Osteonecrosis del maxilar inferior por bifosfonatos. Presentación de caso

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REVISTAARGENTINADERADIOLOGÍA

CASO

CLÍNICO

Osteonecrosis

del

maxilar

inferior

por

bifosfonatos.

Presentación

de

caso

P.

Sartori

_,

_G.

_Rajcovich

_,

_N.

_Taborda

_,

_M.C.

_Saleme

_Daza

_y

_C.

_Nally

a_{ServiciodeTomografíacomputadayresonanciamagnética,HospitalEspa˜nol,EmprendimientosdeSalud(EDES),BuenosAires,}

Argentina

b_{ServiciodeCirugíamaxilofacial,HospitalEspa˜nol,BuenosAires,Argentina} c_{ServiciodeAnatomíapatológica,HospitalEspa˜nol,BuenosAires,Argentina}

Recibidoel22deagostode2012;aceptadoel6demarzode2013 DisponibleenInternetel16dediciembrede2014

PALABRASCLAVE Osteonecrosis maxilar; Bifosfonatos; Maxilarinferior

Resumen Laosteonecrosisdelmaxilarinferiorsecundariaalaadministracióndebifosfonatos esunapatologíainfrecuente.Seproduceenlospacientesmedicadosconestadroga,yasea porvíaoraloendovenosa,queluegoderealizarseunprocedimientoodontológicopresentan necrosisóseaenlamandíbula.

Desdeelprimerreporteenela˜no2003,seevidencióuncrecimientoexponencialdeesta patología.Presentamosdoscasosclínicosdeosteonecrosisdelmaxilarinferiorporla adminis-tracióndebifosfonatos,conelobjetivodedifundirycrearconcienciaentrelosprofesionales delasalud,considerandoquenoexisteuntratamientoefectivoparaestaentidad.

© 2012 Sociedad Argentina de Radiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechosreservados. KEYWORDS Osteonecrosisofthe jaw; Biphosphonates; Jaws

Osteonecrosisofthejawsecondarytobisphosphonates.Acasereport

Abstract The osteonecrosis of the jaworiginated by the biphosphonate administration is an infrequent pathology inpatients under treatment with biophosphonates given orally or throughparenteraladministrationaftersomeodontologicaltreatment.Thesepatients mani-festedosteonecrosisofthejaw.Sincethefirstcaseofosteonecrosisofthemaxilarbonewas reportedin2003,thenumberofpatientswithosteonecrosisofthejawwhohavebeentreated withthesedrugshasincreasednotoriously.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:pablomsar@yahoo.com.ar(P.Sartori).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rard.2014.11.001

Wereport2clinicalcasesofpatientswithosteonecrosisofthejawtreatedwithbifosfonatos, inordertomakethispathologyknownamongthe healthprofessionalsandraise awareness consideringthatthereisnoeffectivetreatment.

©2012SociedadArgentinadeRadiología.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Allrights reser-ved.

Introducción

Losbifosfonatos(BF)fueronsintetizadosenelsigloXIXpor científicos alemanes. Se utilizan enpatologías en las que esnecesariodisminuirlaresorciónósea(comoelmieloma múltiple, la osteoporosis ylas metástasis óseas de tumo-resoriginados principalmente enla mama,el pulmónyla próstata),1---6 _{dado que impiden laactividad osteoclástica,}

generandonosólounareduccióndelaresorciónósea,sino tambiénunaumentodeladensidad ylamasaósea,yuna disminución de la tasa de fracturas en los pacientes con enfermedadesasociadas. Otrodesus efectos esla acción antiangiogénica mediantela inducción dela apoptosis de lascélulasendoteliales1---7_.

Enlamayoríadeloscasosreportados(78%),la osteone-crosisdelmaxilarinferioresposterioraunprocedimiento odontoestomatológicoysoloenunpeque˜noporcentajeno se halla causa o factor predisponente2_{. De todas formas,}

todavía no pudo determinarse con precisión si la osteo-necrosisesproducida porlosBFo por losprocedimientos odontológicosenelmaxilarinferior1_.

Presentamosdoscasosdeosteonecrosismandibularcomo consecuencia de la administración deBF, con el objetivo deinformaralosprofesionalesdelasalud,tantomédicos como odontólogos, sobre losposibles efectos adversos de estosfármacos paraque adopten las medidaspreventivas necesariascuandolosutilizan.

Presentación

de

casos

Caso1

Unamujerde76a˜nosdeedadconsultóalserviciode Odon-tologíaporundolormandibulardifusodemesesdeevolución yulceracionesmucosassubmentonianas.Comoantecedente derelevanciareferíahabersidotratadadurante5a˜noscon alendronatoporosteoporosis.Enelexamenodontológicose observóunalesiónulceradaenelladoderechodelmaxilar inferior.

Setomaronbiopsiasparasuestudiopatológicoyse rea-lizó una fistulografía (nopresentada en este reporte), en la que se detectaron tres trayectos fistulosos submento-nianos derechos, de aproximadamente 3mm de longitud. Además,sellevóacabo unatomografíacomputada(TC)y unaresonanciamagnética(RM)delosmaxilares,dondese detectaron lesionesosteolíticasenel maxilarinferiorque afectabanambascorticalesconcompromisodelostejidos blandosadyacentes(fig.1).

La anatomía patológica informó la presencia de una lesión necrótica infectada que se interpretó como

osteonecrosisdelmaxilarinferior,secundariaala adminis-tracióndeBF.

Actualmentelapacientecontinúaconcontroles periódi-cos.

Caso2

Mujerde73a˜noscon osteoporosis,que eratratadadesde hacía 4 a˜nos con una dosis semanal de risodronato, con-currióal servicio de Odontología por un control. En este seobservóunaulceracióndelamucosa yugal,indoloraal tacto, que recubría al maxilar inferior. En su interior se apreciabahuesonecrótico,peronoreferíaantecedentesde tratamientosodontológicosrelevantes.

Se solicitó una radiografía (Rx) panorámica y una TC demaxilares,enlas quesedetectóunalesión osteolítica debordesirregularesafectandoambascorticalesdelhueso maxilarinferior(fig.2).Lapacientefuederivadaalservicio deCirugíamaxilofacial,dondeseletomóunabiopsiapara suestudioanatomopatológicoybacteriológico.

Laanatomía patológicainformó la presenciade osteo-necrosiseinfecciónporgérmenesanaerobios,cocosGram positivos(Estreptococoviridans).Debidoalaextensiónde lalesiónosteolítica,sedecidiórealizaruninjertoconuna placadereconstrucciónmandibularparapreveniruna posi-blefractura.

Actualmentelapacientepresentaunaevolución favora-bleypermanecebajocontrolesperiódicos.

Discusión

LosBFsonanálogossintéticos(conunaestructurasimilaral pirofosfatoinorgánico),queseobtienenmediantela sustitu-cióndeunamoléculadeoxígenoporunadecarbono,entre dosfosfatos4,7,8_{.Tienenunagrancapacidadparadepositarse}

eneltejidoóseo,porloquesonadministradosenpacientes conpatologíasenlasqueesnecesariodisminuirlaresorción ósea(p.ej.osteoporosis,hipercalcemiamaligna, metásta-sislíticas,mielomamúltipleoenfermedaddePaget)1,2,4---8_.

Normalmenteson bien tolerados yse administran por vía oral(VO)oendovenosa(EV)conunabajatasadereacciones adversas.

A partir del a˜no 2003, Marx, Migliorati y Pogrel han reportadolaosteonecrosisdelmaxilarsuperiorydela man-díbula,relacionadaaaquellosBFqueposeennitrógenoensu estructura,comoelalendronato,elpamidronatoyelácido zoledrónico2---7,9---11_.

Los BF tienen una vida media que oscila entre los 30minutosylas2horas.Sedepositanenlossitiosdemayor metabolismoóseo,pudiendopermaneceraproximadamente

Figura1 Osteonecrosisporbifosfonatos.(ayb)Tomografíacomputadadelmaxilarinferior,corteaxial:seaprecialanecrosis afectandoelhuesomedularyambascorticales(asteriscos).(c)ResonanciamagnéticaenponderaciónT1delmaxilarinferior,corte axial:seobservauncambiodese˜naldelhuesomedularporlaosteonecrosisqueseextiendehacialascorticales,conafectaciónde lostejidosblandosadyacentes(cabezasdeflechas).(d)ResonanciamagnéticaenponderaciónT2consupresióngrasa,corteaxial: seadvierte,ademásdelcompromisoóseo,la afectacióndelostejidos blandosconse˜nalhiperintensa(flechas).(e)Resonancia magnéticaenponderaciónT2consupresióngrasa,cortecoronal:seevidenciaunaumentodelase˜nalenlostejidosblandosyel maxilarinferior(flechas).(f)Anatomíapatológicadelalesión,tinciónconhematoxilina-eosinaconaumentox500:seobservan fragmentosóseosnecróticosytejidodegranulaciónconfibrosis.

10 a˜nos. Su mayor concentración se encuentra en la orina y la saliva, y sus efectos adversos más frecuentes son la insuficiencia renal y la osteonecrosis1,2,4_{. La dosis}

acumulativa, descrita por Maerevoet, es de 72mg a los 18meses1,3_.

LosmecanismosdeaccióndelosBFson:disminuciónde laresorciónóseaporinhibicióndelaacciónosteoclástica, induccióndela apoptosisdelososteoclastos,acción anti-angiogénica y alteración del remodelado óseo fisiológico. Estasaccionessobreel huesogeneran fragilidade incapa-cidadpararepararmicrofracturas porestrésrepetitivo,lo que,asociadoalairrigación terminaldelmaxilarinferior, convierten aesta zona en unaregión propicia parasufrir osteonecrosisconáreas desecuestro1---7,10_{.Además, losBF}

tienenunefectoinhibitorioenelciclocelulardela quera-tinaqueretrasalosfenómenosreparativosdelamucosa4_.

La American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) define a la osteonecrosis de los maxilares como un área de hueso expuesto, que persiste durante más de 8 semanas, en un paciente tratado con bifosfonatos, en ausencia de radiación previa y/o metástasis en la mandíbula12,13_.

Laprevalenciadelaosteonecrosisporadministraciónde BFesdel60%enelmaxilarinferior,del30%enelmaxilar superiorydel10%enambosmaxilares4_{.Suapariciónenla}

mandíbulapuedeocurrirapartirdelos4mesesdesdeel ini-ciodeltratamientoypuedealcanzaral10%delospacientes tratadosalcabode36meses3_.

Elriesgoderecurrenciadeosteonecrosisesacumulativo yalcanzael21%alostresa˜nosdetratamientoconBFpor víaEV.Suprevalenciaenpacientesoncológicosesdel0,8al 12%4_.

Figura2 Osteonecrosisporbifosfonatos.(a)Fotografíadelacavidadoralfocalizadaenlalesiónulceradaynecróticaenelmaxilar inferior.(b)Tomografíacomputadadelmaxilarinferior,corteaxial:seobservalanecrosisóseaafectandoelhuesomedularyambas corticales(asteriscos).(c)Escánerdentalconreconstruccióncoronal:seaprecialanecrosismaxilar(cabezasdeflechas)contactando conelconductodentarioinferior(C).(d)Anatomíapatológicadelalesión,tinciónconhematoxilina-eosinaconaumentox500:se evidencialanecrosisóseayeltejidoinflamatorioasociado.

Los factorespredisponentesparalaapariciónde osteo-necrosisseenumeranentabla16,10_.

Enlamayoríadeloscasosreportados(78%),la osteone-crosisfueposterioraunaextraccióndentaria,aunqueenun peque˜noporcentaje(14%)noseencontróunfactor determi-nante.Enestascomunicacionestampocopudoestablecerse silaosteonecrosishabíasidoproducidaporlosBFoporlos procedimientosodontológicos3,5,10_.

LosBFtienenunaacciónsistémica,porloquela osteo-necrosispuedeocurrirencualquierhueso.Noobstante,el maxilarinferioreslalocalizaciónmásfrecuente(aunquese desconoceelmotivo)1_{y,dentrodeestaárea,lacresta}

milo-hioidea ylaramahorizontal sonlas que presentanmayor afectación4_.

Algunosestudiosdecohortesostienenqueeldepósitode BFseríamayorenelmaxilarinferiorporsuscaracterísticas

Tabla1 Factoresderiesgoparalaosteonecrosisdel maxi-larinferiorporadministracióndebifosfonatos

Víaendovenosa Tratamientoprolongado

Tratamientooncológicoconcomitante

Extraccionesoimplantesdentales,colocacióndeprótesiso tratamientosdeconducto

Enfermedaddental/periodontalpreexistente Administraciónasociadaaglucocorticoides Ingestadealcoholotabaco

Enfermedadesoncológicas

peculiares, como la presencia de piezas dentarias que le transmiten la fuerza masticatoria, y el periodonto, susceptiblesapadecertrastornosinflamatorios-infecciosos (ambosproducen unmetabolismomásactivoque el resto deloshuesosdelcuerpo)1,3_.

Porsuparte, autorescomoMaerevoet1 _{postulanquela}

incidenciadelaosteonecrosis delmaxilarinferiorestáen íntimarelaciónconeltiempodetratamiento,ladosis acu-muladaysurelativamenorirrigaciónconrespectoalmaxilar superior, presentándose preferentemente en las regiones adyacentesalosmolares1_{.Asuvez,otrashipótesisplantean}

asociaciones con el tratamiento concomitante con corti-coides,losestados deinmunosupresión,eltrauma previo, lainsuficienciavascularoelestadodehipercoagulabilidad secundarioauntumormalignosubyacente9_.

Elalendronatoseadministraporvíaoral,mientrasqueel pamidronatoyelácidozoledrónico,porvíaendovenosa5,8_.

Los BF endovenosos tienen una mayor predisposición a producirosteonecrosis1,4,10_{.(Lasdiferenciasentrela}

osteo-necrosisdelamaxilarinferiorinducidaporlosBForales y endovenososseenumeranenlatabla2.)

Debidoalaumentodecomunicacionesdeosteonecrosis delmaxilar inferior, loslaboratorios productores deestos fármacoshanincluido ala entidad dentrode losposibles efectosadversos1,11_.

Formas

de

presentación

Suformadepresentaciónessimilaralaafectación produ-cidapor la terapia radiante.El dolor esel primer indicio

Tabla2 Diferenciasenlapresentacióndela osteonecro-sisdel maxilarinferiorinducida por bifosfonatos orales o endovenosos2

BFORALES BFENDOVENOSOS Infrecuente:0,01-0,04% Relativamentefrecuente:

0,8-12% Tratamientoprolongado

(de3a10a˜nos)

Tratamientomáscorto (de9a14meses) Lesionesmáspeque˜nas Lesionesmásgrandes Mejorpronóstico Pronósticoincierto

BF:bifosfonatos.

de aparición de la enfermedad, aunque en un comienzo puedeserasintomática6_{.Esposiblequelaslesiones}

aumen-tenprogresivamentedetama˜no,promoviendolaformación defístulascutáneashacialossenosparanasaleshastacausar fracturasmaxilares14,15_{.Tambiénpuedenasociarsea}

infec-cionesorobucales2,15_.

Desdeela˜no2008seestablecieroncriteriosdiagnósticos paralaosteonecrosisinducidaporBF.Estosson5_:

--- PacientequerecibióoestárecibiendoBF

--- Presenciadelesionesulceradasenlaboca,conosinhueso expuesto, ya que pueden existir casos sin lesión ósea, peroconintensodolory/ofístulas

--- Antecedentedeprocedimientoodontológico

--- Falta decicatrización durante un períodomínimo de6 semanas

Estadificación

Hay4estadiosparaclasificaralaosteonecrosisinducidapor BF,segúnlasnormasestablecidasporlaAmerican Associa-tionofOralandMaxillofacialSurgeons(tabla3)5,10,14_.

Tabla 3 Estadios de la osteonecrosis inducida por bifosfonato

ESTADIO CARACTERÍSTICAS 0

Nohayhuesoexpuesto

Existensíntomasinexplicables(dolor, inflamación)

Cambiosradiológicos(esclerosis)

1

Asintomático

Exposicióndelhuesonecrótico Sinevidenciaclínicadeinfección

2

Exposicióndelhuesonecrótico Dolor

Signosdeinfección

3 Exposicióndelhuesonecrótico Dolor

Signosdeinfección

Fracturapatológicaopresenciadefístulas

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza por la clínica y los métodos por imágenes.Labiopsiadelalesiónnoserecomienda,yaque puedegenerarunaprogresióndelaosteonecrosisoproducir nuevaslesionesóseas12_.

LosmétodosporimágenesempleadospuedenserRx,TC oRM13_{.EnelcasodelaRx,atravésdelaincidencia}

panorá-micadelosmaxilares,puedenapreciarseáreasdeosteólisis intercaladas conzonas de esclerosis,con o sinsecuestros asociados5,7,13,14_{;mientrasquelaTCpermitelavisualización}

panorámica del maxilar inferior, detectando las áreas de erosióncorticalcon huesoesclerosoadyacente,la prolife-raciónperióstica,laextensióndelanecrosis,lossecuestros óseos y la proximidad de la lesión con respecto al canal mandibular,asícomotambiénevidencialapresenciade fís-tulashacialossenosparanasalesylasfosasnasales.Desde estaperspectiva,laTCpermiterealizarundiagnósticomás tempranoquelaRx2,5,13,14_.

Porsu parte, laRM evalúa loshuesos corticaly medu-lar,ylaposibleafectación(inflamaciónoinfección)delos tejidosblandosadyacentes,loscualespresentanrealcecon la administración de gadolinio5,7,13,14_{. Además, permite la}

búsquedadeadenopatíassatéliteseneláreaafectada2,7,12

y posibilita la visión global del macizo cráneo-facial con distintassecuenciasyplanosdecortes7_{.Elhallazgomás}

fre-cuenteenlaRMeselcambiodese˜naldelhuesoesponjoso, quesetornahiperintensoenlassecuenciascontiempode repeticiónlargo(FSEySTIR)ehipointensoenlasdetiempo derepeticióncortoponderadasenT1.Cuantomayoresla hipointensidaddese˜naldelalesiónóseaponderadaenT1 (portejidodegranulación),generalmentemásmarcadoes elrealceconelgadolinio2,12_.

Elrealcecon contrasteendovenosoesmásnotorio por RMqueporTC2_{.Elgadolinioesdeutilidadparadeterminar}

la afectación delhuesomedulary laextensión alos teji-dosblandosvecinos7_{.Elcentellogramaóseosolomuestraun}

incrementodelacaptacióndelradioisótopoanivelmaxilar, pero nopermiterealizarel diagnósticodiferencialconlas metástasisóseas5,14_.

Encuanto alos diagnósticosdiferenciales de la osteo-necrosis por BF, estos son la osteomielitis, los tumores primitivos,lasmetástasis,laosteoradionecrosisinfectada, eltumorprimitivoóseoylaenfermedadinflamatoria ines-pecífica (tabla 4)2,4,14_{. Las metástasis son másfrecuentes}

que lostumores primitivosygeneralmente seoriginanen lostumoresprimariosdelamama, el pulmón,la próstata yelri˜nón2_{.Lapresenciadeadenopatíasasociadasorienta}

sobreunaetiologíasecundaria.

Laosteomielitissepresentacomounalesiónsupurativa con esclerosis ósea y periostitis reactiva2_{, y suele}

vincu-larseamaniobrasodontológicas(másfrecuentementealas extraccionesdentarias).Enestecaso,laTCseempleapara evaluarlaindemnidaddelhuesocortical,elengrosamiento delhuesomedularylapresenciatantodefracturasy reac-ciónperiósticacomodesecuestros12_{.Lavisualizacióndela}

osteomielitis por RM varía según el tiempo de evolución, siendogeneralmentehipointensaenponderaciónT1e hipe-rintensaenponderaciónT2,conrealcedelostejidosblandos vecinoscongadolinio(hallazgossimilaresalosdela osteo-necrosisinducidaporBF)2_.

Tabla4 Diagnósticosdiferencialesdelaosteonecrosisinducidaporbifosfonatos14

DIAGNÓSTICO Osteonecrosis porBF

Osteomielitis Metástasis Osteoradionecrosis Osteosarcoma

DENSIDAD Lítica, esclerosa omixta Lítica, esclerosa omixta Lítica,esclerosa omixta Lítica, esclerosa omixta Lítica(sies condroblástico), esclerosaomixta HUESO EXPUESTO Sí(Noenel estadio0) Síono No Sí No SECUESTRO/ INVOLUCRO

Frecuente Frecuente Infrecuente Frecuente Infrecuente

BORDES Regulares/ Apolillados Regulares/ Apolillados Regulares/ Apolillados/ Permeativos Regulares/ Apolillados Regulares/ Apolillados/ Permeativos REACCIÓN PERIÓSTICA Puedeexistir. Debordeslisos uondulantes Puedeexistir. Debordeslisos uondulantes Puedeexistir. Debordeslisos, ondulantes,en ‘‘solnaciente’’ oirregular Puedeexistir. Debordeslisos uondulantes Puedeexistir. Debordeslisos, ondulantes,en ‘‘solnaciente’’ oirregular BF:bifosfonato.

Con respecto a la osteoradionecrosis, esta se produce porlairradiaciónlocaldelmaxilarinferior.Sepresentacon engrosamientodelhueso medular,quecontiene restos de huesonecrótico,yformacionesdesecuestrosóseosconun patrónmoteadocaracterístico2_.

Eldiagnósticodiferencialdeosteomielitisyosteonecrosis delmaxilarinferioresdifícilderealizar.Porello,resultade granvalorunaexhaustivaanamnesisqueinvestiguelos ante-cedentes clínicosdelpaciente, especialmenteenrelación conlamedicaciónconBF2_{.Histológicamente,seevidencian}

espículasóseasnecrosadas, juntoconunacolonizaciónde bacterias,rodeadasportejidodegranulación1_.

Tambiénserecomiendaelcultivodelalesióncon antibio-grama,yaquesuelesernecesariountratamientoantibiótico específicodesoporte por períodosprolongados. Las lesio-nesulceradasseencuentranfrecuentementeinfectadaspor Actinomyces5,15_.

Eltratamientovaríasegúnelestadiodelalesión3,5,6,10_.

Prevención

Se debe examinar a todos los pacientes que tengan que recibirBF,yeventualmentetambiénsetienequetratarsu cavidadbucalantesdeltratamiento.Siesnecesariorealizar implantes o tratamientosde conducto, estos deben efec-tuarseuna˜noantesdecomenzarconlaadministraciónde BF.Posteriormente,hayquecontrolarexhaustivamenteyen formaperiódicalahigienedental.Encasodeutilizar pró-tesisremovibles,sedebenevaluarsusmárgenesparaevitar posiblesheridasenlamucosadelacavidadoral1,4,6,10_.

En la actualidad se utiliza un test de laboratorio, la pruebade telopéptidoC-terminal en sangre,que permite predecir la posibilidad de desarrollar osteonecrosis por ingestadeBF13_.

Conclusión

LosBFsonfármacosampliamenteutilizadosybien tolera-dos en pacientes con alteraciones del metabolismo óseo. Sinembargo,entre susdiversos efectos adversos,pueden ocasionar osteonecrosis del maxilar inferior. Eneste sen-tido,consideramosimportanteladifusióndelasprobables complicacionesrelacionadasconlautilizacióndeestos fár-macos, así como también la capacitación de los médicos yodontólogos, paraquepuedallevarseacabo unaacción preventivaconjuntaenestospacientes,especialmenteen aquellosquepresentanunmayorriesgodepadecer osteo-necrosisdebidoaquenoexisteuntratamientoefectivo.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Agradecimientos

Alas odontólogasRitaTomaselliyClaudiaSalmeronporel materialaportadoparalarealizacióndelpresentetrabajo.

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