles

 Suplementación con Cloruro de sodio

 Dosaje periódico de vitaminas

Normas de manejo nutricional

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 Fisioterapia

 Mucolíticos

 Antibióticos

 Anti- inflamatorios

 Enzimas

 Complementos nutricionales

 Potenciadores y correctores

Pilares del tratamiento

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 Aumenta el Clearance Mucociliar y remueve las secreciones

 Usualmente comienza con la confirmación del diagnóstico

 Se realizan tanto en una exacerbación como en forma preventiva (diaria).

 La técnica utilizada varía con la edad y con la aceptación por parte del paciente

Fisioterapia en FQ

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 Más efectivos en niños con antecedentes de obstrucción bronquial o

hiperreactividad bronquial

 Pueden utilizarse como nebulizaciones o aerosoles

 Previo a la administración de mucolíticos

 Evaluar la respuesta individual

Broncodilatadores

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 ADNasa (Pulmozyme)

 Solución salina hipertónica al 7%

 Manitol

Agentes mucolíticos

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 Reduce la viscosidad y adhesividad del moco.

 Mejora el clearance mucociliar, disminuyen las exacerbaciones y mejora la función pulmonar

 Tratamientos a largo plazo se asocian con disminución de la inflamación

 Efectos adversos escasos, leves y se autolimitan.

 Autorizado su uso en mayores de 5 años

 Utilizar siempre con Nebulizador con compresor jet y pipeta Pari

Fuchs 1994; Bakker EM, Tiddens H, Expert, Rev. Resp. Med. 2007

ADNasa (Pulmozyme)

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 Reconstituye el volumen líquido en ASL permitiendo una normal degradación de muco proteínas

 Facilita el clearance por estímulo de la tos.

 El uso a largo plazo y en forma regular aumenta el clearance mucociliar

 Mejora la función pulmonar, reduce las exacerbaciones y mejora la calidad de vida.

Solución salina hipertónica

Elkins et al. N Engl J Med January 2006; 354: 229-240

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Prevalencia bateriológica

Cystic Fibrosis Annual Report 2017

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Evolución de la infección por Pseudomonas aeruginosa

Infección Intermitente

Infección crónica

Nacimiento

1º cultivo positivo

Cultivos positivos consecutivos

Infección

Obstrucción Inflamación

Flume P, Ped Pulmonol 2008

Erradicación Supresión crónica Exacerbaciones

Infección por Pseudomonas aeruginosa

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 Antibiótico vía oral (Ciprofloxacina) por 3 semanas a 3 meses + Antibiótico nebulizada (Colistina 2 veces por día por 3 meses o Tobramicina 300 mg 2 veces por día por 28 días).

 Repetir esputo al finalizar el tratamiento

 Si persiste el cultivo positivo para Pseudomonas, puede intentarse un nuevo ciclo o internar al paciente y administrarle tratamiento endovenoso

Primer aislamiento de Pseudomonas

Ratjen,Thorax 2010; 65: 286-291

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 Se administra por vía inhalada 300 mg cada 12 horas

 Pacientes > de 6 años con infección crónica por Pseudomonas

 Efectos adversos: broncoespasmo, reacciones alérgicas, tos

 Mejora VEF₁ (12%)

 Disminuye el Riesgo de exacerbaciones

 Disminuye los requerimientos de ATB endovenosos

Tobramicina

Ramsey, N Engl J Med; 1999: 23-30

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Defecto genético Alteración del CFTR

Desecación del moco Obstrucción bronquial

Infección Inflamación

Fibrosis

Alteración de la superficie liquida de la vía aérea

Activación CFTR

Potenciadores (Ivacaftor) Correctores (Lumacaftor

Tezacaftor Elexacaftor)

Agentes osmóticos

Mucolíticos

B.Dilatadores/ Kinesio Antibióticos

Antiinflamatorios Trasplante

Tratamiento respiratorio

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Cómo se genera el CFTR ?

En el núcleo el DNA da instrucciones para generar proteínas. El gen del CFTR contiene instrucciones de como generar la proteína transportadora

transmembrana (CFTR)

El ARN actúa como una plantilla para hacer proteínas. El ARN se crea haciendo coincidir las instrucciones del código en el ADN.

Este proceso se llama TRASCRIPCION

Los ribosomas son pequeñas maquinas que leen las instrucciones del ARN y la usan para crear la proteína CFTR

Este proceso se llama TRASLACION Una vez completa, el CFTR se dirige a la superficie de la célula

Este proceso se llama TRAFICO Una vez en la superficie el CFTR funciona como un canal de cloro que mantiene un balance correcto de fluido en la vía aérea

Potenciales tratamientos

Técnicas que tratan de corregir o reemplazar generando una copia correcta del gen de CFTR

Terapias de ARN para corregir o proveer un ARN correcto

Los compuestos de lectura directa pretenden Permitir que la proteína CFTR de longitud completa Se realice aun cuando el ARN contiene información de detener la lectura

CORRECTORES POTENCIADORES

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Ivacaftor (Kalydeco®)

 Potenciador del CFTR

 Pacientes con mutaciones clase III y algunas de función residual

 A partir de 6 meses

 Aumenta la función pulmonar (>10%)

 Disminuye el Riesgo de exacerbaciones (55 %)

 Disminuye los síntomas respiratorios

 Mejora la ganancia de peso (2.7kg)

N Engl J Med 2011 3; 365 (18) 1663- 1672

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N Engl J Med 2015 16;373 (3) 220-231

Lumacaftor- Ivacaftor (Orkambi®)

 Potenciador + Corrector del CFTR

 Pacientes homocigotas p.F508 del

 A partir de los 2 años

 Aumenta la función pulmonar (2 a 4%)

 Disminuye el Riesgo de exacerbaciones (39%)

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 Corrector + Potenciador del CFTR

 Para p.F508 del homocigotas y heterocigotas con algunas mutaciones con función residual (respondedora), mayores de 6 años

 Aumenta la función pulmonar (4% a 6%)

 Disminuye el número de exacerbaciones (35%)

Taylor- Cousar; N Engl J Med 2017

Tezacaftor- Ivacaftor (Symdeko®)

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 Corrector de nueva generación, más segundo corrector y potenciador

 Estudios de Fase 3, para p.F508 del homocigotas y heterocigotas con mutaciones de función mínima, mayores de 12 años

 Aumenta la función pulmonar (11 a 14%), disminuyen las exacerbaciones (63%), aumenta el IMC (1)

Triple combinación

Elexacaftor +Tezacaftor+ Ivacaftor

Keating, N Engl J Med 2018;25; 379 (17) 1612-1620

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

FEV

₁

< 30%



PaO

₂

< 55 mmHg



PaCO

₂

> 50 mmHg

Enfermedad Avanzada

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Cuándo referir un paciente a Trasplante Pulmonar?

 VEF₁ < 30% del predictivo ó rápida declinación de la función pulmonar, en especial en mujeres jóvenes

 Test de caminata con distancia recorrida menor a 400 mts

 Desarrollo de hipertensión pulmonar

 Incremento en la frecuencia de las exacerbaciones respiratorias que requieren antibióticos endovenosos asociado a:

* Episodio de falla respiratoria aguda que requiere VNI

* Incremento de la resistencia antibiótica con pobre recuperación posterior *Empeoramiento del estado nutricional pese a aporte calórico adecuado

* Neumotórax ó hemoptisis que amenaza la vida

Weill; A consensus document for the selection of lung transplant candidates 2014.