¿Qué debe saber el pediatra de las hiperfenilalaninemias?

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ARTÍCULO

ESPECIAL

¿Qué

debe

saber

el

pediatra

de

las

hiperfenilalaninemias?

Paulina

Bravo

,

Erna

Raimann,

Juan

Francisco

Cabello,

Carolina

Arias,

Pilar

Peredo,

Gabriela

Castro,

Valerie

Hamilton,

Karen

Campo

y

Verónica

Cornejo

Recibidoel8deenerode2015;aceptadoel4demayode2015 DisponibleenInternetel6dejuliode2015

PALABRASCLAVE Hiperfenilalanine-mias; Fenilalaninahidroxilasa; Retardomental; Pesquisa

Resumen Lashiperfenilalaninemiassedefinenporunnivel sanguíneodefenilalaninasobre 2mg/dl.Laprincipalcausaesunamutaciónenelgenquecodificalafenilalaninahidroxilasa quecatalizalareacciónquetransformalafenilalaninaentirosina.Lashiperfenilalaninemias seclasificanenbenignasoleves,ylasfenilcetonuriasenleves,moderadasyclásicas.Debido aquesudetecciónmásalládelperiodoneonatalcausaretardomentalsevero,desde1992en Chilesudetección,juntoconladelhipotirodismocongénito,espartedelProgramaNacionalde PesquisaNeonatal.Esteartículopretenderesponderlaspreguntasmáscomunesquesepuede hacerelpediatracuandoenfrentaaunpacienteconhiperfenilalaninemias.

© 2015 Sociedad Chilena de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Hyperphenylalaninae-mia; Phenylalanine hydroxylase; Mentalretardation; Screening

Whatshouldthepaediatricianknowabouthyperphenylalaninaemia?

Abstract Hyperphenylalaninaemiasaredefinedbyabloodphenylalanineover2mg/dl.The maincauseisduetoamutationinthegenethatcodes thephenylalaninehydroxylasethat catalysesthereactionthatconvertsphenylalanineintotyrosine.Thehyperphenylalaninaemias areclassifiedintobenignormildhyperphenylalaninaemias,ormild,moderateorclassic phenyl-ketonurias.Duetoitsdelayeddetectionoutsidetheneonatalperioditcausesseveremental retardation.ItsdetectionalongwithcongenitalhypothyroidismhasbeenpartoftheNational NeonatalScreeningProgramsince1992inChile.Thisarticleaimstoanswerthemostcommon questionsaskedbythepaediatricianwhenfacedwithapatientwithhyperphenylalaninaemias. ©2015SociedadChilenadePediatría.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](P.Bravo). http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.06.006

0370-4106/©2015SociedadChilenadePediatría.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicenciaCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Las hiperfenilalaninemias (HFA) se definenpor los niveles sanguíneosdelaminoácidoesencialfenilalanina(FA) supe-rioresa2mg/dl.

En 1984 se inició en Chile un plan piloto de pesquisa neonataldeHFA demostrando queerafactible implemen-tarlo.En1992,elMinisteriodeSaludcomenzóunPrograma Nacional de Pesquisa de HFA e hipotiroidismo congénito, extendiéndoseatodo el paísen1996.Actualmente cubre el 98,7% de todos los recién nacidos (RN), estableciendo unaincidenciade1:18,916RNparafenilcetonuriaclásica, siendodiagnosticadosalos18,6±9días1_.ParaHFAla inci-dencia es de 1:10,198 RN. Desde 2005 este examen es obligatorio(Ley19.966sobregarantíasexplicitasensalud)1_. Eltratamientonutricionaldebeiniciarseoportunamente antesdelos30díasdevidaparaprevenirelretardomental, ydebemantenersealolargodetodalavida,consistiendoen larestriccióndelaminoácidoFAdeladietayelusodeuna fórmulaespecial,subvencionadaporelMinisteriodeSalud hastalos18a˜nos.

El objetivode esteartículo esresponderlas preguntas que podría hacerse un pediatra cuando se enfrenta a un ni˜noqueha sidodiagnosticadoconunaHFAensupráctica diaria.

Definición

LasHFAcorrespondenaunconjuntodecondiciones carac-terizadasporunaelevacióndelaminoácidoFAenlasangre definidaporunvalor>2mg/dlysedefinenporunarelación entrelosaminoácidosFAytirosina (TIR)persistentemente mayor a 3, utilizándose este valor en la confirmación diagnóstica2_.

Etiología

LasHFAsoncondiciones genéticasdeherenciaautosómica recesiva, dondeseasume que ambos padresson portado-res.Elriesgoderecurrenciadelaenfermedadesdeun25% enfuturosembarazos.Aproximadamenteenun98%delos casos,las HFA seproducenpor eldéficit o ausenciade la enzimaFAhidroxilasacodificadaenelgen12q22-q24.1,que catalizalareaccióndeFAaTIR.Enel1-2%deloscasosla causaesundefectoenelsistemacofactordeestaenzima, tetrahidrobiopterina3,4_.

Clasificación

¿Haydiferentestiposdehiperfenilalaninemias?

¿Sontodasigualenseveridad?

Dentrodelas HFA existendiferentesgrados deseveridad, fenómeno debido a la gran cantidad de mutaciones que afectanendiferente medida laactividad dela enzimaFA hidroxilasa. Es así como las HFA se pueden clasificar, de acuerdo con el nivel de FAplasmática, la tolerancia a la ingestadeesteaminoácido,laactividadenzimáticaresidual ylasmutacionesquelaoriginan,en5_:

• Fenilcetonuria(PKU)clásica(OMIM261600)

Es la más severa, definiéndose por niveles de FA plasmática sobre 20mg/dl, con TIR menor de 2mg/dl, fenilcetonasenorina,actividaddeFAhidroxilasainferior aun1%ytoleranciaaingestasdeFAmenora20mg/kg/día (entre250y350mg/día).

• PKUmoderada

PresentanFAplasmáticaentre6y19mg/dl,TIRnormal, actividad deFAhidroxilasa entre3y50%ytoleranciaa ingestasdeFAentre20-25mg/kg/día(350-400mg/día). • PKUleve

Connivelesentre4y6mg/dl,toleranciaaingestasde FAmayores,entre25y50mg/kg/día(400-600mg/día). • HFAleve

PresentannivelesdeFAplasmáticaentre2y4mg/dly niveldeTIRnormal,actividaddeFAhidroxilasadel50%. Puedenormalizarnivelesalos6meses,recomendándose unadietanormalconsupervisiónregulardelosniveles.

Fisiopatología

DebidoaladeficienteactividaddelaenzimaFAhidroxilasa, seproduceacumulacióndeFAy,porconsiguiente, disminu-cióndelaproduccióndelaminoácidoTIR(fig.1).

El aumento de FAen la sangre produce unainhibición competitivadeltransportedeotrosaminoácidosatravésde lasmembranascelulares,incluyendoelpasoporlabarrera hematoencefálica,aumentandomáslaconcentracióndeFA enel cerebro. Lo anteriorreduce las concentraciones de aminoácidosintraneuronaleseinhibetambién competitiva-mente la hidroxilación deTIR y triptófano, causandouna disminucióndelasíntesisproteicaconafeccióndela proli-feracióndendrítica,lamielinizacióneinhibiendolasíntesis de serotonina, dopamina y norepinefrina5_{. Por otro lado,} la deficiencia de TIR explica la afección del crecimiento pondoestaturalylossignosdehipopigmentación.

Cuadro

clínico

¿Cuáleselcuadroclínicodelas

hiperfenilalaninemias?

Afortunadamente,ygracias alprograma depesquisa neo-natal,escadavezmásdifícilquenosencontremosconun cuadrocompletodePKUclásicotalycomofuedescritopor primeravez en1934porAsbjörnFolling, enquelosni˜nos sin tratamiento iniciaban durante los primeros meses de vidadesinterésporelmedio,convulsiones(frecuentemente espasmosmasivos),eczemarebeldealtratamientoyolora humedad.Encasos notratadosoportunamenteel retardo deldesarrollosehaceevidenteenelsegundotrimestrede lavida,seguidoenlaetapapreescolaryescolarporgraves trastornosdelaconducta,agresividad,hiperactividad, com-portamientosautoagresivosyrasgosautistas.Enadultosse observabaretardomentalprofundoyconvulsionesdedifícil tratamiento5_.

Hoyendía,luegodeinstauradoelprogramadepesquisa, losni˜nosPKUconbuencontrolmetabólicoson indistingui-blesde aquellosque nopresentanla enfermedadtanto a nivelintelectualcomoantropométricoypsicosocial.

Los pacientes con HFA leve o benigna, clásicamente sedescriben como asintomáticosindependientemente del

Proteina dietaria

Fenilalanina Tirosina

Hipopigmentación Alteraciones del crecimiento

Alteraciones neuropsiquiátricas Acido

fenilpirúvico

Melanina Proteínas Dopamina

Fenilquetonuria (PKU)

Figura1 Fisiopatologíadelafenilcetonuria.

control,sinembargo,estudios realizados durantelas últi-masdécadashandeterminadoquelospacientesconHFAy malcontrolmetabólicopresentanalteracionescognitivasen estudiosneuropsicológicos6,8_.

Diagnóstico

Eldiagnósticosepuedehaceratravésdeunagotade san-gretomada en papelfiltro, el cual a travésdela técnica defluorometríaescapazdecuantificarlosnivelesdeFAen lasangre, métodoque seutilizapara realizarla pesquisa neonatal. La espectrometría de masas en tándem (perfil deacilcarnitinas) seutiliza paramedir la relaciónFA/TIR ycorroborareldiagnósticosiestaes>3mg/dl.

¿Porquéestanimportanteeldiagnósticoprecoz?

La PKU clásica conduce a un retardo mental profundo si noes diagnosticaday tratada desde el periodo neonatal. Eldiagnósticoprecoz,antesdelmesdevida,yuna instau-raciónoportunadeltratamientopermiteprevenirelretardo mentalytodaslassecuelasdescritas.

¿Cómoeselprocedimientodepesquisa?

A todoslos RN, tanto del sistema desalud público como privadochileno, seles extrae unamuestra desangre por punción del talón, la cual se deposita en una tarjeta de papelfiltro, siendoanalizada mediantela técnicade fluo-rometría de McCamany Robinsmodificada. Si el nivel de FAesmayora2mg/dlseinformacomopositivoydesdeel laboratoriodelprograma(SantiagooConcepción)sesolicita

inmediatamentelarepeticióndelamuestra,lacualesesta vezanalizadaporespectrometríademasaentándemenel InstitutodeNutriciónyTecnologíadelosAlimentos(INTA) delaUniversidaddeChile,examenqueesconfirmatorioal determinarnivelesdeFA,TIRysurelación.Conesta confir-maciónsecitaalpacienteparaunaevaluaciónclínicaenel INTA,endondeesingresadoalprograma.

¿Quélesofreceelprogramadeseguimiento

chilenoalosPKU?

Unavezconfirmadoeldiagnósticoelpacienteesingresado enelProgramadeSeguimientodeEnfermedades Metabóli-cas,elcualsellevaacaboenelCentroDiagnósticodelINTA. El estado chileno subvenciona exclusivamente la fórmula especial.Los padresdebencostearloscontrolesclínicosy los viajes al centro de referencia. Estos pacientes deben acudir regularmente a control con nutricionistas, médico (neurólogoopediatra)yconpsicología,segúnelcalendario preestablecidoenelprograma.

Tratamiento

Labase deltratamiento delas HFA consisteenla restric-cióndeFAdeladieta,elusodeunafórmulalibreenFAyla suplementacióndeminerales,ácidosgrasosesencialesyTIR enloscasosenque serequiera.El seguimientoesclínico (pediátrico,neurológico,psicológicoynutricional)y bioquí-mico,debiendodurartodalavida.Ladietaexcluyetodos losalimentosdeorigenanimalylosderivadosdelosmismos por sualtocontenido deFA, yconsideraloscereales, las

Tabla1 Alimentosprohibidos,controladosypermitidosen eltratamientodelafenilcetonuria

Prohibidos Controlados Permitidoslibres Carnes,pescados, mariscos,huevos, lecheyderivados, pan,productosde pastelería,frutos secos,leguminosas, aspartamoytodo alimentoquelos contenga Cereales, papas, verduras, frutas,colados infantilessin alimentos prohibidos Azúcar,aceite, margarinas, vegetales,jugos defrutaen polvo,maicena, alimentos aproteicos, condimentos

frutasylasverduras,cuyocontenidodeFAdebeser calcu-ladoenformarigurosa.

Excepcionalmente encasosdeHFA levesepodría libe-rar parcialmente la dieta, pero siempre manteniendo un seguimientoestrictodelosnivelesplasmáticosdeFA.Enla

tabla1sepuedenverlosalimentosprohibidos,los

contro-ladosylospermitidos.

¿Cómoselograaportarlosrequerimientos

nutricionalesaestospacientesconunadietatan

restringida?

LafórmulalibredeFAcubrelosrequerimientosde aminoá-cidosesencialesenestospacientes,llegandoarepresentar el80%delaingestadiariadeproteínas.Estafórmulaes dis-tribuidaporelMINSALalosafectadosatravésdelPrograma deAlimentaciónNacionalComplementaria.Estasfórmulas sondealtocostoyactualmenteestánincluidasenel Pro-grama deAlimentación NacionalComplementariahasta la edadde18a˜nosyenmujeresenedadfértil.

En estospacientes se requiere suplementaciónde cal-cio,hierro,cinc yácidosgrasos esencialesparacubrirlas deficienciasgeneradasal excluirdela dietalosalimentos deorigenanimal. Enalgunos casosesnecesario, además, suplementarconL-TIR.

¿Quéalimentaciónsedebeindicarentrela

sospechaylaconfirmacióndiagnóstica?

Preferentemente debe mantenerse la lactancia materna. Esto es importante, pues dentro del seguimientodurante el primer a˜no devida se indica completar el volumen de fórmulaespecialsinFAconlechematerna5_.

¿Quésucedesielpacienteosuspadresnosiguen

lasindicacionesdietarias?

El objetivo del tratamiento es mantener niveles estables entre2-6mg/dldurantetodalavida6_.

Lasconsecuenciasdeunamalaadherenciaaladietavan a depender de la edad a la que esta ocurra,la duración delmalcontrolmetabólicoylavariabilidaddelosniveles. Sehademostradounmenorcocienteintelectualconniveles sobre6mg/dl.Elperiodomáscríticoesobviamentela infan-ciaylani˜nez.Sinembargo,sehademostradoqueaunenla

adultez,elrelajodeladietaestáasociadoaunagran varie-daddeefectosneurocognitivosypsiquiátricos,comodéficit enlasfuncionesejecutivasysíntomastalescomoansiedad, depresiónyfobias6---8_.

¿Quéhacersiletocanvacunas?

Comotodoslosni˜nos,lospacientesPKUdebenservacunados segúnelProgramaAmpliadodeInmunización.Sinembargo, debidoaquelasinmunizacionesproducencatabolismo pro-teico,debeasegurarse queantesdelavacunaciónelni˜no presentenivelesplasmáticosdeFAmenoresa3mg/dl.

¿Quéhacersielni˜noPKUseenferma?

Cualquierinfección constituye un estado hipercatabólico, más aún si genera anorexia o dificultades en la alimen-tación, elevando, como consecuencia, los niveles de FA. Se debe bajar el aporte de FA de la dieta, para lo cual debecomunicarseconelequipotratante.Dependiendodel niveldecompromisoquepresenteelpacientepuede reque-rirse la suspensión total del aporte de FA y mantenerse exclusivamente con fórmula libre de esta, aumentando paralelamente el aporte de calorías para compensar el estadohipercatabólico.

¿Elpacienteconhiperfenilalaninemiapuede

recibircualquiermedicamento?

Engeneral pueden recibircualquier medicamento (antipi-réticos, antiinflamatorios, antibióticos), evitando jarabes endulzadosconaspartamo,loscualestienenFA.

¿Quéhacerfrenteaunacirugía?

Loprimero quehay que saberes cuántas horas de ayuno requierelacirugía.Sisepuedesuspenderelayunoantesde 4-6h,serealimentaráconfórmulaespecial.Sielayunoes demásde6hdebemantenerseelsueroglucosadoal10%,y siesmayora8hsedebenagregarlípidos.Larealimentación debesersiempreconfórmulaespecial(fig.2).

¿QuéeselsíndromedePKUmaterno?

Consisteenel fenómeno teratogénicodela FAenel feto de una mujer con HFA. Dado que en la circulación fetal los niveles de FA son unas 1,5 a 1,8 veces más elevados que en la circulación materna, existe un alto riesgo de sufrirmalformaciones,como bajopeso al nacer, microce-falia,cardiopatíacongénita,retardo mentalyretardodel crecimientointrauterino si esquenoexiste unbuen con-trolmetabólicomaterno.Comoelefectoteratogénicomás severosueleocurrirenlaprimerassemanasdegestación, inclusoantesde detectarse unatraso menstrual, es alta-menterecomendableque todoembarazo enunapaciente PKUseacuidadosamenteplanificado.La mejormedidade prevenciónesmanteneruncontrolmetabólicoestrictoen todamujerenedadfértilytrabajar precozmenteen edu-caciónsexual9_.

Fiebre

Vacunas

Ayuno

Cirugías Estados hipercatabólicos

Aumento ruptura tisular Aumento de niveles de fenilalanina en sangre Disminución transitoria de fenilalanina en la dieta

Figura2 Causasdeaumentodefenilalaninaenunindividuoconfenilcetonuria.

Conclusión

LasHFAsonelerrorinnatodelmetabolismomás frecuente-mentereconocido,conunaincidenciade1/10.000RNvivos. EnChiletenemosunProgramadePesquisaNacionaldesde ela˜no1992.Desdeentoncessutratamientoyseguimientoa nivelnacionalserealizaenelINTA.Elpediatradebeconocer estaenfermedad,saberacercadesuprogramadepesquisa, familiarizarseconestospacientes,sobretodoencuantoa situacioneshabituales dela vida de ellos, como periodos devacunación,infeccionesyprocedimientosquirúrgicos,así comoriesgodeembarazo.

Conflicto

de

intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consenti-miento/asentimientoinformado,comitédeética, financia-ción,estudiosanimalesysobrelaausenciadeconflictode interesessegúncorresponda.

Referencias

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