Tratamiento del Cáncer de Mama

(1)

- Cáncer de mama locorregional

- Cáncer de mama localmente avanzado - Carcinoma inflamatorio de mama - Cáncer de mama diseminado - Nuevas drogas

- Tratamiento de las complicaciones - Conclusiones

CÁNCER DE MAMA LOCORREGIONAL

TRATAMIENTO LOCORREGIONAL

En la actualidad en los estadios I y II del cáncer de mama se consideran estándar dos tipos de tratamiento:

- Mastectomía radical modificada más vaciamiento axilar.

Incluye exéresis de todo el tejido mamario, con extirpación del pectoral menor (técnica de Patey) o sin ella (técnica de Madden) y vaciamiento de, al menos, 10 ganglios axilares.

- Cirugía conservadora. Cuadrantectomía o tumorectomía más vaciamiento de, al menos, 10 ganglios axilares seguida de radioterapia.

La experiencia del centro, la disponibilidad de las diferentes técnicas y la opinión de la paciente marcan la indicación de uno o de otro. Ninguno de ellos ha mostrado beneficio en términos de supervivencia respecto al otro.

TRATAMIENTO SISTEMICO ADYUVANTE

(2)

ensayos aleatorizados, no podemos asegurar que el tratamiento adyuvante cure a más pacientes. Sólo

podemos establecer que la muerte o la recurrencia no han ocurrido durante el estudio.

- De forma global, el beneficio se ha manifestado como una reducción en las tasas anuales de recurrencia o muerte que se mantiene a los 10 años de observación.

- La magnitud del beneficio dependerá del riesgo de recurrencia o muerte del grupo de pacientes que vamos a tratar, y será menor cuanto menor sea el riesgo.

- El beneficio absoluto del tratamiento adyuvante disminuye con la edad, debido a que conforme aumenta la edad de la paciente aumenta la mortalidad por otras causas

diferentes al cáncer de mama.

- En los siguientes apartados el beneficio se referirá como el porcentaje teórico de recurrencias que el tratamiento adyuvante evita en los primeros 10 años de observación.

Tratamiento adyuvante en pacientes sin afectación axilar.

- La VI Conferencia de Consenso Internacional sobre tratamiento adyuvante en cáncer de mama (St Gallen, 1998) definió 3 grupos de riesgo en las pacientes con ganglios negativos (Tabla-1)

TABLA-1. Grupos de riesgo en pacientes con ganglios negativos.

Bajo

Intermedio

Alto

Definición

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(3)

RE + ó RP +

G. histológico 1

Edad > 35 años

T. de 1-2 cm

RE + ó RP +

G. hist. 1-2

T. >2cm

RE- y RP-

G. hist. 3

< 35 años

Riesgo

de recurrencia a 10 años

<10%

10-15%

15-40%

Beneficio

del tratamiento adyuvante

<2%

(4)

3-5%

8-10%

- El tratamiento adyuvante recomendado para estas pacientes se recoge en la Tabla-2.

TABLA-2. Tratamiento adyuvante en pacientes sin afectación axilar.

Riesgo

Premenopáusicas

Postemopáusicas

Bajo

Nada o Tamoxifeno

Intermedio

(5)

Quimioterapia Análogos LH-RH Ovariectomía

Tamoxifeno + Quimioterapia

Alto / RE-

Quimioterapia

Alto /RE+

- Quimioterapia + Tamoxifeno - Ablación ovárica

- Análogos LH-RH

Tamoxifeno + Quimioterapia

Tratamiento adyuvante en pacientes con afectación axilar.

- El 70% de estas pacientes recurrirá tras 10 años de seguimiento si no reciben tratamiento adyuvante.

- El tratamiento recomendado para este grupo de pacientes aparece en la Tabla-3 (St Gallen, 1998).

TABLA-3. Tratamiento adyuvante en pacientes con afectación axilar.

(6)

Premenopáusicas

Postmenopáusicas

Tratamiento

Beneficio

Tratamiento

Beneficio

Receptores -

Quimioterapia

25%

Quimioterapia

16%

(7)

Receptores +

Quimioterapia ó

Quimioterapia + tamoxifeno ±

Ablación ovárica o análogos LH-RH

25%

28%

Tamoxifeno ó

Tamoxifeno + quimioterapia

20%

32%

Esquemas y dosis a utilizar:

- Tamoxifeno 20 mg al día durante 5 años

- Quimioterapia: Todos los regímenes expuestos en la tabla-4 han demostrado eficacia como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en los estadios I y II. En general se recomienda administrar 6 ciclos de un esquema tipo CMF ó 4 ciclos de un esquema tipo AC.

TABLA-4. Esquemas de quimioterapia adyuvante en cáncer de mama.

(8)

Esquema

Dosis (mg/m2)

Vía de administración

Días de tratamiento

Frecuencia

CMF

Ciclofosfamida

100

oral

1 al 14

28 días

(9)

Methotrexate

40

iv

1 y 8

Fluorouracilo

100

iv

1 y 8

CMF

Ciclofosfamida

600

(10)

1

21 días

Methotrexate

40

iv

1

Fluorouracilo

600

iv

1

CMF

(11)

Ciclofosfamida

600

iv

1 y 8

28 días

Methotrexate

40

Iv

1 y 8

Fluorouracilo

600

iv

(12)

1 y 8

AC

Adriamicina

60

iv

1

21 días

Ciclofosfamida

600

Iv

1

(13)

FAC

Fluorouracilo

600

iv

1

21 días

Adriamicina

50

iv

1

Ciclofosfamida

600

(14)

iv

1

FEC

Fluorouracilo

500-600

iv

1

21 días

Epirrubicina

75

iv

(15)

1

Ciclofosfamida

500-600

iv

1

Controversias:

- Duración del tamoxifeno adyuvante.

La duración óptima del tamoxifeno no está establecida.

Según se deriva de los datos del metaanálisis del

EBCTG, 2 años de tamoxifeno es más efectivo que 1 año, y 5 años más efectivo que 2. En la actualidad no hay datos suficientes para recomendar tamoxifeno por más de 5 años, al menos en las pacientes con ganglios

negativos. El estudio ATLAS, de ámbito europeo,

actualmente en marcha, pretende obtener respuesta a esta incógnita.

- Hormonoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas. La castración

(quirúrgica o radioterápica) ha mostrado un beneficio apreciable en términos de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global en pacientes premenopáusicas. En la actualidad sólo existe un estudio que haya comparado este procedimiento terapéutico con la quimioterapia (el tratamiento más frecuentemente utilizado en este grupo de pacientes), y aunque sus resultados no son concluyentes, la castración podría ser tenida en cuenta en las pacientes

premenopáusicas con receptores de estrógeno positivos.

Es más, según los datos aportados por el EBCTG la castración mejora la supervivencia de las pacientes

(16)

similitud fisiológica con la castración quirúrgica, el uso de análogos de la LH-RH sería el método de elección en la actualidad.

- Papel de las antraciclinas.

Las antraciclinas son los fármacos más eficaces como monoterapia en el cáncer de mama diseminado, y las combinaciones con antraciclinas obtienen más tasas de respuestas que las que no las incluyen. Estos datos han motivado su utilización en el tratamiento adyuvante, fundamentalmente en pacientes de alto riesgo, con el objetivo de mejorar la supervivencia. Se han publicado 12 estudios comparativos en los que en una rama se ha utilizado adriamicina o epirrubicina y en la otra quimioterapia sin antraciclinas. En 5 de ellos la

supervivencia libre de enfermedad fue significativamente superior, pero sólo en 3 se demostró una mayor

supervivencia global, mientras que en los 9 restantes los resultados fueron similares. En el metaanálisis

publicado en 1998 se concluye que las antraciclinas confieren una ventaja marginal en términos de

supervivencia, respecto a esquemas sin ellas, beneficio que no hay que desdeñar teniendo en cuenta la elevada incidencia de cáncer de mama.

- Altas dosis de quimioterapia. El

uso de altas dosis de quimioterapia, con o sin soporte hematológico, está basado en una moderada relación dosis-respuesta derivada de modelos experimentales y de ensayos clínicos. Se ha utilizado fundamentalmente en pacientes de muy mal pronóstico (10 o más ganglios axilares afectados) aunque no hay evidencia de que éste sea el subgrupo que más se beneficie. La identificación de las pacientes que más se beneficien de este

procedimiento es tan importante como el desarrollo de regímenes más activos o de mejores cuidados de soporte.

Hasta el momento ningún estudio aleatorizado ha

comunicado que esta modalidad terapéutica sea superior al mejor tratamiento estándar. Por tanto, todavía debe considerarse a este procedimiento como experimental.

- Tratamiento adyuvante en pacientes mayores de 70 años. El tamoxifeno (TAM) es el único

tratamiento adyuvante que ha demostrado eficacia. La quimioterapia (QT) no ha sido evaluada como tratamiento adyuvante en este grupo de pacientes. El tratamiento recomendado aparece en la tabla-5 (St Gallen, 98).

TABLA-5.

Tratamiento adyuvante en pacientes ancianas

Ganglios negativos

(17)

Riesgo mínimo

R. intermedio

R. alto

R. H. -

No aplicable

Valorar QT

QT

R.H. +

Nada ó TAM

TAM + QT

(18)

TAM + QT

- Utilización de la radioterapia adyuvante postmastectomía. La radioterapia

locorregional tras la mastectomía ha sido estudiada en numerosos estudios comparativos y en un metaanálisis.

Todos ellos han demostrado una disminución en la tasa de recidivas locorregionales y escaso impacto en la

supervivencia. Por ello, su utilización puede

considerarse opcional sólo en las pacientes con alto riesgo de recidiva locorregional. Es improbable que en la era de la cirugía conservadora se puedan llevar a cabo estudios que clarifiquen esta controversia.

-

CÁNCER

DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO

CIRUGIA

- Haagensen en 1943 ya definió sus criterios de

operabilidad basándose en la extensión inicial del tumor,

comprobando que la enfermedad avanzada se asociaba a una mayor probabilidad de recurrencia local, con una supervivencia nula a los 5 años. Delimitó los grupos de riesgo que no se

beneficiaban de la cirugía.

(19)

principalmente pacientes operables (III-A), con mejor

pronóstico, a los 5 años la supervivencia varía entre 3 y 45%, y a los 10 años entre 0 y 30%.

RADIOTERAPIA

- Se utilizó sobre todo en neoplasias técnicamente

inoperables, por lo que las series publicadas incluyen pacientes de peor pronóstico (III-B). La supervivencia a los 5 años

oscila entre el 10-30% y en pocas series se refleja la supervivencia a los 10 años.

RADIOTERAPIA + CIRUGIA

- Las altas dosis de RT y la combinación de cirugía y RT han conducido a un mejor control local, pero no han propiciado un beneficio en cuanto a supervivencia global, que está

condicionada principalmente por las metástasis a distancia.

- La supervivencia media en análisis retrospectivos de series tratadas con cirugía, RT o combinación de ambas es del 33%.

TRATAMIENTO SISTEMICO

QUIMIOTERAPIA DE INDUCCION

- La secuencia óptima de los distintos tratamientos sistémicos y locales aún no está definitivamente establecida, aunque el uso de un tratamiento sistémico con quimioterapia previo al tratamiento local persigue un control sobre la enfermedad micrometastásica y un abordaje locorregional más adecuado. El análisis de los diferentes estudios con terapias combinadas ofrece unos índices de respuesta del 58-100%, con una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad de 35 a 78% a los 5 años.

(20)

local son 3-4 ciclos que habitualmente son los que se consideran necesarios para aumentar la resecabilidad, y con esquemas que contengan antraciclinas, dada la eficacia demostrada en enfermedad metastásica, con un mayor número de respuestas.

- El inicio de la quimioterapia de inducción debe realizarse lo antes posible tras el diagnóstico histológico con biopsia-trucut.

- Tras los tres ciclos iniciales de inducción hay que realizar un nuevo estudio de extensión. Asimismo hay que realizar una valoración del tumor primario tras cada ciclo para valorar la respuesta al tratamiento, aunque esta valoración clínica es imprecisa ya que se puede estar infra o supravalorando el estadio patológico tumoral.

- Aunque existen casos de carcinoma de mama localmente avanzado claramente resecables en el momento inicial, la extensión de la cirugía puede ser reducida con QT preoperatoria, y puede propiciar la práctica de cirugía conservadora.

- La consideración de cirugía conservadora o de cirugía radical debe ser muy cuidadosa, valorando perfectamente con mamografías previas el componente de

multicentricidad o enfermedad extensa intraductal, y la gran afectación axilar inicial, lo que contraindicaría la cirugía conservadora.

- Es importante mantener una adecuada "intensidad de dosis", esto es, mg/m2/semana durante la QTI y

posterior tratamiento locorregional. Por ello es indispensable una perfecta planificación del momento quirúrgico en relación con la quimioterapia de

inducción y posterior quimioterapia adyuvante.

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

- La QT adyuvante debe iniciarse cuanto antes tras el tratamiento local, ya que se ha comprobado que en el caso de cirugía, la cicatrización de la herida no se ve

dificultada por el inicio de la QT.

- El número de ganglios axilares afectos tras la cirugía orientará el tratamiento adyuvante a emplear en cada paciente.

- Tras la quimioterapia adyuvante se recomienda el inicio de hormonoterapia con Tamoxifeno (20 mg/día, durante 5 años) en función de los receptores hormonales.

- El momento de inicio de la radioterapia puede posponerse a la finalización de la quimioterapia adyuvante, con

supresión de problemas relacionados con la adición de toxicidades.

(21)

ESTRATEGIA TERAPEUTICA

- La estrategia terapéutica estándar a seguir en el CMLA es la reflejada en la Figura 1.

- En pacientes con respuesta clínica e histológica favorables a la quimioterapia de inducción es razonable continuar con el mismo régimen en la fase de tratamiento adyuvante. En pacientes que no presentan respuesta óptima a la inducción, están en fase de investigación el uso de regímenes alternativos de QTA. El papel del tratamiento hormonal no está específicamente definido en el contexto del carcinoma localmente avanzado. No obstante, es adecuada la utilización del Tamoxifeno adyuvante para las pacientes con receptores hormonales positivos o desconocidos.

- Los resultados obtenidos con QT de intensificación y autotrasplante de medula ósea en carcinoma de mama metastásico han motivado la utilización de esta

estrategia como tratamiento de consolidación en subgrupos de pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, con estadios II y III con más de 4 ganglios afectos tras quimioterapia de inducción y que han demostrado quimiosensibilidad.

-

CARCINOMA INFLAMATORIO DE MAMA

CIRUGIA:

- Ofrece malos resultados como tratamiento inicial con menos de un 10% de supervivencia a los 5 años.

RADIOTERAPIA (sola o combinada con cirugía)

(22)

- Consigue un mejor control locorregional sin mejora de la supervivencia a los 5 años.

TRATAMIENTO SISTEMICO COMBINADO

- Los resultados desfavorables obtenidos con el tratamiento local solo, han impulsado la utilización de la forma standard de la siguiente estrategia terapéutica en el carcinoma inflamatorio de mama:

- QT sistémica de inducción (3-4 ciclos), con valoración posterior de respuesta clínica. La mayoría de los ensayos han utilizado esquemas de quimioterapia con antraciclinas.

- Tratamiento locorregional con cirugía y/o radioterapia.

- QT adyuvante tras el tratamiento local con el mismo esquema de inducción si ha habido respuesta inicial al tratamiento. En caso contrario se cambia a estrategias de tratamiento alternativas.

- Según las series analizadas desde la década de los 70 utilizando esta estrategia el número de pacientes que obtienen una respuesta parcial o completa tras QT de inducción oscila entre el 33% y el 93%, con un índice de respuesta medio del 62%.

La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años oscila de un 22% a un 54%, y la supervivencia global de un 35% a un 70% en el mismo periodo.

FUTURO DEL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA LOCALMENTE AVANZADO

(23)

Diversas estrategias y líneas de investigación se están desarrollando en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad:

- Utilización de la quimioterapia neoadyuvante en estadios operables (tumores > 3 cm.).

Los resultados favorables obtenidos con la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con estadios III han motivado la realización de estudios en pacientes con estadio II y tumores primarios de 3 o más centímetros de diámetro. Así el grupo de Milán ya diseñó un estudio para este grupo de pacientes, en los que comprobó que la quimioterapia preoperatoria conseguía una reducción del tumor primario que permitía la realización de cirugía conservadora con mayor frecuencia, y no existía aumento de las recaídas locorregionales. Asimismo, la reducción del tamaño tumoral es un indicador de respuesta a los fármacos empleados en la quimioterapia neoadyuvante.

Recientemente el grupo de Fisher ha publicado los resultados de un estudio randomizado (NSABP B-18) con 1523 pacientes incluidas con cáncer de mama operable de las cuales un grupo recibió quimioterapia adyuvante con el esquema AC (60/600 mg/m2 cada 3 semanas x 4 ciclos), y el otro grupo recibió el mismo

esquema previo a la cirugía. La cirugía conservadora se pudo realizar en mayor numero de pacientes en el grupo de tratamiento neoadyuvante, especialmente en tumores > 5'1 cm. (18% o vs 22%). La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global a 5 años fue similar en ambos grupos.

- Nuevas tecnologías de diagnóstico y valoración de respuesta.

Uno de los principales problemas en el contexto del

tratamiento neoadyuvante es la limitación de los métodos no invasivos para evaluar de forma precisa la extensión inicial del tumor. Los estudios comparativos de las diversas técnicas (examen físico, mamografía, y ecografía) muestran diferencias sustanciales entre los distintos métodos. Con objeto de conseguir una mayor precisión y valoración de la respuesta al tratamiento neoadyuvante, se están desarrollando nuevos métodos de evaluación, como la resonancia magnética nuclear y la

tomografía por emisión de protones (PET), aunque su uso aún no está generalizado en la práctica estándar. También se utiliza la detección de cambios cinéticos celulares mediante biopsias seriadas para evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante.

(24)

- Nuevos tratamientos de inducción.

Con objeto de aumentar el número de respuestas completas patológicas obtenidas con el tratamiento neoadyuvante, se están desarrollando nuevos regímenes de inducción que incluyen agentes más activos en carcinoma de mama, como los taxanos (taxol, taxotere). Así, el reciente diseño del Grupo

Cooperativo Europeo randomiza a las pacientes con tumores mayores a 2 cm. en 3 ramas:

A) CIRUGIA - ADRIAMICINA x 4 ciclos - CMF x 4 ciclos - TAM x 5 años

B) CIRUGIA - ADR + TAXOL x 4 ciclos - CMF x 4 ciclos - TAM x 5 anos

C) ADR + TAXOL x 4 ciclos - CMF x 4 ciclos - CIRUGIA - TAM x 5 años

También se están asociando agentes antiangiogénicos como inductores de respuesta tumoral.

- Nuevos factores pronósticos.

Además de los factores pronósticos de valor establecido en

el carcinoma de mama localmente avanzado, como el tamaño tumoral inicial, el número de ganglios axilares afectos tras la

cirugía, la respuesta a la quimioterapia de inducción y los

receptores hormonales, se describen actualmente nuevos factores pronósticos relacionados con la biología de la célula tumoral, y el fenómeno de la proliferación celular, como la fracción de células en fase S medida por citometría, la expresión de la proteína c-erb-B2 o de la p53, la sobreexpresión de los genes Her-2-neu o el gen de la p53, y la evaluación del mecanismo de la angiogénesis.

(25)

- Quimioterapia de intensificación con

autotrasplante con células germinales periféricas.

El aumento en el índice de respuesta global obtenido mediante la quimioterapia de intensificación con autotrasplante de médula ósea y/o célula germinal periférica en el cáncer de

mama metastásico (entre el 54% y el 68%) y el beneficio probable en cuanto a supervivencia libre de enfermedad principalmente en el subgrupo de pacientes que alcanzan la respuesta completa con quimioterapia a dosis convencionales o mediante tratamientos locales, han motivado la utilización de esta estrategia en el

contexto de tratamiento adyuvante en subgrupos de pacientes con alto riesgo de recaída. Así, han alcanzado ya cierto grado de madurez los datos del ensayo del grupo de W. Peters en el subgrupo de pacientes de alto riesgo con 10 ganglios afectos tras cirugía, tratadas con quimioterapia a altas dosis y

autotrasplante. Con una mediana de seguimiento de 6 años, la supervivencia libre de enfermedad es de 65% y la supervivencia global de 72%. La comparación con controles históricos muestra un beneficio significativo tanto en supervivencia libre de

enfermedad como en supervivencia global. Asimismo se ensayan regímenes intensivos sin soporte de célula germinal periférica en este grupo de pacientes de alto riesgo. En el tratamiento del carcinoma de mama localmente avanzado, la quimioterapia de intensificación y el trasplante autólogo también aportan un probable beneficio en supervivencia. No obstante, este beneficio no está claramente establecido, como tampoco lo está el momento óptimo de realización de esta estrategia terapéutica. No

obstante, a la vista de los resultados actuales resulta un

enfoque muy prometedor. Asimismo la QT de intensificación y el autotrasplante de célula germinal periférica se está

imponiendo como tratamiento de consolidación en pacientes con cáncer de mama inflamatorio que han mostrado una

quimiosensibilidad con el tratamiento de inducción. No obstante, los resultados en este contexto aún son escasos para poder confirmar la existencia de diferencias significativas en

términos de supervivencia global frente a la QT convencional.

Probablemente, en unos años dispongamos ya de datos suficientes para establecer el verdadero papel de la quimioterapia de

intensificación y el autotrasplante en el tratamiento del cáncer de mama de alto riesgo.

CÁNCER DE MAMA DISEMINADO

MODALIDADES TERAPÉUTICAS

(26)

TERAPIA HORMONAL

Este tipo de tratamiento está indicado en aquellas pacientes cuyos tumores tienen niveles altos de receptores de estrógeno y/o progesterona. No se recomienda en aquellas pacientes que no han mostrado una respuesta a una maniobra hormonal, o bien que no expresan receptores hormonales. Tampoco es recomendable la hormonoterapia en aquellas pacientes que presentan metástasis viscerales rápidamente progresivas, o bien con un intervalo libre de enfermedad corto.

Modalidades de terapia hormonal:

Pacientes premenopáusicas:

- Tamoxifeno: 10 mg/12 h. v.o. ó bien 20 mg/día.

- Agonistas LHRH: Goserelin: 1 vial al mes s.c. (de liberación lenta).

- Acetato de Leuprolide: 1 vial al mes i.m. (de liberación lenta).

- Castración ovárica: en la actualidad este tipo de proceder ha quedado en desuso con el advenimiento de los agonistas de la LHRH.

Pacientes postmenopáusicas:

- Tamoxifeno: es el tratamiento de elección a las mismas dosis previamente indicadas.

(27)

- Toremifeno: es un agente similar al tamoxifeno aunque se piensa que posee una acción antiestrogénica más pura. Se han realizado algunos estudios aleatorizados para compararlo con el tamoxifeno observándose un nivel de actividad similar, pero con un menor efecto estrogénico por parte del toremifeno. La dosis recomendada es de 60 mg/día administrado por vía oral.

Tratamiento hormonal de segunda línea:

- En aquellas pacientes que han presentado una respuesta al tratamiento hormonal de primera línea se puede esperar la obtención de una segunda respuesta al detectarse resistencia o progresión al primer tratamiento. Opciones:

- Acetato de megestrol: 40 mg/8 horas v.o.

- Medroxiprogesterona: 500 mg/día v.o.

- Aminoglutetimida. 250 mg/12 horas v.o. + hidrocortisona 10 mg/12 horas v.o.

- Nuevos inhibidores de la aromatasa: Estos fármacos parecen haber desplazado a la aminoglutetimida por presentar una acción más selectiva, más potente y sin inducir insuficiencia adrenal, entre ellos debemos citar:

- Anastrozol: Se administra a una dosis de 1 mg/día v.o.

- Letrozol: Se administra a una dosis de 2'5 mg/día v.o.

- Formestano: 250 mg cada 15 días i.m.

- Fluoximesterona: 10 mg/12 horas v.o.

- Se han descrito respuestas mediante una castración en

pacientes premenopáusicas que habían respondido inicialmente a tamoxifeno.

- Tradicionalmente se han descrito respuestas tras maniobras quirúrgicas consistentes en hipofisectomía o adrenalectomía, aunque este tipo de técnicas ha caído en desuso ante la mayor eficacia de otras alternativas farmacológicas.

(28)

QUIMIOTERAPIA

El tratamiento citostático es la terapia más utilizada en la enfermedad diseminada, especialmente en las pacientes

premenopáusicas, porque permite obtener una mejoría mas rápida de las pacientes y el índice de respuestas es superior que con la administración de terapia hormonal. Al mismo tiempo, la combinación de dos o más citostáticos ha permitido obtener mejores resultados.

Sin embargo, en las enfermas con una edad superior a los 65 años, el inicio de hormonoterapia puede estar justificado, reservando la quimioterapia para el momento de la progresión.

- Quimioterapia de primera línea

Existen diversos esquemas efectivos para el tratamiento de esta situación, pero aquellos que contienen un antraciclínico (adriamicina o epirrubicina) son aquellos que se han manifestado como más activos.

No obstante, en aquellas pacientes en las que la administración de un antraciclínico esté contraindicada, debido a la existencia de una cardiopatía isquémica o

congestiva, dicho fármaco puede ser substituido por metotrexate o bien mitoxantrone, en este ultimo caso, siempre que la función miocárdica se encuentre conservada.

Las combinaciones de citostáticos más utilizadas son: FAC, FEC, CMF (Tabla 4).

La duración del tratamiento está muy discutida entre algunos autores que defienden su continuidad basta detectarse progresión, mientras que otros arguyen que los beneficios terapéuticos no aumentan si la terapia se prolonga más allá de los seis meses en aquellas mujeres en las que se detecta una respuesta parcial.

- Quimioterapia de segunda línea

Existen múltiples regímenes que han mostrado su actividad

(29)

citostático previo. En aquellas mujeres que, previamente no han recibido un antraciclínico como terapia de primera línea, la administración de este tipo de fármaco puede permitir obtener una respuesta. No obstante, en las enfermas que ya han sido tratadas con antraciclinas y son refractarias a hormonoterapia, la elección es mucho más difícil, pero se pueden considerar diferentes alternativas como:

Vinblastina + Mitomicina C:

Los dos primeros ciclos:

- Mitomicina C: 10 mg/m2 iv días 1 y 28

- Vinblastina: 5 mg/m2 iv días 1,14,28,42

En los ciclos subsiguientes:

- Mitomicina C: 10 mg/m2 iv día 1

- Vinblastina: 5 mg/m2 iv días 1 y 21

- Los ciclos se repiten cada 6-8 semanas

MMM:

(30)

- Metotrexate: 30 mg/m2 iv días 1 y 21

- Mitomicina C: 6-8 mg/m2 iv día 1

Los ciclos se repiten cada 42 días

En la actualidad las combinaciones de quimioterapia con

taxanos han mostrado una actividad antitumoral muy elevada. Las combinaciones de carboplatino o cisplatino con otros

citotóxicos, como el etopósido o la mitomicina, también han permitido obtener algunos resultados esperanzadores.

Nuevas drogas:

- Taxanos:

Los taxanos son los citostáticos más importantes de nueva adquisición porque han mostrado un alto nivel de actividad antitumoral en el cáncer de mama. Su mecanismo de acción consiste en interferir en la despolimerización de los

microtúbulos al fijarse sobre la beta-tubulina.

- Taxol: Es una droga que se obtiene de la corteza del tejo americano (Taxus brevifolia). Actúa interfiriendo la formación del huso mitótico durante la división celular. Este fármaco presenta una actividad antitumoral elevada en el cáncer de mama y en otras neoplasias (ovario, pulmón). No obstante, su administración también comporta algunos efectos secundarios:

reacciones de hipersensibilidad (que pueden prevenirse mediante:

la administración de corticoides y antihistamínicos y, un tiempo de infusión igual o superior a tres horas), neutropenia, neurotoxicidad, mialgias, arritmias cardíacas e hipotensión.

(31)

Las dosis más comúnmente utilizadas oscilan entre 175-250 mg/m2 en infusión de 1a 3 horas, cada 21 días, bien en regímenes de monoterapia o bien en combinación con otros citostáticos. En el último año se ha extendido la

administración en esquemas semanales, a dosis de 75-90 mg/m2, con el mismo índice de respuestas y mejor tolerancia.

A pesar de que el taxol está autorizado por el Ministerio de Sanidad para el tratamiento de mujeres afectas de un cáncer de mama resistente a las antraciclinas, el nivel de actividad

detectado en distintos estudios fase II en combinación con antraciclinas como terapia de primera línea en cáncer metastásico, hace augurar un futuro posicionamiento como tratamiento de primera línea.

- Taxotere: Es un derivado semisintético extraído del tejo europeo (Taxus baccata) que también ha mostrado

inducir un alto índice respuestas en cáncer de mama diseminado.

Acostumbra a administrarse a dosis de 100 mg/m2 en infusión de 1 hora cuando es en régimen de monoterapia, o bien de 75 mg/m2 cuando se combina con otros citostáticos. A diferencia del taxol, el taxotere puede administrarse en una infusión corta y carece de menor riesgo de reacciones de hipersensibilidad, pero por el contrario puede ser más mielotóxico, puede producir un síndrome de retención hidrosalina que acostumbra a presentarse cuando se han administrado dosis iguales o superiores a 400 mg/m2. Este fenómeno se puede prevenir si se administra dexametasona a dosis de 8-12 mg/ 8 horas antes de la infusión y se prosigue con 4 mg cada 12 horas durante dos o tres días más.

- Vinorelbina:

Es un derivado semisintético de la vinblastina. Su mecanismo de acción es idéntico al de los otros alcaloides de la vinca:

produce una ruptura de los microtúbulos y se une a la tubulina en un lugar distinto al que lo hacen los taxanos. El espectro de toxicidad es similar al de las otras vincas, sin embargo, produce más neutropenia y menor neurotoxicidad.

Este fármaco ha mostrado tener actividad tumoricida en el cáncer de mama diseminado, tanto en monoterapia como en combinación.

Las dosis usuales son de 30 mg/m semanal o quincenal por vía endovenosa en una infusión corta de diez minutos. Cuando el fármaco se combina con otros citostáticos, acostumbra a reducirse la dosis a 25 mg/m2.

(32)

Al igual que el resto de las vincas, la vinorelbina es un

fármaco vesicante que puede inducir una necrosis tisular si se extravasa o una esclerosis venosa tras una flebitis química.

Modulación bioquímica:

La modulación bioquímica hace referencia a aquellas combinaciones de fármacos cuya interacción produce una potenciación de su acción.

Uno de los modelos más analizado es la combinación del fluorouracilo con el ácido folínico. De este modo, el ácido folínico aumentaría la unión del metabolito activo del

fluorouracilo con el enzima diana que es la timidilato sintetasa.

Este tipo de combinación también ha sido estudiada en cáncer de manta con resultados esperanzadores como tratamiento de segunda línea.

Quimioterapia intensiva:

El tratamiento convencional de la enfermedad diseminada puede conseguir la paliación en un porcentaje importante de pacientes, y en algunos casos una desaparición clínica de los signos de enfermedad. Sin embargo, la duración de la remisión no siempre es larga.

En los últimos años ha existido un gran entusiasmo en

intentar aumentar la intensidad de la dosis de la quimioterapia.

Este gran empuje ha sido motivado por dos razones: por una parte, por la comprobación de que era posible revertir una resistencia a la quimioterapia aumentando la dosis de la misma y, en segundo lugar, por la disponibilidad de recursos para poder controlar la toxicidad secundaria al tratamiento intensivo, especialmente la hematológica.

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En este sentido, se han realizado algunos estudios sobre la utilidad de la quimioterapia intensiva con transplante autólogo de médula ósea y más recientemente, la posibilidad del transplante autólogo periférico de células progenitoras ha permitido obtener resultados esperanzadores. Sin embargo, los resultados observados han permitido vislumbrar que las pacientes que realmente pueden beneficiarse de este tipo de terapias, son aquellas que reciben el tratamiento de intensificación con muy poca carga tumoral y que corresponden a aquellas que han presentado una respuesta completa a la terapia convencional. Es por ello, que los resultados actuales son alentadores en estas enfermas tan seleccionadas, pero globalmente, está aún por demostrar que la quimioterapia de intensificación sea superior a una terapia convencional o bien, algo menos intensiva con soporte de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas.

Otro aspecto que en la actualidad se está analizando es el concepto de aumentar la "densidad de la dosis",

concepto que se expresa por el acortamiento de los períodos de administración de los fármacos, cuando estos son administrados en régimen de monoterapia. Mediante la administración de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas es posible administrar dosis altas de adriamicina, ciclofosfamida o taxol cada 15 días de forma secuencial. Mediante este tipo de proceder es posible obtener unos altos índices de respuesta al

tratamiento, pero aún no se ha confirmado que este tipo de planteamiento sea superior a las pautas de quimioterapia clásica, cuando ésta se administra a las dosis e intervalos adecuados. Por ello que no se puede recomendar como terapia asistencial.

TRATAMIENTO

DE LAS COMPLICACIONES DE LA ENFERMEDAD DISEMINADA

METASTASIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Aproximadamente el 25% de las enfermas con cáncer de mama diseminado desarrollan afectación del sistema nervioso central que puede ser de las siguientes formas:

- Metástasis cerebrales

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Diagnóstico: Mediante TAC ó RNM cerebrales

Tratamiento: Dexametasona a dosis de 16-24mg/día

En el caso de ser una lesión única, accesible y en

ausencia de enfermedad metastásica en otros puntos debe contemplarse la posibilidad de exéresis quirúrgica con radioterapia holocraneal complementaria.

En el caso contrario debe practicarse radioterapia holocraneal.

En algunas series la quimioterapia u hormonoterapia han permitido obtener algunas respuestas objetivas pero de corta duración.

- Meningitis carcinomatosa

Diagnóstico:

Estudio citológico del LCR. En ocasiones es preciso la obtención de muestras seriadas.

La RNM cerebral puede ser de ayuda.

Tratamiento: Quimioterapia intratecal con

metotrexate a dosis de 10 mg/m2 dos veces por semana hasta que la citología del LCR se negativice.

Posteriormente puede administrarse semanalmente y alargar los intervalos en función de la clínica y la

evolución.

La radioterapia no ha mostrado ningún beneficio.

Pronostico: Ominoso en poco tiempo y raramente

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desde su detección.

- Compresión medular

Constituye una verdadera

urgencia oncológica precisando de un rápido diagnóstico y tratamiento.

Diagnostico: Debe localizarse el nivel de la lesión mediante TAC o RNM.

Tratamiento: Dexametasona, 16-24 mg/día iv en dosis fraccionadas. En el caso de evolución rápida a la paraparesia, ausencia de control esfinteriano y, lesión única, debe plantearse una laminectomía seguida de radioterapia. En el caso de existir varias lesiones o existir una lenta evolución de la sintomatología, el tratamiento de elección es la radioterapia.

- Afectación el plexo braquial

Debe diferenciarse

la afectación del plexo como complicación de una irradiación de la motivada por una recidiva axilar En este último caso deberá pensarse en la administración de tratamiento sistémico.

METASTASIS OSEAS

Las metástasis óseas en los huesos largos pueden comportar el riesgo de aparición de fracturas

patológicas que pueden empeorar la calidad de vida de las enfermas. En este caso debe valorarse la realización de una cirugía ortopédica profiláctica antes de la

aparición de la fractura y sin lugar a dudas en el

momento de su aparición. En el caso de las lesiones del esqueleto axial o costales que sean dolorosas el

tratamiento de elección es la radioterapia paliativa.

La administración de bifosfonatos asociados a la terapia sistémica también son útiles en la paliación

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HIPERCALCEMIA

El tratamiento consiste en hidratación asociada a administración de bifosfonatos:

- Clodronato: 300 mg disueltos en 500 cc de s.

fisiológico en 2-3 horas de infusión durante 5 días y posteriormente 800 mg/12 horas v.o.

En aquellas pacientes que presentan insuficiencia renal asociada debe contemplarse tratamiento con calcitonina y corticoides.

METASTASIS COROIDEAS

El tratamiento consiste en la radioterapia ocular con el objeto de mejorar la visión.

RECIDIVA CUTANEA

Cuando la lesión es única el tratamiento consiste en la exéresis completa de la lesión y posterior

radioterapia. Diferentes estudios han mostrado el beneficio de asociar un tratamiento sistémico con finalidad complementaria.

En el caso de las lesiones múltiples el tratamiento de elección es la terapia sistémica: hormonoterapia o quimioterapia.

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CONCLUSIONES

La elección del tratamiento en una paciente con enfermedad diseminada debe evaluarse en función de las siguientes características:

- Intervalo libre de enfermedad - Localización de la enfermedad - Presencia de receptores hormonales - Tipo de terapia complementaria previa - Estado general del paciente

De este modo la hormonoterapia estaría justificada en:

- Pacientes postmenopáusicas - Receptores hormonales positivos

- Intervalo libre de enfermedad igual o superior a los 24 meses

- Localización de enfermedad en partes blandas, pleura o hueso

- Respuesta previa a un tratamiento hormonal

- En pacientes premenopáusicas con las características descritas anteriormente

La quimioterapia sistémica estaría indicada en las situaciones inversas.

El tratamiento de la enfermedad sistémica precisa de una valoración individualizada para cada caso y su finalidad es obtener la mejor paliación con el menor deterioro posible en la calidad de vida de las pacientes.

Autor: Alfonso Yubero Esteban. Unidad de Oncología del Hospital Obispo Polanco de Teruel.

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