COM ES FAN ELS MEDICAMENTS?
UNITAT de QUÍMICA COMBINATÒRIA
2
• Medicament:
– Fàrmac, o conjunt d’ells dotat de propietats per prevenir, diagnosticar, tractar, alleugerir o curar malalties o
dolences.
• Fàrmac o principi actiu:
– Qualsevol substància biològicament activa, capaç de modificar el metabolisme de les cèl·lules sobre les que fa efecte.
• Composició medicament:
– Principi actiu/s + Excipients
Definici
Definici ó ó medicament medicament
I + D del FÀRMAC
(2-10 anys)
ESTUDIS PRE-CLÍNIC
(2-6 anys) In vitro- In vivo
DESENVOLUPAMENT CLÍNIC
FASE I Æ FASE II Æ FASE III
Llançament del Fàrmac FASE IV Llançament
del Fàrmac FASE IV
• La recerca d’un medicament és un procés llarg (entre 10-25 anys), complex i costós que consta de varies etapes.
• Etapes en la recerca d’un medicament:
Etapes en la recerca d
Etapes en la recerca d ’ ’ un un medicament
medicament
4
• I: Investigació Æ descobriment del fàrmac
– Descobriment de molècules candidates a fàrmac i optimització de les seves propietats.
• D: Desenvolupament del fàrmac
– Desenvolupar fàrmacs segurs i eficaços per a la malaltia considerada.
I+D:
I+D: Introducció Introducci ó
Com es descobreix un candidat?
• Un candidat a fàrmac es pot descobrir de diverses maneres:
Casualitat
“Serendipity”
Rastreig massiu
Modificació química
Disseny racional
Descobriment d
Descobriment d ’ ’ un f un f à à rmac: rmac:
Com? Com?
6
• Una vegada descoberta la millor molècula la finalitat és que sigui efectiva en estudis amb cèl·lules i en animals.
• Disseny i síntesi d’un gran nombre de molècules semblants per trobar el millor candidat:
– Més actiu – Menys tòxic
Desenvolupament del f
Desenvolupament del fà à rmac rmac
Desenvolupament
Desenvolupament pre- pre - cl cl í í nic nic
• Abans de provar un fàrmac en humans s’ha de fer un estudi pre-clínic molt exhaustiu i complert:
• Aquests estudis pre-clínics inclouen:
– Estudis d’estabilitat i toxicitat
– Assajos in-vitro (proteïnes, cèl·lules, teixits i òrgans) – Assajos in-vivo (animals)
8
Etapes desenvolupament Etapes desenvolupament cl cl í í nic nic
FASE I
FASE II FASE III
Voluntaris sans
Seguretat i dosis
Malalts (100-300)
(fàrmac o placebo) Eficàcia i
efectes secundaris
Malalts (1300-3000)
Efectes a llarg termini
• El desenvolupament clínic és l’etapa més llarga i la més cara en el procés de recerca de nous medicaments. Consta de tres fases:
Llan Llan ç ç ament del f ament del f à à rmac rmac
•
Si el fàrmac ha superat les tres fases clíniques arriba al
mercat, però l’estudi encara
continua (Fase IV)
ELS MEDICAMENTS AMB DIANA AL SNC
El meu projecte de recerca
•
Actualment un 50% dels fàrmacs que s’estan estudiant tenen el sistema nerviós central com a diana
terapèutica. Causes:
– Augment esperança de vida
– Consum abusiu d’estupefacients
12
Introducci Introducci ó ó : :
el cervell el cervell
• El cervell és el centre de control del cos, controla:
– Els moviments – Les sensacions – Les emocions
– La nostra personalitat
• Les cèl·lules del cervell que controlen el seu funcionament s’anomenen
neurones. Aquestes cèl·lules es s’autoregeneren molt lentament.
Introducci
Introducci ó ó : :
neurotransmissors neurotransmissors
• Els neurotransmissors són uns compostos químics especials que permeten que les neurones
“parlin” y es comuniquin entre
elles.
14
• La dopamina és un
neurotransmissor, o missatger químic, del cervell que envia
informació a les parts del cervell que controlen els nostres
moviments.
• S’emmagatzema en vesícules de les terminals nervioses i
s’allibera quan la neurona rep un impuls nerviós.
dopamina
Receptor de dopamina
Introducci
Introducci ó ó : :
neurotransmissors
neurotransmissors
Introducci
Introducci ó ó : : Malaltia de
Malaltia de Parkinson Parkinson , definici , definici ó ó
• El Parkinson és un desordre crònic i progressiu del moviment que es
caracteritza per:
– Dificultat de coordinació
– Ralentiment dels moviments – Tremolor generalitzat
• És la segona malaltia neurodegenerativa més
freqüent i afecta a un 1% dels majors de 60 anys.
16
Introducci
Introducci ó ó : : Malaltia de
Malaltia de Parkinson Parkinson , causes , causes
• El Parkinson està causat per una pèrdua de les neurones del sistema nerviós central
encarregades de produir el neurotransmissor dopamina.
• El dèficit de dopamina produeix un desequilibri en la transmissió neuronal que impedeix que les neurones es comuniquin adequadament.
Nivells normals de dopamina Æ Control normal del moviment
Nivells baixos de dopamina Æ Dificultat en el control del moviment Nivells normals de dopamina Æ Control normal del moviment
Nivells baixos de dopamina Æ Dificultat en el control del moviment
• La manera de tractar l’avenç de la malaltia és mitjançant la ingesta de medicaments per via oral.
• Un d’aquests medicaments molt utilitzat és la levodopa, o L-dopa, que consisteix en un compost
químic que el cervell necessita per fabricar la dopamina.
Introducci
Introducci ó ó : : Malaltia de
Malaltia de Parkinson Parkinson , tractament , tractament
18
• També es poden utilitzar certs medicaments que que imiten l’efecte de la dopamina en el cervell.
– Ex: bromocriptina, lusurida, pergolina, ropinerole,...
receptor receptor
imitador
Membrana celular
Membrana celular
dopamina
Introducci
Introducci ó ó : : Malaltia de
Malaltia de Parkinson Parkinson , tractament , tractament
Resposta cel·lular Resposta cel·lular
• Malauradament aquests medicaments per tractar la malaltia de Parkinson tenen molts efectes
secundaris:
– Aparició de moviments involuntaris i tics – Depressió
– Al·lucinacions
• A més, aquests medicaments deixen de tenir efecte amb el temps.
Introducci
Introducci ó ó : : Malaltia de
Malaltia de Parkinson Parkinson , tractament , tractament
20
La nostra recerca:
La nostra recerca:
S S í í ntesi de nous medicaments ntesi de nous medicaments
• A la Unitat de Química Combinatòria estem treballant en la síntesi de nous compostos que puguin utilitzar-se com a agents terapèutics en el tractament de malalties neurodegeneratives com ara el Parkinson o l’Esquizofrènia que siguin:
– Més actius – Menys tòxics.
A D
La nostra recerca:
La nostra recerca:
S S í í ntesi de nous medicaments ntesi de nous medicaments
• Per augmentar la eficàcia d'aquests agents antiparkinson avui en dia es subministra un còctel de fàrmacs.
• El nostre objectiu és sintetitzar noves molècules que presentin més eficàcia i menors efectes secundaris.
Agents Antiparkinson
22 receptor dopamina
Imitador 1
Membrana cel·lular
dopamina
Imitador 2
ACTIVITAT ANTI PARKINSON!!
ACTIVITAT ANTI PARKINSON!!
La nostra recerca:
La nostra recerca:
S S í í ntesi de nous medicaments ntesi de nous medicaments
A D
La nostra recerca:
La nostra recerca:
S S í í ntesi de nous medicaments ntesi de nous medicaments
Nou fàrmac
24
A D
(±)-PPHT
A D
N
N NH N O
O
O OH
O
OH
N
NH2
XAC-COOH
Disseny de noves mol
Disseny de noves mol è è cules cules
HN H N
O
HOOC CN
Ac2O N
O
CN
NH O
N
N O O
NH2
N
N O O
NH2 NO NaNO2
Na2S2O4
N
N O O
NH2
NH2
OHC O COOH OHC OH I COOH K2CO3
+
2 h, 80 ºC
pH 10-11 NaOH 70%
EtOAc/H2O
reflujo en EtOH DMF, 60ºC
3 dias
96% 96%
75%
76%
62%
AcOH
+
Etapes sint
Etapes sint è è tiques: tiques:
reacci
reacci ó ó qu qu í í mica mica
Reacció química
26
Passos que seguim:
•
Reacció química
– Manual– Mode automàtic
Etapes sint
Etapes sint è è tiques: tiques:
Com ho fem?
Com ho fem?
•
Aïllament i purificació del producte
•
Caracterització del producte
Etapes sint
Etapes sint è è tiques: tiques:
Com ho fem?
Com ho fem?
28
