Bases Moleculares de Adyuvancia y Neoadyuvancia en cáncer de mama
Ernesto Gil Deza
Instituto Oncológico Henry Moore
Tópicos
1. Definiciones
2. Criterios y fundamentos 3. Aplicaciones
Definiciones
1. Adyuvancia: tratamiento sistémico que se administra luego de un tratamiento regional con intención curativa.
2. Neoadyuvancia: tratamiento sistémico que se administra antes de un tratamiento locoregional con intención curativa
3. Bases moleculares: fundamento biológico de las características fenotípicas y el comportamiento de los tumores.
Tópicos
1. Definiciones
2. Criterios y fundamentos 3. Aplicaciones
La medicina quántica
Historias de las taxonomías (Ilusión de similaridad)
"
Las dos taxonomías más utilizadas sonconsecuencias de la desconfianza sueca y el amateurismo Danés.
"
Carl Linnaeus y el Té de la india o de la china."
Christian Jürgensen Thomsen y los tres armarios.• Marcelino Cereijido Hacia una teoría general sobre los hijos de puta (pag 26-28)
Historia de las
taxonomías médicas
" Sintomáticas (Hipócrates - Galeno)
" Orgánicas (Morgagni) Sidebus
" Clínicas (Laënnec) Signología respiratoria.
" Histopatológicas (Virchow) Leucemia.
" Listado (Willbur 1911) Manual of International List of Causes of Death que se transformó en International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD) hoy en la 10ma edición.
Incorporación de información
de biología molecular a la medicina
" Patognosia
" Nosotaxia
" Diagnosis
" Terapéutica
" Pronóstico
Etiología
Predisposición Patogenia
Blanco molecular (Target) Predicción
Terapéutica dirigida
N o s o l o g í a
Bases moleculares
Modelo de Hanahan y Weinberg
Qué estudiar y con qué método
"
DNA"
Citogenética"
FISH - CISH"
CGH"
CGH arrays"
SNPs"
PCR"
Southern blot"
Microsatelliteinstability
"
Microarray"
RNA"
Transc. Profiling"
Northern blot"
RT-PCR"
ISH, FISH & CISH"
Microarray"
Proteins"
Western blot"
2D electrophoresis"
MALDI-TOF"
SELDI-TOF"
IHCEstudios moleculares
•
Genómico (ADN): Sanger, Secuenciación paralela,Microarray FISH, CISH.(Partitura)
•
Epigenómico (Meilación o Acetilación AND): Metilación (Arreglos)•
Transcriptómico (ARN): Microarray (Instrumento)•
Proteómico (Proteinas): Inmunohistoquímica (Afinación)•
Kinómica (Selección AND-ARN-Proteómica) (Tempo)•
Metabolómica (Selección ADN-ARN-Proteomica): (Armonía)•
Exposoma (ADN mutable) (Variaciones)•
Microbioma (Otras orquestas)En oncología
•
Factores pronósticos del paciente•
Factores pronósticos tumorales•
Malignidad, Invasión,tipificación tumoral, tamaño, márgenes:Patología convencional
•
Velocidad de crecimiento: Clínica, Imágenes, Indide mitótico, Grado histológico, LDH, Ki67, Genes de proliferación.•
Capacidad metastásica: Clínica, Imágenes, Compromiso ganglionar, Invasión tisular, Invasión vasculo-linfática,Infiltración linfoplasmocitaria. Genes de invasión(Catepsina D – Colagenasa-E Caderina)
•
Predicción de respuesta: RH – Her2-Kras-EGFR1-
2- Medición objetiva
3- Repetible o certificable
8- Representatividad
11- Costo
12- Conflictos de intereses
FACTORES PRONOSTICOS Y PREDICTIVOS!
!
FACTORES PRONOSTICOS TAMAÑO TUMORAL
¿En mama?
San Galeno 2011
1988-1999
VIII: pre o perimenop (T1-2N0M0)
CMF x 6 + Goserelin x 18 vs Goserelin x 24 IX: potmenop (T1-2N0M0)
CMF x3 + Tam 57m vs Tam 60m No usaron Trastuzumab
Tópicos
1. Definiciones
2. Criterios y fundamentos 3. Aplicaciones
Aplicación 1
Diagnóstico diferencial
Ductal
Lobular
Genes alterados en
tumores HR (+)
Genes alterados Her2
Genes alterados Basal
Aplicación 2
Toma de decisiones
•
La quimioterapia es útil tanto en RH (+) como RH (-)•
Las Antraciclinas son superiores a CMF.•
Los Taxanos son superiores a las antraciclinas en RE (-).•
El Trastuzumab es superior en Her2 neu (3+)Paradigma actual (Eficacia)
de la quimioterapia adyuvante o
neoadyuvante
Edad RH (+) RH(-)
Her2 (-) Her2(+) Her2 (-) Her2(+)
<50 TAC + IA + ALHRH
TAC + IA +
ALHRH + H TAC TAC + H
51-70 TAC + IA TAC + IA +
H TAC TAC + H
>70 IA IA + H AC-T AC-T+H
El problema es que...
Eficacia
no es igual que
Beneficio
San Galeno 2011
Toma de decisiones
NO TRATAR TRATAR Factor
A
B
100 0
Prudentes
Arriesgados Valientes
Timoratos
¿Puede la información genética ayudar en la
toma de decisiones?
¿Usted tiene un buen
patólogo?
Si tiene un buen patólogo
probablemente hoy no
lo ayude.
Due to the nature of the genes included in the 21 gene assay, which are mainly proliferation genes
and ER-related genes, it could be argued that the assay is an expensive replacement for ER and Ki67
inmunohistochemical assays Paik and Kim, page 21
Sólo a modo de ejemplo Anti Her2 neu
¿Porqué?
Evidencias de utilidad
•
Prolongación de sobrevida en Cáncer avanzado en primera línea (¿Curabilidad de algún subgrupo?)•
Prolongación de sobrevida en segunda línea•
Mayor tasa de sobrevida en adyuvancia Axila positiva.•
Probable beneficio en Axila negativa tumores mayores de 10 mm•
Eventual beneficio en Axila negativa en tumores entre 5 y 9 mm.•
Cuestionable beneficio en Axila negativa en tumores menores de 5 mm.Eficacia Anti Her2 (30%)
Mecanismo de acción
•
Inhbición de la via de activación•
Inhibición de la dimerización•
Competencia con sustrato•
Ozonización por fijación de complemento•
Inducción de anticuerpos antitumorales•
Autofagia e inmunidadFracaso de antiHer2 (70%) Resistencia
•
Falsos positivos/negativos•
Heterogeneidad tumoral•
Farmacocinética•
Down regulation Her2•
Pinocitosis dimero inhibido•
Sobreproducción Her2•
PTEN-MEK (Cross Talk)Falsos positivos/negativos
Heterogeneidad tumoral (4)
G2
RH (+/-)
Her2 (3+)
Heterogeneidad tumoral (4)
G3
RH (-)
Her2 (2+)
Heterogeneidad tumoral (4)
G2
RH (+)
Her2 (0)
Heterogeneidad tumoral (4)
RH (-)
Her2 (1+)
Heterogeneidad tumoral (2)
RH (-)
Her2 (2+)
Heterogeneidad tumoral (4)
M. Piccart - ASCO 2012
¿Cómo seleccionar el tratamiento?
•
1. ¿Adyuvancia o Neoadyuvancia?•
Edad/Comorbilidades•
T1 vs 2-3•
N0 vs 1-2•
Cx conservadora día 1 vs posterior•
Contexto•
2. ¿Adyuvancia o control?•
Edad/Comorbilidades•
Tipo tumoral•
CDI NOS: T1a N0 vs T1b N0 en adelante•
Grado histológico (IM)•
Invasión linfovascular¿Cómo seleccionar el
tratamiento?
¿Cómo seleccionar el tratamiento?
•
¿Con qué?•
Hormonoterapia sola (LA-N0-Post)•
Quimioterapia seguida de hormonoterapia (LB Her2-)•
QT + Trastuzumab + HT (LB Her2 +)•
QT + Trastuzumab (Her2+)•
QT sola (TN)¿Cómo seleccionar el tratamiento?
•
¿Qué hormonoterapia?•
Premenopáusica: Tamoxifeno•
Postmenopáusica: Tamoxifeno –> IA•
Intolernacia tamoxifeno: IA•
Intolerancia IA: Tamoxifeno•
Osteopenia: Tamoxifeno•
Trombofilia: IA¿Cómo seleccionar el tratamiento?
•
¿Qué quimioterapia?•
LB Her2 negativo: CMF vs AC•
Her 2 positivo: AC-TH•
Triple negativo: No hay un standard (a modo de guía)•
N0 P53 no mutada Ki67 bajo: CMF•
N1 P53 no mutada Ki 67 bajo: FAC•
P53 negativo Ki67 alto: TAC /dosis densa•
P53 mutado, BRCA1 o Basaloide: Docetaxel/Platino¿Cómo comunicar la decisión?
•
Didáctica y respetuosamente.1.
Asegúrese de mostrar al paciente las razones y las alternativas.2.
Explique riesgos, beneficios y toxicidad con valores comprensibles.3.
Prevea que va a consultar o ya consultó con un colega (especialmente internet)" La experiencia me enseña que con demasiada frecuencia los pacientes están off-side con respecto a las normas.
Los médicos quedamos abandonados muchas veces
a nuestro propio sentido común para descubrir ese fuera de límite y nadie se ocupa de exigir o enseñar sentido común
antes de otorgarnos habilitación profesional.
Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armas pero pocas veces nos exigen saber cuándo no debemos
usarlas."
Prof. Dr. Alberto Agrest
El internista y la oncología moderna
en "Más reflexiones inexactas de un observador médico"
Pag: 150
Criterio médico
www.hmoore.com.ar
