ERITROPOYETINA RECOMBINANTE. ACTUALIZACION

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ERITROPOYETINA RECOMBINANTE.

ACTUALIZACION

Introducción

En la última década a medida que aumentaba la supervivencia de los neonatos extremadamente pre-maturos, la anemia de éstos, emergió como un pro-blema frecuente en las Unidades de Terapia Intensi-va Neonatal (UTIN).(1)

En la mayoría de los casos es iatrógena, conse-cuencia de las tomas de muestras de sangre con fines diagnósticos, en el transcurrir del tratamiento del neonato, aun siendo éstas realizadas con técni-cas microanalítitécni-cas.(2)

Surge fuera de la causa antes descripta una se-gunda forma de anemia que se da en prematuros entre la cuarta y 12a semana de edad, período en el

que suelen experimentar una disminución gradual de la concentración de Hemoglobina.(2) En los

lactantes de término la declinación y posterior au-mento en la concentración de Hb se denomina fisio-lógica y generalmente suele ser asintomática, sien-do al parecer un proceso de adaptación normal al cambio de la circulación extrauterina y la respira-ción pulmonar. En cambio en los prematuros, el descenso de concentración de Hb suele ser impor-tante al punto de requerir en la mayoría de los casos, transfusión de eritrocitos, caracterizándose esta anemia por reticulocitopenia, hipoplasia de la médula ósea y concentraciones de Eritropoyetina (EPO) muy bajas, en relación con el grado de ane-mia,(3) por lo que ha llevado a algunos perinatólogos

a denominar la anemia de los prematuros como No Fisiológica.(2)

Se ha señalado que los neonatos con síntomas de anemia de la prematurez suelen presentar: apneas, bradicardia, letargia, taquicardia, tolerancia alimen-taria deficiente, escaso aumento de peso, elevada concentración de Lactato en sangre, etc.

La fisiopatología de la anemia de la prematurez aun no se conoce con absoluta claridad. Se ha obser-vado por un lado que los prematuros suelen tener concentraciones inadecuadamente bajas de EPO en presencia de anemia significativa. Por otro lado

mantienen concentraciones normales o elevadas de los factores promotores de maduración eritroide.(4)

Antecedentes

Las primeras experiencias clínicas con eritropo-yetina recombinante humana (rHuEPO) fueron rea-lizadas en adultos con enfermedades renales en eta-pa terminal.

En algunas experiencias clínicas, pacientes que se encontraban en tratamiento de hemodiálisis, fue-ron tratados con rHuEPO intravenoso tres veces por semana, con una amplia gama de dosis, obser-vándose incrementos en la masa de eritrocitos, por lo cual, consecuentemente al aumento de hemato-crito disminuyó la necesidad de transfusiones en pacientes habitualmente dependientes de ellas.

A partir de entonces, fueron publicadas innume-rables experiencias clínicas en adultos y niños, es-tos últimos principalmente padeciendo nefropatías hemodiálisis dependientes que corrigieron su ane-mia al recibir EPO, con mejoría concomitante en la tolerancia al ejercicio y en la calidad de vida.

También se investigó, con escaso éxito, en pacien-te con alpacien-teraciones de la betaglobulina, como la anemia de las células falciformes o la betatalsemia. Asimismo, lactantes con cardiopatías congénitas con cortocir-cuitos intracardíacos de izquierda a derecha podrían beneficiarse con el tratamiento, previniendo o poster-gando el descenso del hematocrito, hasta que el paciente logre el peso adecuado para su reparación quirúrgica.

Finalmente, los recién nacidos con

isoinmuniza-ción Rh tratados con múltiples transfusiones

intra-uterinas de concentrados de eritrocitos, pueden presentar anemia tardía, de uno a tres meses, acom-pañada de hipoplasia eritroide relativa y disminu-ción de las concentraciones séricas de EPO. Las células progenitoras eritroides (CFU-E) de estos pacientes responden muy bien con EPO in vitro, lo que sugiere que sería de utilidad clínica en el trata-miento de esta anemia.

Dres. Elio Rojas Escalante,

Guillermo Luchtenberg,

Hugo Sola

(2)

En base a todos estos antecedentes, los estudios se orientaron hacia los neonatos prematuros, que no siendo transfundidos mostraban concentraciones de EPO en rápido descenso después del nacimiento.

Las concentraciones de EPO aumentan con la edad

Postconcepcional, siendo los lactantes más

prema-turos los que sufren las concentraciones más bajas de EPO, presentando por lo mismo los cuadros más acentuados de anemia.

Eritropoyesis

La EPO es una glucoproteína acídica, con un peso molecular estimado en 34.000 daltons. La porción

proteica está formada por 166 residuos de amino-ácidos, con predominancia de los hidrofóbicos. El ácido siálico contiene aproximadamente el 30% de los carbohidratos y su efecto biológico parece ser importante, ya que la desialización trae como resul-tado una notable pérdida de actividad.(1)

La EPO aparece inicialmente en el saco vitelino alrededor de los 14 días de gestación, con la produc-ción de eritrocitos macrocíticos nucleados. La eritro-poyesis fetal típica se inicia primeramente en el hígado y luego en el bazo, entre las 6 y 8 semanas de gestación.

Excluyendo lo que ocurre en el saco vitelino, la eritropoyesis en el feto está principalmente bajo control de la EPO, fundamentalmente durante la Las células germinativas que intervienen directamente en la eritropoyesis están

marcadas con una flecha gruesa. CFU-GEMM, unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, macrófagos, megacariocitos; BFU-E, célula germinativa eritroide primitiva; CFU-E, célula germinativa eritroide madura, CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos; CFU-Fo, unidad formadora de colonias de eosinófilos; CFU-Baso, unidad formadora de colonias de basófilos; CFU Meg, unidad formadora de colonias de megacariocitos.

Christensen R.D.: Eritropoyetina recombinante. Ped in Review 1991; 244: 12.

Células germinativas hematopoyéticas

Célula embrionaria pluripotente

Célula embrionaria linfoide CFU-GEMM

BFU-E CFU GM CFU Eo CFU Baso CFU Meg Célula T Célula B

CFU-E Neutrófilo Monocito Eosinófilo Basófilo Plaqueta

Eritrocito

Figura 1: Jerarquía esquemática de la maduración de las células

(3)

segunda mitad de la gestación. Las concentraciones de EPO aumentan gradualmente durante el tercer trimestre en la forma de un desarrollo aparentemen-te regulado; esaparentemen-te incremento de la EPO es coinciden-te con el aumento del hematocrito requerido para cubrir demandas crecientes de oxígeno del feto en crecimiento, en un ambiente intrauterino de por sí relativamente hipóxico.(2)

Posible mecanismo de producción de EPO:(5,6)

pri-mero en el hígado y luego en el riñón; se ha sugerido que la circulación fetal puede influir en cuanto al sitio de producción de EPO.

En el feto, la sangre oxigenada de la placenta llega a través de la vena umbilical y pasa en gran parte por el conducto venoso al interior del corazón “shunteando” al hígado; este diseño biológico, deja al hígado en un ambiente relativamente hipóxico, permitiendo que el sensor de oxígeno hepático in-fluya en la producción de EPO.(5)

En la última parte del tercer trimestre, el conducto venoso comienza a estrecharse, enviando cantidades crecientes de sangre oxigenada al hígado, de lo que se concluyó que la constricción del Conducto Venoso se correlaciona cronológicamente con el cambio de sitio de la producción de EPO; de hepática a renal.

Las células del sistema retículo endotelial tam-bién tienen capacidad de producción de EPO y posi-blemente sean responsables de la mayor parte de eritropoyetina producida en el feto.

La escasa contribución de la EPO de origen renal en el feto quedó demostrada, dado que en la sangre de los fetos con agenesia renal (Síndrome de Potter), el hematocrito y la concentración sérica de eritro-poyetina es normal.(3)

Posteriormente al nacimiento, cesa el flujo sanguí-neo placentario, por lo que se cierra el conducto venoso, cambiando el riego sanguíneo del hígado, contando entonces únicamente con la arteria hepáti-ca y la vena porta, en tanto va en aumento el volumen y contenido de oxígeno del flujo de sangre a los riñones. Los sensores de oxígeno del riñón serían más sensibles a la hipoxia que los del hígado, lo que haría del riñón el mejor sitio extrauterino. Los meca-nismos específicos de acción del sensor de oxígeno se conocen de un modo incompleto; se sugirió que el sensor de oxígeno sería una proteína que conten-dría una fracción Hem, sensible a los cambios en la tensión de oxígeno a los que estarían expuestas las células productoras de EPO.(5)

La EPO sería el enlace entre el sensor de oxígeno del riñón o el hígado fetal y los tejidos hematopoyéticos.

Posteriormente a su secreción, la EPO se despla-zaría por intermedio de la sangre a su blanco, el tejido hematopoyético; se fijaría a las Células Pro-genitoras Eritroides en su superficie celular las

BFU-E (célula germinativa eritroide primitiva) y las CFU-E (célula germinativa eritroide madura) y las esti-mularía a diferenciarse.

Según orden de madurez se observa la participa-ción de tres progenitores eritroides:

BFU-E primitiva (Unidades eritroaceleradoras

Formadoras de Colonias) que tendrían grandes ca-pacidades proliferativas, y que dependerían de abun-dantes cantidades de EPO (Estudios realizados in-vitro por P. Gallagher y col.).(2)

Todavía se desconoce el grado de EPO que la BFU-E primitiva requería en vivo, dado que ni la hipoxia ni la hipertransfusión alterarían su crecimiento.

BFU-E madura: al madurar y diferenciarse

disminui-ría su capacidad proliferativa y aumentadisminui-ría su sensibi-lidad a la EPO. Las formas tempranas de las BFU-E reaccionarían a un grupo de factores de crecimiento hematopoyéticos, llamados: actividad eritroacelera-doras (BPA donde entrarían: Interleuquina 3 y el Fac-tor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), que son producidas en distinto tipo de células, tales como los Linfocitos T, la células endotelia-les y Macrófagos. De todos modos la capacidad de reacción de las BFU-E a los factores BPA disminuye con la maduración.

CFU-E: que no posee una capacidad proliferativa

grande, teniendo necesidad obligada de EPO. Luego de una o dos divisiones, la CFU-E se convierte en pronormoblasto que son eritrocitos primitivos reconocibles.

La diferenciación de las células germinativas eri-troides a partir del estadio primitivo hasta que alcan-zan el estadio de células progenitoras eritroides ma-duras, se caracteriza por una merma en el requmiento de factores promotores de maduración eri-troide y por la dependencia de la eritropoyetina para la maduración. La acción de la eritropoyetina en la célula germinativa eritroide madura está mediada por la unión con los receptores específicos de la superficie celular.

No hay reservas preformadas de EPO. Estudios sobre la regulación del gen de EPO habrían demos-trado aumentos considerables en el RNA mensajero de EPO (RNAm) después de la exposición a la hipoxia. La demora en el cambio de la producción de EPO hepática a renal puede desempeñar un papel impor-tante en la patogenia de este padecimiento, debido a la disminución en la capacidad de respuesta de los sensores de oxígeno hepático a la hipoxia. Los sen-sores de oxígeno renales inmaduros también pue-den contribuir a la anemia de la prematurez.

Se identificaron factores adicionales que contribu-yen a la anemia de la prematurez. La mayoría de los prematuros enfermos, reciben múltiples transfusio-nes durante las primeras semanas de vida; este méto-do tiene el efecto de reemplazar la Hemoglobina Fetal

(4)

Halperin (1990)

(10)

7 lactantes, PN 860-1800g. EG 30 a 33 sem. 21-33 días de edad Hcto <32% a las 3 sem. de edad, o <30% a las 4 sem. de edad. Sin problemas médicos mayores. rHuEPO; 25 U/k (n=1); 50 U/ksc (n=3); 100 U/ksc (n=3); 3 veces/sem. por 4 sem. Fe: 2 mg/kg/día. Supl Vit E: 5 mg/día. Estudio abierto con dosis escalonada. El recuento de reticulocitos se duplicó en todos los lactantes después de 14 días de tratamiento. Se observó corrección o estabilización de la anemia en 6 de 7 lactantes; el hcto. se incrementó de 26,3 a 29,6% después de 21 días de tratamiento. El vol. total de eritrocitos aumentó en 49% a diferencia del incremento pronosticado de 18%. El Fe, ferritina y sat de trans-ferrina séricos dis- minuyeron durante el tratamiento; 2 lactantes tratados con 300U/k/sem. desarrollaron def. de Fe El rec. de plaq. aumento de manera transitoria; el rec. absoluto de neutrófilos estuvo ligera- mente disminuido. No se observaron efectos tóxicos.

Shannon (1991)

(15)

20 lactantes, PN = o <1250g EG 33 sem. o menos 10-35 días de edad Hcto < o= 35% en primera dosis. Sin problemas médicos mayores. rHuEPO: 100U/k/dosis E

V

,

2 veces por sem. por 6 sem. Fe: 3 mg/k/día Supl Vit E: 5 UI/día Estudio con asignación aleatoria y testigos que recibieron placebos. Incremento temprano del recuento de reticulocitos en los pacientes tratados. Después de 6 sem. no hubo diferencia en el rec. de reticulocitos, hcto (28,1% vs 28,2%, tratados en comparación con control) o requisitos o requisitos de transfusión (6 de 10 tratados en comp. con 8 de 10 lactantes testigos que recibieron una o más transfusiones durante la exp. de 6 sem.). No hubo diferencias en el rec. de neutrófilos o plaquetas. No se observaron efectos tóxicos.

AUTORES

RESUMEN DE LOS PRINCIP

ALES TR

ABAJOS DE INVESTIG

ACION PUBLICADOS

SOBRE ERITROPO

YETINA RECOMBINANTE HUMANA Y ANEMIA DE L

A PREMA

TUREZ

CARACTERÍSTICAS DE LOS P A CIENTES TR A TAMIENTO COMENT ARIO Ohis (1991) (14)

19 lactantes EG 26-30 sem. 3-10 sem. de edad Hcto <o= 30% con rec. de reticulocitos corregidos <o= 3% Características clínicas de anemia levemente sintomática. rHuEPO: 200U/k/dosis, sc c/tercer día, por 20 días (un total de 10 dosis). Fe: 2 mg/k/día. Supl. Vit E: 25 UI/día. Aleatorio, p/recibir ya sea transf. de conc. eritrocítico (paq glob) n=9, o rHuEPO (n=10). El tratamiento con rHuEPO se acompañó de incremento del hcto. (27 ± 2% a 30% ± 4%), aumen- to en el rec. corregido de reticulocitos (2 a 7%) y una disminución de la ferritina sérica (236,6 ± 73,6 ng/ml a 107,1 ± 30,7 ng/ml). Ningún lactante tratado con rHuEPO requirió transfusión 5 de 9 lactantes en el grupo de transf. tuvieron síntomas atribuidos a anemia 10 a 14 días después de la transf. inicial y recibieron transf. adicionales. El rec. de plaq. no varió El rec. absoluto de neutrófilos disminuyó.

Obladen (1991)

(13)

93 lactantes (43 tratamiento; 50 test) EG 28 a 32 sem., Estratificados para ventilación artificial y espontánea. rHuEPO 30U/k/dosis sc c/ tercer día del 4 al 25 de edad. Fe: 2mg/día a partir del día 14 de edad. Supl Vit E: no especificado. Diseño aleatorio, de grupo paralelo, con testigos y abierto. Hb, hcto., rec. de reticulocitos y ferritina sérica fueron similares en el día 25. No hubo reducción en requisitos de transfusión. No hubo diferencia en los recuentos de leucocitos o plaquetas. No se observaron efectos adversos.

Shannon (1992)

(16)

8 lactantes, PN= o<1250g EG: =o<33 sem. 8 a 28 días de edad. Hcto= o<37% en primera dosis. Clínicamente estables. Sin problemas médicos mayores. rHuEPO 100U/k/dosis sc, 5 días por sem., por 6 semana (aum a 200U/k/ dos. si la “meta” en rec de retic. no se alcanzó). Fe: 6 mg/k/día. Supl Vit E: 15 UI/día. Estudio con asignación aleatoria y test que reci- bieron placebo. Los rec. de retic. promediaron 262.600/mm

3 v. 136.400/

mm

3 en los grupos

(5)

Carnielli (1992)

(5)

22 lactantes EG <33 sem. PN <1750g 11 tratados PN 1328 ± 290 EG 29,9 ± 2,1 sem. 11 testigos PN 1343 ± 260g EG 29,5 ± 2,5 sem. rHuEPO 400 U/kg/ dosis EV o sc 3 veces/sem. desde el día 2 de vida hasta el alta. Fe 20 mg/k/sem. E

V

.

Supl vit E 10mg/k/iM 2v por sem. Estudio con asignación aleatoria con testigos que no recibieron placebo En comparación con los testigos, el trat. con rHuEPO se vinculó con menos transfusiones 0,8 ± 1,5 vs. 3,1 ± 2,1) hcto. más alto (48,1 ± 7,3% vs 43,8 ± 4,7%) y recuentos más altos de reticulocitos (4,46 ± 0,8% vs 1,49 ± 1,1%) No hubo diferencias en los recuentos de plaquetas ni de leucocitos. No se observó toxicidad.

Soubassi(1991)

(18)

20 lactantes 12 tratados PN 1176 ± 234 EG 28,2 ± 2,2 sem. 8 testigos PN 1132 ± 239g EG 29,3 ± 1,6 sem. rHuEPO 150 U/k/dosis sc c/tercer día; 6 semanas desde la primera semana de vida. Fe 3 mg/k/d desde el día 14. Supl vit E no especificado. Diseño de grupos paralelos, con asignación aleatoria abierta y con testigos Los recuentos de retic. y plaq. aumentaron en los lactantes tratados, después de la tercera sem. La ferritina del suero disminuyó después de 6 sem. de trat. con rHuEPO. No hubo diferencias en hcto., hemoglobina, leucocitos totales, neutrofilos o requisitos de transfusión.

Stewart(1991)

(19)

28 lactantes EG 28-32 sem. PN medio 1390g. rHuEPO 60-400 U/k/ sem. sc. Fe no especificado. Supl. vit. E no especificado. Diseño de grupos paralelos abierto, con testigos, seguido de dosis escalonada. Los recuentos de leucocitos aumentaron en los días 13 y 25, en lactantes que recibieron 300 a 400 U/k/sem., en comparación con controles. No se comunicaron efectos tóxicos.

Haley(1991)

(9)

5 lactantes. Eg 27,8 ± 1,6 sem. Edad pos-natal 5,6 ± 1,9 sem. rHuEPO 200 U/k/tres v. por sem. Fe 2 mg/k/día. Supl. vit. E no especificada. Sin testigos, abierto. Aumentos tanto en el hcto. como en la proteína receptora de la transferrina del plasma (indicador de la actividad de la médula ósea). Respuestas de hcto. muy dependientes de las reservas de hierro. No se comunicaron efectos tóxicos.

Haga(1992)

(8)

20 lactantes. PN 900 a 1400g. 9 tratados. 11 controles. Sin problemas médi- cos mayores. rHuEPO 100 U/k/dosis sc, 3 v. por sem., de la sem. 3 a la 7 de edad. Fe 18mg/día (aum. a 36/día si el Fe sérico <16 µ mol/L). Supl. vit. E 15 UI/día. Diseño de grupos paralelos, con asignación aleatoria, testigos y abierto. El trat. se acompañó de incremento en el número de retic. después de 1 sem., 8,5% vs 4,5%, y un aum. en la conc. de Hb después de la 3 y 4 sem., 11,6g/dl y 12,3g/dl, en compara- ción con 10,2 y 9,8g/ dl, respectivamente. Ningún lactante trat. requirió transfusión en comparación con 2 lactantes testigos. No hubo diferencia en los recuentos de leucocitos. No se observaron efectos adversos.

Messer(1992)

(11)

31 lactantes (3 gru- pos: 2 tratados, 1 control) Gr A: PN 1273 ± 342g EG 30,6 ± 1,6 (n=10) GR B: PN 1328 ± 300g EG 29,7 ± 1,6 (n=11) Gr C: PN 1268 ± 271g (test) EG 29,2 ± 1,6 sem. rHuEPO sc 3 v. por sem. del día 10 al 5 de edad. A 100; B 200 U/k/ dosis Fe 2 a 18 mg/k/día, aum según toler. durante el trat. Supl. vit. E 5 UI/día. Estudio con testigos que no recibieron placebo y no hubo asignación aleatoria. El trat. se acompañó de reducción en las necesidades de transfusiones (0/10, 3/11, 5/10 en los grupos A, B y C respectivamente) y un aumento en re- cuento de retic. a los 50 días de edad. Se observó reducción asintomática transitoria del recuento de neutrófilos.

CARACTERÍSTICAS DE LOS P ACIENTES TR AT AMIENTO COMENT ARIO AUTORES

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por Hemoglobina adulta. La Hemoglobina adulta cede el oxígeno a los tejidos más fácilmente que la Hemo-globina Fetal, por lo que disminuye el estímulo hipóxico para el incremento de producción de EPO.

Como demostraron algunos autores, lactantes con concentraciones más altas de Hb adulta tenían cifras más bajas de EPO, que los lactantes con el mismo Hcto., pero concentraciones más altas de Hb Fetal.

Finalmente, el período de vida acortado de los eritrocitos neonatales es de 70 días, en compara-ción con los 120 días en la edad adulta, por lo que impone exigencias adicionales en la eritropoyesis.

Tratamiento con eritropoyetina

Se presenta en las siguientes tablas un resumen de los principales trabajos de investigación publica-das sobre Eritropoyetina recombinante Humana y Anemia de la Prematurez. (Modificado de Gallagher P.D.).(2)

Conclusiones

Observamos que en casi la totalidad de los traba-jos considerados el número de lactantes incluidos es menor a 30, en algunos casos sólo 5 ó 7 lactantes, lo que nos aleja de la posibilidad de considerar definitorios los resultados.

En un solo caso, el trabajo de Obladen,(13) el

número de lactantes es de 93, lo que es considera-blemente mayor, pero la dosis utilizada fue de 30 U/ k/dosis, muy baja, por lo que el hecho de que en este trabajo no obtuvieran reducción en los requisitos de transfusión no resulta un dato significativo, salvo para afirmar que la dosis administrada era insufi-ciente.

En cuanto a las dosis utilizadas se puede apreciar que en los distintos trabajos el rango va de las 25 a las 400 U/k/dosis.

El Fe fue suplementado en todos los trabajos, en un caso sin especificar dosis y en el resto, con un rango que va de los 2 a los 36 mg por día. Por otra parte no se especifica la edad o el parámetro que decide el inicio del suplemento de Fe. Tampoco hay comentarios sobre la tolerancia gástrica al mismo. Un elemento en común que merece ser tenido en cuenta es que todos reportan no haber observando efectos tóxicos o adversos.

En general, observamos una gran disparidad en los criterios con que fueron llevados a cabo los trabajos de investigación clínica en lactantes, lo que unido al escaso tamaño muestral de cada estudio, nos lleva a concluir que queda pendiente una

profundización de las investigaciones, con la reali-zación de estudios de mayor envergadura en cuanto al número de pacientes incluidos y uniformidad de criterios, lo que nos permita contar con un plan de tratamiento definido a una dosis efectiva, afirma-ción que por el momento no es posible hacer.

Bibliografía

1. Christensen RD. Eritropoyetina recombinante. Ped in review 1991; 244: 12.

2. Gallagher PD, Ehrenkranz RA. Administración de eritropoyetina contra la anemia de la prematuez. Clin in Perinatol 1993; 20: 163.

3. Maier RF, Obladen M, et al. The effect of Epoetin Beta (rHuEPO) on the need for transfussion in very low-birth-weight infants. The New England J of Med1994; 330: 1173.

4. Brown MS, Berman ER, et al. Prediction of the need for transfussion during anemia of prematurity. J Pediatr 1990; 116: 773.

5. Carnielli V, Montini G, Da Riol R, et al. Effect of high doses of human recombinant erythropoietin on the need for blood transfussions in preterm in-fants. J Pediat 1992. 121: 98.

6. Rhondeau SM, Christensen RD, et al. Responsiveness to recombinant human erythropoietin of marrow erythroid progenitors from infants with the “ane-mia of prematurity”. J Pediatr 1988; 112: 935. 7. Emmerson AJ, Westwood NB, et al. Erythropoietin

responsive progenitors. Arch Dis Child 1991; 66: 810. 8. Haga P, Bechensteen AG, Halvorsen S. Erythro-poietin treatment of protein and iron supplemented premature AGA infants. Ped Res 1992; 31: 267A. 9. Haley NR, Berger JI, Hodson WA. Successful

hema-tocrit increases and plasma transferrin receptor protein (TfRP) monitoring in anemia of prematu-rity treated with recombinant human erythropoi-etin (EPO). Exp Hematology 1991; 19: 484.

10. Halperin DS, Wacker P, Lacourt G, et al. Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity. J Pediatr 1990; 116: 779. 11. Messer J, Donato J, Mattis J, et al. Prevention of anemia of prematurity with human recombinant erythropoietin (EPO). Pediat Res 1992; 31: 269 A. 12. Miller ST, Jensen D, et al: Less intensive long-term

transfussion therapy for sickle cella anemia and cerebrovascular accident. J Pediat 1992; 120: 54. 13. Obladen M, Maier R, Segerer H, et al. Efficacy and

safety of recombinant human erythropoietin to prevent the anaemias of prematurity. In Gurland HJ, Moran J, Samtleben W, et al. Erythropoietin in renal and non renal anemias. Contrib Nephrol. 1991; 88: 314.

(7)

erythro-poietin compared with erythrocyte transfussion in the treatment of anemia of prematurity. J Pediatr 1991; 119: 781.

15. Shannon KM, Mentzer WC, Abels RI, et al. Recom-binant human erythropoietin in the anemia of pre-maturity. Results of a placebo-controlled pilot study. J Pediatr 1991; 18: 949.

16. Shannon KM Mentzer WC, Abels RI, et al. Enhance-ment of erythropoiesis by recombinant human erythropoietin in low birth weight infants; a pilot study. J Pediatr 1992; 120: 586.

17. Silmes MA, Rohnholm KAR, Antikainen M, et al. Factors limiting the erythropoietin response in

rapidly growing infants with congenital nephrosis on a peritoneal dialysis regimen after nephrec-tomy. J Pediatr 1992;120: 44.

18. Soubassi V, Kremenopoulos G, Tsantali C, et al. Effect of human recombinant erythropoietin (EPO) in premature neonates: Preliminary results of a double blind trial. Ped Res 1991; 30: 645.

19. Stewart G, Holland BM, Turner TL, et al. Erythro-poietin (EPO) in preterm infants; does it work? British J Hematol 1991; 77: 4.

20. Stockman JA III, Graeber JE, Clarck Da et al. Anemia of prematurity: Determinants of erythropoietin response. J Pediatr 1984; 105: 786.

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