Avances en cáncer de mama, próstata y colon.

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Avances en cáncer de mama,

próstata y colon.

Avances en cáncer de mama,

próstata y colon.

JORNADA DE INNOVACIÓN EN EL SECTOR

SANITARIO PRIVADO

Barcelona marzo 2014

Dr. Víctor González Rumayor.

Jefe de Proyectos

Althia Health SL

1

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Cancer in Spain 2013 (GLOBOCAN Project)

2

1:3 HOMBRES Y 1:5 MUJERES PADECEN CANCER 1:9 INDIVIDUOS MUEREN CÁNCER

Los tratamientos actuales no abordan la desviación individual,

No hay herramientas de gestión que capturen de forma global el binomio médico-paciente.

No existe información integrada y objetiva de pacientes con distintos tipos de cáncer, 2006 2012 0 50 100 150 200 250 Mujeres Hombres Total 86,9 _100,6 187,5 103,4 104,8 208,2 p ac ie n te s (m ile s) Cáncer incidencia 2006/2012 Nuevos casos 2013 (estimación) 209.500

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INVESTIGACION EN DIAGNOSTICO

• Althia está dedicada a la investigación traslacional y

al diagnóstico clínico del cáncer, lesiones

pre-cancerosas y enfermedades inflamatorias.

• Soluciones para la investigación rápida de la firma

molecular especifica del tumor, estudios de

diagnóstico no-invasivo (exosomas y CTC) y uso de

técnicas moleculares que definan la mejor terapia

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Medicina Personalizada

4

La transición de la Medicina Molecular a la Medicina Personalizada pasa por tener un conocimiento profundo de la biología de la enfermedad y por la incorporación de nuevos retos y tecnologías

• Herramientas para la integración y consolidación de la información clínica • Soluciones Bioinformáticas Conveniencia • Procesamiento automático de datos para diagnóstico y tratamiento • Algoritmos de Inteligencia Artificial Objetividad • Abordaje multidisciplinar y multicéntrico de la oncología • Redes Colaborativas de Especialistas Universalidad

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Proyectos en medicina personalizada

5

Mejor estratificación del paciente

oncológico a terapias más específicas

Ayudar a la mejor selección de las técnicas de diagnóstico, reduciendo gastos al sistema

Organización estructurada de la información clínica y molecular

Generar modelos predictores de

seguimiento y de tratamientos con la mejor elección de la terapéutica

INVESTIGADORES CLINICOS INVESTIGADORES BASICOS TECNICOS EN SISTEMAS DE INFORMACION ESPECIALISTAS EN MODELOS MATEMATICOS

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PROYECTOS

TITLE PARTICIPANTS OBJECTIVES AND RESEARCH AREA PATENT SITUATION

Gliomas

ALTHIA, _IDIBELL

Patient stratification through the applications of molecular and precise

pathology

FINAL REPORT US FINAL REPORT CAN OFFICIAL ACTIONS EU

Lymphoma

(DLBCL)

ALTHIA, H Clinic

Patient stratification through the applications of molecular and precise

pathology

OFFICIAL WRITING PROPOSAL (WO)

TradionP ALTHIA, INDRA

Lorgen

Prototype expert system for diagnosis and personalized treatment in cancer

patients

UNDER DEVELOPMENT

Proyectos I+D

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PROYECTOS EN DESARROLLO

TITLE PARTICIPANTS OBJECTIVES AND RESEARCH AREA START

ONCOEXPERT

INDRA, ALTHIA, LORGEN, MASTER,

ERA7

System to better diagnosis and

treatment April 2013 ADELIS ROVI, ALTHIA, VAXDYN BIOMEDAL BIONATURIS Pharmacogenomics to

aromatase inhibitor response in breast cancer April 2013

Prostate

Predict

ALTHIA, Amadix, H Clinic, H. Vall d’Hebron, H 12Oct

Combination of protein markers and

miRNA October 2012

PRECISESADS _ALTHIAPROG&SALUD₂₂₊ Tissue connective pathology Feb 2014

R&D Translational Projects

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• ESTUDIO BASADO EN MEDICINA PERSONALIZADA

• MUESTRAS DE CÁNCER DE MAMA, COLORRECTAL Y PULMON • DOS REGIMENES TERAPEUTICOS

•QUIMIO & RADIOTERAPIA •TERAPIA BIOLOGICA

Base de datos

• 451 cáncer de mama (298 biopsias tumor) • 330 cáncer Colorrectal (250 biopsias tumor) • 150 cáncer pulmón

PROYECTO TRADIONP

Clínical Data, Images... (+15,000) Metilation (+400,000) Genotyping (+200,000)

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9 Escuela Andaluza de Salud Publica Hospital Universitario San Cecilio Hospital Universitario Virgen de las Nieves Biobanco del Sistema. Sanitario Andaluz Genyo (centro Pfizer / Universidad de Granada / Junta de Andalucia) Althia (Coordinado r Científico) Lorgen Centro de Investiga-ciones Príncipe Felipe (CIPF)

Coordina el proyecto y Desarrolla el Sistema Experto

PROYECTO TRADIONP

(10)

PROYECTO TRADIONP

PROTOTIPO DE SISTEMA EXPERTO ALGORTIMOS DE COMBIACION E

INFORMACION

BBDD CON DATOS CLINICOS Y MOLECULARES ENTRELAZADOS Datos Informes mutaciones marcadores Terapias ¿? Imágenes biopsias pruebas ESTUDIO RETROSPECTIVO

DATOS CLINICOS CLAVES

INFORMACION MOLECULAR SELECCIÓN DE PACIENTES

DISEÑO DE ALGORITMOS

COMITÉ CIENTÍFICO

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BBDDS DATOS CLINICOS >15,000 GENOTIPAJE (SNPs) HISTOLOGIA PRECISA FISH MULTIPLEX SECUENCIAS GENES METILACION

PROYECTO TRADIONP

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TMAs

BREAST CANCER TMAs PATIENTS CORES

BIOLOGICAL THERAPY 7 120 482 NO-BIOLOGICAL THERAPY 10 180 760 17 300 1242 COLORECTAL BIOLOGICAL THERAPY 6 114 456 THERAPY NO-BIOLOGICAL 7 136 544 13 250 1000

FUNCIONAL

HISTOLOGIA

FUNCIONAL

Tumor (3) NO tumor (1)

PROYECTO TRADIONP

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ER PR Her2 AE1AE3 ANTICUERPO ESPECIFICO Anticuerpo secundario fluorescente MM006…1,44 MM022…2,47 MM045..8.45 . MM288…2,29 valores

CRI MICROSCOPY TINCION SIMULTANEA

Tinción múltiple, MULTIPLEX

PERMITE EL ANALISIS MATEMATICO Y ES MAS OBJETIVO

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Biomarcadores Pronóstico

MARCADORES DE RECEPTORES DE SEÑALES

EGFR: Receptor de factor de crecimiento epidérmico Her2: familia EGFR

ER: Receptor de estrógeno PR; Receptor de progesterona

MARCADORES DE TIPO CELULAR

CK: citoqueratina

CD8: presencia de linfocitos T citotóxicos

LA PRESENCIA DE DETERMINADOS MARCADORES EN EL TEJIDO TUMORAL AYUDAN AL PRONOSTICO DEL CÁNCER

MARCADORES DE RUTAS DE ACTIVACION DEL CICLO CELULAR

Ki67: Activación de división celular ABC: beta Catenina activa

VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular

MARCADORES DE RUTAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR

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Carcinoma de mama hibridado con la sonda para HER2: Her2 amplificado

Sonda Her2 Sonda CEN17 LA PRUEBA DE FISH CON SONDAS “IN SITU” SOBRE TEJIDO ES UN EXCELENTE MÉTODO DE VALIDACION

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Aislar ADN Incubar con enzimas de restricción Mezclar DNA Restante con Mastermix de Array a medida

Secuencias metilación SNPs Array a _medida

BRAF PIK3CA TP53 SKT11 EGFR CKIT APC KRAS PTEN

Human CytoSNP-12 BEADCHIP (200.000 posiciones analizadas)

qBIOMARKER CUSTOM MUTATION PCR ASSAY

INFINIUM HUMAN METHYLATION 450 BEADCHIP (99% de genes referencia y 96% de islotes CpG 400.000 posiciones analizadas)

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17 08 Resultados Muestra Histología Funcional Multiplex FISH

ADN Firma molecular del tumor

Análisis histológico

Mutaciones de baja frecuencia en genes relevantes

Identificación de mutaciones puntuales en secuenciación Presencia redundante de polimorfismos -SNPs

Posiciones hipo/hipermetiladas en el ADN tumoral

BBDD

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16%

7%

45% 26%

6% Fish (-), IHQ (dudoso) Fish (-), IHQ (+) Fish (-) IHQ (-) Fish (AMP) IHQ (+) Fish (AMP), IHQ (dudoso)

La detección de Her2 mediante IHQ genera un porcentaje de casos dudosos (22%), donde es necesario una confirmación por FISH. Casi un 16% de los IHQ dudosos son FISH AMP.

Muestra

• Los falsos negativos

excluyen a pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento

• Los falsos positivos

no benefician a los pacientes (> toxicidad y alto coste económico)

La presencia de Her2 define el uso de la terapia

biológica

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PTEN proteína comprometida en el desarrollo del tumor

La perdida de PTEN detectada por FISH se asocia a peor

pronostico y está incluida en el Modelo Predictor

Detección de PTEN por FISH

17% 13% 70% Delecion Hemicigosis Delecion Homocigosis No delecion La delección de PTEN en homocigosis esta

asociada con peor pronostico

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Muestras con mutación

Distribución de las mutaciones Distribución de las mutaciones

GEN TIPO DE _TUMOR EXON _NUCLEOTIDOSRANGO DE RANGO DE _CODONES TP53 MAMA 6 560-672 187-224 TP53 MAMA 7 673-782 225-261 PIK3CA MAMA 21 2937-3207 985-1067

Cáncer de Mama

Secuenciación cáncer de mama

Mutadas

NO Mutadas

PIK3CA TP53

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GEN TIPO DE _TUMOR EXON _NUCLEOTIDOSRANGO DE RANGO DE CODONES APC COLON 15 3778-4667 1260-1556 KRAS COLON 2 1-111 1-37 KRAS COLON 3 112-190 38-96 EGFR COLON 19 2185-2283 729-761 EGFR COLON 20 2284-2465 762-823 BRAF COLON 15 1742-1860 581-619

Cáncer Colorrectal

Muestras con mutación

Secuenciación cáncer colorrectal

Mutada NO Mutada

APC KRAS

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88,2 CÁNCER DE MAMA CON MUTACION* SIN MUTACIÓN 53 47 COLORRECTAL

Mutaciones, supervivencia y tipos

EL NUMERO DE MUTACIONES EN UNA BIOPSIA, DETERMINADA POR ARRAYS DE ADN CON GENES COMPROMETIDOS EN CÁNCER, NO SE

(23)

23

SISTEMA

EXPERTO

??

MINERIA

DATOS

¿SURVIVAL? ¿RELAPSED? ¿2, 5, 10 YEARS? DATOS CLINICOS DATOS EXPERIMENTALES HELP DESK COMBINATORIAL DATA

PROYECTO TRADIONP

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PTEN Probe

CEN10 Probe

PROYECTO GLIOMAS

PTEN MEASUREMENT BY FISH

• Cirugia

• Radioterapia (RT)

−

3-4 w

• Quimioterapia

−

temozolomide (TMZ)

• Cirugia

• Radioterapia (RT)

−

3-4 w

• Quimioterapia

−

temozolomide (TMZ)

SELECCIÓN DE PACIENTES QUE RESPONDEN AL FARMACO, Y DE PACIENTES QUE DEBEN USAR TERAPIAS ALTERNATIVAS

LA MEDICINA PERSONALIZADA NOS PERMITEN UNA MEJOR ESTRATIFICACION DE PACIENTES USANDO TÉCNICAS SIMPLES

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− 230 pacientes astrocitoma (GBM, AA, y otros) − Base de datos con informacion clinica & patologica − IF (EGFR, PTEN, Ki67) + FISH (EGFR, PTEN) − Supervivenvia & recidiva (estudio retrospectivo)

25

PROYECTO GLIOMAS

0 1000 2000 3000 4000 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0

Days from surgery

S ur vi va l OTHER (n=25) AMP & LOH<0.4 (n=10)

p-value (log-rank): 0.001 AMP.LOH.comb AA 0 500 1000 1500 2000 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0

Days from surgery

p-value (log-rank): 0.002 AMP.LOH.comb GBM 0 1000 2000 3000 4000 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0

Days from surgery

p-value (log-rank): <0.001 AMP.LOH.comb ALL

PTEN/EGFR (FISH)

GBM/AA patients EGFR AMP/HP PTEN LOH 10%

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Diagnostico y pronostico integral para el Linfoma Difuso de

Células B Grandes (DLBCL) usando patología de precisión

Objetivos

• Combinar técnicas de diagnostico IF Mplex y FISH para

identificar un fenotipo sólido y asociado a la supervivencia

PROYECTO LINFOMA

235 pacientes

diagnosticado y tratados de Diffuse large B cell

lymphoma (DLBCL)

• Datos clínicos de 153 pacientes tratados con rituximab, y

seguidos durante 3 años. Análisis con 26 variables

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• VEGF y BCL6 son marcadores predictivos de respuesta a las terapias en uso (R-CHOP)

• CMYC, MUM1 y posiblemente CD68, pueden ser relevantes basados en es estado de la variable IPI (international prognostic index)

PROJECT LYMPHOMA

LA MEDICINA PERSONALIZADA NOS PERMITE ASOCIAR MARCADORES PARTICULARES A LA RESPUESTA ESPECIFICA DEL PACIENTE A LA TERAPIA EN USO.

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Pacientes Prostatectomizados

Búsqueda de marcadores predictores microRNA+proteinas

PROYECTO PREDICTOR de PROSTATA

28

Desarrollo de nuevos algoritmos de respuesta a

recidivas.

Identificación de nuevos marcadores “in situ”

utilizando patología de sistemas o precisa.

Modelos Predictivos que incluyan miRNA y proteínas

de potencial interés.

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MOLECULAR RECLASSIFICATION

TO FIND CLINICAL USEFUL BIOMARKERS

FOR SYSTEMIC AUTOIMMUNE DISEASES.

(lupus, artritis reumatoide, sindrome sjorgen

…etc)

PROYECTO PRECISESADS : IMI. EU-FP7

29

Coordinador Marta Alarcón-Riquelme, FPS Granada

24 partners de 6 diferentes países Europeos y 14

Hospitales

Althia participa en “Tissue based taxonomy and

exosomes”.

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PROYECTO IMI Exosomes

• Identificación

de

fragmentos

de

DNA,

mRNA,

microRNA, proteinas o peptidos de fluidos: plasma, orina,

saliva, lagrimas.

• Generación de un biobanco con células, tejidos (TMAs)

y fluidos de voluntarios normales y pacientes

• Diagnostico No-invasivo

30 30

PROYECTO PRECISESADS : IMI. EU-FP7

Plasma Orina Saliva Lagrimas

• Biobanco para trazabilidad

• Proyectos de detección temprana

• Combinación

miRNA/proteina/DNA

LA MEDICINA PERSONALIZADA NO ES SOLO RELEVANTE EN ONCOLOGÍA SI NO TAMBIEN EN MUCHAS OTRAS PATOLOGÍAS

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El futuro en I+D

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Compartir información

Cooperar

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Projects granted by:

Muchas gracias!!

Moltes gràcies!!

Dr. Víctor González Rumayor Jefe de Proyectos

[email protected]