Sistemas de Liberación Pulsátil de Fármacos

Sistemas de

Liberación Pulsátil

de Fármacos

FARMACOTECNIA

y Dr. Daniel A. Allemandi

Estos sistemas

deben tener la

capacidad de

modular en

forma

temporal y/o

espacial la

liberación del

activo.

Los SLM

pueden ser

diseñados con

distintos

objetivos

dando lugar al

desarrollo de

sistemas de

liberación

sostenida,

retardada,

controlada y

prolongada.

Introducción

Uno de los requerimientos principales para garantizar la efectividad de la farmacoterapia es que el fármaco este presente en el sitio de acción en una concentración adecuada por un período de tiempo adecuado. Esta necesidad de optimizar la oferta de droga en el sitio de acción ha hecho que en la actualidad se reali-cen innumerables estudios tendientes a dise-ñar nuevos Sistemas de Liberación Modifica (SLM) de fármacos. Estos sistemas deben te-ner la capacidad de modular en forma tempo-ral y/o espacial la liberación del activo. Los SLM pueden ser diseñados con distintos objetivos dando lugar al desarrollo de siste-mas de liberación sostenida, retardada, con-trolada y prolongada.

Dentro de las diferentes vías de

administra-ción, la oral es sin duda la más utilizada para la administración de SLM por las ventajas que posee en forma relativa sobre otras vías. Entre las principales ventajas de estos modernos sis-temas farmacéuticos se pueden destacar: a)el mantenimiento de niveles relativamente

constantes de droga en el sitio de acción, b)se evitan las fluctuaciones pico-valle, c)reducción de la dosis de fármaco,

d)reducción de la frecuencia de administra-ción,

e)disminución de efectos adversos,

f) aumento de la aceptación del paciente ha-cia la farmacoterapia.

Dentro de los SLM, los SISTEMAS DE

LI-BERACIÓN PULSÁTIL (SLP) están siendo

nu-merosas situaciones en que este tipo de siste-ma puede ser utilizado. Existen ciertas condi-ciones donde es necesario que la liberación de la droga se inicie luego de un cierto tiempo de latencia (TL).

Los SLP son diseñados sobre la necesidad de alcanzar la liberación del fármaco luego de transcurrido un cierto lapso de tiempo, des-pués del cual, se deberá producir una libera-ción inmediata del principio activo.

Las condiciones biológicas que demandan es-te tipo de sises-temas incluyen:

– Algunas funciones del cuerpo humano si-guen un ritmo circadiano, muchas hormo-nas como la renina, aldosterona y cortisol sufren fluctuaciones diarias en sus niveles sanguíneos. Los efectos circadianos afec-tan también funciones como el pH y secre-ción ácida del estomago y el vaciado gás-trico.

– Ciertas patologías como el asma bronquial, angina pectoris, enfermedades reumáticas, ulceras, infartos de miocardio y la hiperten-sión arterial muestran dependencia con el tiempo. Un ejemplo de esto son los ataques de asma que aparecen con mayor frecuen-cia durante las primeras horas de la maña-na; por lo tanto una forma farmacéutica que se administre antes de acostarse y que libe-re el fármaco durante las primeras horas de la mañana seria ideal para este caso. Simi-lares apreciaciones se pueden tener para los infartos durante la noche y los adormeci-mientos típicos que sufren durante las pri-meras horas del día los pacientes con artro-sis.

– El TL es esencial para drogas que sufren degradación en medio gástrico (por ejem-plo, drogas peptídicas) irritando la mucosa o produciendo nauseas o vómitos. En estas condiciones puede ser satisfactorio el uso de recubrimiento entérico, y en ese sentido,

de una rápida liberación de la droga. El SLP i-deal se muestra en la figura 1 curva a. La performance de los SLP es en general po-co influenciada por factores externos po-como el pH, enzimas, motilidad gastrointestinal, etc. La principal meta en el desarrollo de SLP es lograr la rápida liberación del fármaco des-pués de un determinado TL. Con frecuencia la droga es liberada durante un período de tiem-po prolongado (figura 1 curvas b y c)

Antecedentes

de distintos SLP

Estos sistemas pueden clasificarse en: 1) dosis simple(por ejemplo, comprimidos o cápsulas)

2) sistemas multiparticulados (por e-jemplo, pellets).

1) Sistemas de dosis simple

Cápsulas

Han sido desarrollados numerosos SLP en ba-se a cápsulas. Estos sistemas en forma general

Figura 2

Perfiles de liberación de SLP

y Liberación prolongada posterior a un TL

Aquellas drogas que necesitan ser liberadas en órganos dístales como el colon, requieren que el sistema permanezca inalterado en las primeras porciones del intestino.

disolución o el fluido gastrointestinal el tapón se hincha y se autoexpulsa de la cápsula des-pués del TL. Este tiempo puede ser controla-do por manipulación de la posición y tamaño del tapón. Para drogas insolubles en agua, la rápida liberación post TL puede ser asegurada por la inclusión de agentes efervescentes o de-sintegrantes.

Estas formulaciones han sido reportadas como no irritantes para el TGI y han sido bien tole-radas tanto en animales como en voluntarios sanos.

Sistemas de cápsulas basadas en ósmosis

Se ha descrito diversos SLP basados en ósmo-sis. A continuación se describen a modo de e-jemplo dos de los mismos.

El sistema Port® (Port Systems, LLC) consiste en una cápsula de gelatina recubierta con una membrana semipermeable (por ejem-plo, acetato de celulosa) con un tapón insolu-ble y un agente osmóticamente activo mezcla-do con el fármaco y otros excipientes (figura 2). Cuando el sistema entra en contacto con el medio acuoso, el agua difunde a través de la membrana semipermeable, incrementa la pre-sión interna y expulsa el tapón luego del TL el cual es controlado por el espesor de la cober-tura.

SLP basado en un orificio expandible. Se desarrollo un sistema capsular para la libe-ración de drogas en formas líquidas goberna-do por presión osmótica. El líquigoberna-do es

absor-bido dentro de partículas altamente porosas las cuales se liberan a través de un orificio de una cápsula semipermeable. El sistema libera la droga por el aumento de la presión osmóti-ca generado por la humedad que el sistema to-ma del medio acuoso circundante.

SLP con barreras solubles erosionables

Muchos de los SLP consisten en dispositivos recubiertos con una barrera. Esta última se e-rosiona o disuelve después de un tiempo espe-cífico (TL), con la consecuente liberación rá-pida del activo. El TL depende del espesor de la cubierta.

El sistema Time Clock® (West Pharma-ceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre) consiste en una FF sólida re-cubierta por una barrera lipídica (cera carnau-ba y cera de abeja y surfactantes). La cubierta del sistema se erosiona o emulsifica en medio acuoso en un tiempo proporcional al espesor del film. En estudios con voluntarios sanos se pudo comprobar que el TL es independiente del tiempo de residencia gástrico del sistema y de la presencia de enzimas.

Comprimidos multicapas. Con estos siste-mas se pueden obtener patrones con dos pulsos de liberación mediante la obtención de compri-midos de tres capas de las cuales la intermedia es una barrera polimérica sin droga. Las tres ca-pas del comprimido son recubiertas con un film impermeable de etilcelulosa y la superficie de una de las capas externas no se recubre.

“Uno de los requerimientos principales para garantizar la efectividad de la farmacoterapia es que el fármaco este presente en el sitio de acción en una concentración adecuada por un período de tiempo adecuado”. Figura 2

Mecanismo de liberación de un sistema PORT

La tapa de la cápsula se disuelve y se libera la primera dosis (Liberación Inmediata o Liberación modificada).

Paso II Ingreso controlado del fluido gastrintestinal. Paso III El tapón es expulsado. Paso IV Se libera la segunda dosis.

Después del contacto con el medio de disolu-ción, se obtiene una liberación inmediata des-de la superficie no recubierta. El segundo pul-so de droga es liberado de la tercer capa des-pués de que la capa intermedia se hincha y e-rosiona luego de transcurrido el TL.

SLP con cubierta desintegrable

A diferencia con los sistemas hinchables o e-rosionables estos sistemas dependen de la de-sintegración de una cubierta para liberar la droga. La presión necesaria para lograr esta ruptura puede ser lograda por la incorporación de excipientes efervescentes, agentes hincha-bles o presión osmótica.

Un ejemplo de estos sistemas es un comprimi-do recubierto con etilcelulosa que en su inte-rior contiene una mezcla de ácido cítrico y bi-carbonato de sodio. El dióxido de carbono ge-nerado posteriormente a la entrada de agua desde la superficie recubierta produce la rup-tura de la misma y la liberación de la droga. El TL entonces, es gobernado por el espesor de la cubierta y la variación de la dureza del

com-sistemas de dosis simple. Estos com-sistemas evi-tan el riesgo de las dosis de depósito y facili-tan el mezclado de unidades con diferentes pa-trones de liberación. Por otra parte se logran tiempos de vaciado gástrico más cortos y re-producibles.

Una de las principales desventajas de estos sistemas es la baja capacidad de carga debido a la gran cantidad de excipientes incorpora-dos. Estos sistemas son invariablemente de ti-po reservorio ti-por los cual dependen de un re-cubrimiento desintegrable o de permeabilidad modificable en el tiempo.

SLP con cubierta desintegrable

Un ejemplo de estos últimos es el

Time-Con-trolled Explosion System (Fujisawa Phar-maceutical Co., Ltd): En este sistema

multi-particulado el fármaco es recubierto por una capa interna de un polisacárido, una capa hchable y posteriormente una capa externa in-soluble. Después del ingreso de agua, la capa hinchable se expande logrando la ruptura del film con la consecuente liberación rápida de la droga. La liberación es independiente del pH del medio y de la solubilidad del fármaco. El TL puede ser variado por el incremento del espesor de la capa externa o por la incorpora-ción en esta última de plastificantes lipofíli-cos.

Los estudios in vitro para este sistema mues-tran un TL de 3 horas y un pico máximo plas-mático para la droga de 5 horas.

SLP osmóticos con cubierta desintegrable

Sistemas de permeabilidad controla-da:Estos sistemas están basados en la combi-nación de efectos osmóticos y de hinchamien-to.

Un núcleo conteniendo el fármaco (un sólido de baja densidad a granel y/o un material

lipí-“Los SLP son diseñados sobre la necesidad de alcanzar la liberación del fármaco luego de transcurrido un cierto lapso de tiempo, después del cual, se deberá producir una liberación inmediata del principio activo”.

SLP por cambios en la

permeabilidad de la membrana

La permeabilidad y la sorción de agua de po-límeros del ácido acrílico con grupos amonio cuaternario pueden influenciarse por la pre-sencia de diferentes contraiones en el medio. Han sido desarrollados diversos sistemas de liberación basados en este tipo de intercambio iónico. Uno de los polímeros de elección para este propósito es el Eudragit RS 30 D, el cual posee grupos amonio cuaternario cargados po-sitivamente en las cadenas laterales, las cuales son generalmente acompañados por contraio-nes clorhidrato.

Los grupos amonio facilitan la interacción del polímero con el agua, cambiando la permeabi-lidad de manera controlada. Esta propiedad es esencial para lograr un TL determinado.

Conclusión

Los SLP ofrecen una solución para la libera-ción de fármacos que exhiben un comporta-miento cronofarmacológico, extenso

metabo-lismo de primer paso hepático, fármacos que necesitan dosificación nocturna, entre otros factores. Se han desarrollado diversos SLP basados en dosis simple o en sistemas multi-particulados. Si bien los resultados in vitro son en general satisfactorios, en algunos ca-sos los test in vivo no han sido realizados. U-no de los mayores desafíos en esta área es lo-grar un mayor entendimiento sobre la in-fluencia de las variables biológicas que pue-den afectar la liberación de los fármacos con el objetivo de desarrollar sistemas simples basados en excipientes que permitan correla-cionar adecuadamente los experimentos in vi-vo e in vitro.

Fuente

AV Gothoskar, AM Joshi, and NH Joshi. Pulsatile Drug Delivery Systems: A Review (2004) Drug Delivery Technology 4 (5).

Bibliografía sugerida

Banker GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics (1996). Marcel Dekker, Inc. New York. USA.

Una de las principales desventajas de estos sistemas es la baja capacidad de carga debido a la gran cantidad de excipientes incorporados.