HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 1

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

La corteza suprarrenal produce muchas hormonas, de las cuales las más importantes son el cortisol, la aldosterona y los andrógenos suprarrenales. Los trastornos de las glándulas suprarrenales llevan a endocrinopatías clásicas, como síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, hiperaldosteronismo y los síndromes de hiperplasia suprarrenal congénita.

Los avances en procedimientos diagnósticos han simplificado la evaluación de los trastornos adrenocorticales; en particular, el análisis de glucocorticoides, andrógenos y adrenocorticotropina (ACTH) plasmáticos ha permitido un diagnóstico más rápido y preciso. Además, los avances en el tratamiento quirúrgico y médico han mejorado el pronóstico para pacientes con estos trastornos.

1. ANATOMIA

Las glándulas suprarrenales del adulto, con un peso combinado de 8 a 10 g, yacen en el retroperitoneo por arriba de los polos superiores de los riñones, o en posición medial a los mismos (figura 1). Una cápsula fibrosa rodea a la glándula; la corteza comprende 90% del peso suprarrenal, y la médula interna, alrededor de 10%.

Figura Nº1: Anatomía de la glándulas suprarrenales HISTOLOGIA

En el estudio histológico, la corteza del adulto está compuesta de tres zonas: una zona glomerulosa externa, una zona fasciculada, y una zona reticular interna (figura 2). Sin embargo, las dos zonas más internas parecen funcionar como una unidad (véase más adelante). La zona glomerulosa, que produce aldosterona y constituye alrededor de 15% del volumen cortical en el adulto, es deficiente en actividad de 17α-hidroxilasa y, así, no puede producir cortisol o andrógenos. La zona glomerulosa carece de una estructura bien definida, y las células pequeñas con poco líquido están dispersas por debajo de la cápsula suprarrenal. La zona fasciculada es la capa más gruesa de la corteza suprarrenal; constituye aproximadamente 75% de la corteza, y produce cortisol y andrógenos. Las células de la zona fasciculada son de mayor tamaño y contienen más lípido y, así, se denominan células claras. Estas células se extienden en columnas desde la zona reticular estrecha hacia la zona glomerulosa o hacia la cápsula. La zona reticular interna rodea la médula y produce también cortisol y andrógenos. Las células compactas de esta zona estrecha carecen de contenido importante de lípido, pero contienen gránulos de lipofuscina.

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Las zonas fasciculada y reticular están reguladas por la ACTH; el exceso o la deficiencia de esta hormona altera su estructura y función. Así, ambas zonas se atrofian cuando hay deficiencia de ACTH; en presencia de exceso de ACTH estas zonas muestran hiperplasia e hipertrofia. Además, la estimulación crónica con ACTH lleva a disminución gradual del lípido de las células claras de la zona fasciculada en la unión de las dos zonas; de este modo, estas células alcanzan el aspecto característico de las células compactas de la zona reticular. Con la estimulación excesiva crónica, las células compactas de la zona reticular se extienden hacia afuera y pueden alcanzar la cápsula externa. Se postula que las células de la zona fasciculada muestran respuesta de manera aguda a la estimulación con ACTH, con producción aumentada de cortisol, mientras que las células compactas de la zona reticular mantienen secreción basal de glucocorticoide y la inducida por estimulación prolongada por ACTH.

Figura Nº2: Fotomicrografía de la corteza suprarrenal (tinción con H y E) A. Una vista general con bajo poder. I, la glomerulosa; II, la fasciculada; III, la reticular. B- Regulación hormonal de cada zona de la corteza suprarrenal.

2. BIOSÍNTESIS DE CORTISOL Y ANDRÓGENOS SUPRA-RENALES

Esteroidogénesis

Las principales hormonas secretadas por la corteza suprarrenal son cortisol, los andrógenos y aldosterona.

En las figura se ilustran la principal vía biosintética e intermediarios hormonales. El esquema de la síntesis esteroidogénica suprarrenal se ha esclarecido mediante el análisis de las enzimas esteroidogénicas. Casi todas estas enzimas pertenecen a la familia de las citocromo P450 oxigenasas (en la Tabla Nº1 se presentan las convenciones de nomenclatura actual e histórica y demás características).

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En las mitocondrias, el gen CYP11A, ubicado en el cromosoma 15, codifica para P450scc, la enzima de la cual depende la división de la cadena lateral de colesterol. CYP11B1, un gen situado en el cromosoma 8, codifica para P450c11, otra enzima mitocondrial, que media la 11β-hidroxilación en la zona reticular y la zona fasciculada. Esta reacción convierte el 11-desoxicortisol en cortisol, y la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosterona.

En la zona glomerulosa, la CYP11B2, también ubicada en el cromosoma 8, codifica para la enzima P450aldo, también conocida como la aldosterona sintasa. La P450aldo media la 11β-hidroxilación, la 18-hidroxilación y la 18-oxidación para convertir la 11-DOC en corticosterona, 18-hidroxicorticosterona y aldosterona, respectivamente.

En el retículo endoplasmático, el gen CYP17, situado en el cromosoma 10, codifica para una enzima única, la P450c17, que media la actividad tanto de 17α-hidroxilasa como de 17,20-liasa, y el gen CYP21A2 codifica para la enzima P450c21, que media la 21- hidroxilación tanto de la progesterona como de la 17-hidroxiprogesterona. Las actividades de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa: Δ5,4-isomerasa están mediadas por la única enzima microsómal no P450 (figura 3).

Zonas de la esteroidogénesis

La mayoría de los enzimas responsables de la esteroidogénesis pertenecen al grupo de proteínas citocrómicas P450. Son oxidasas captadoras de hierro que ocupan un lugar terminal en la cadena de transporte de electrones que media la biotransformación de muchas sustancias de origen endógeno y exógeno. Se denominan así por que tienen un pico de absorbancia a 450 nm cuando se encuentran reducidas con monóxido de carbono y se localizan en la mitocondria o en los microsomas. Las enzimas mitocondriales son P450scc y P450c11, mientras que las microsomales son P450c17α y P450c21. La nomenclatura de estas enzimas ha sido modificada tras su clonación molecular tal y como se explica en la tabla 1.

Debido a diferencias enzimáticas entre la zona glomerulosa y las dos zonas más internas, la corteza suprarrenal funciona como dos subunidades separadas, con regulación y productos de secreción que difieren. Así, la zona glomerulosa, que produce aldosterona, carece de actividad de hidroxilasa, y no puede sintetizar 17α-hidroxipregnenolona ni 17α-hidroxiprogesterona, que son los precursores del cortisol y de los andrógenos suprarrenales. La síntesis de aldosterona por esta zona está regulada principalmente por el sistema de renina-angiotensina y por el potasio.

Las zonas fasciculada y reticular producen cortisol, andrógenos y pequeñas cantidades de estrógenos. Estas zonas, principalmente reguladas por la ACTH, no expresan el gen CYP11B2 (que codifica para P450aldo) y, por consiguiente, no pueden convertir la 11-DOC en aldosterona.

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Captación y síntesis de colesterol

La exposición de células corticosuprarrenales que expresan SR-BI a HDL estimula la síntesis de esteroides suprarrenales en presencia de ACTH. A diferencia de la vía LDL, que permite un transporte eficiente pero de baja capacidad, la vía HDL/SR-BI posibilita un transporte a gran escala de ésteres de colesterol, sin necesidad de la endocitosis de la lipoproteína. El colesterol libre es insoluble en el citosol, por lo que es transportado a través del citoplasma hasta mitocondria unida a una proteína transportadora (StarD4). Posteriormente atraviesa la membrana mitocondrial hasta el interior de la mitocondria mediante la proteína StAR (steroidogenic acute regulatory proteín).

La síntesis de cortisol y los andrógenos por las zonas fasciculada y reticular empieza con colesterol, al igual que la síntesis de todas las hormonas esteroideas. Las lipoproteínas plasmáticas son la principal fuente de colesterol suprarrenal, aunque también ocurre síntesis dentro de la glándula a partir de

acetato. La lipoproteína de baja densidad aporta alrededor de 80% del colesterol suministrado a la glándula suprarrenal. Un fondo común pequeño de colesterol libre dentro de la suprarrenal está disponible para síntesis rápida de esteroides cuando se estimula la suprarrenal.

Figura Nº 4 : Estructura química del colesterol y numeración de sus átomos de carbono.

Cuando ocurre estimulación, también hay hidrólisis aumentada de colesteril ésteres almacenados para liberar colesterol, captación aumentada desde lipoproteínas plasmáticas, y síntesis aumentada de colesterol dentro de la glándula. La respuesta aguda a un estímulo esteroidogénico está mediada por la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR). Esta fosfoproteína mitocondrial aumenta el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa hacia la interna. Las mutaciones en el gen StAR dan por resultado hiperplasia suprarrenal lipoide congénita, con deficiencias graves de

cortisol y aldosterona en el momento del nacimiento.

Metabolismo del colesterol

La conversión de colesterol en pregnenolona es el paso limitante en la esteroidogénesis suprarrenal, y el principal sitio de acción de la ACTH en las suprarrenales; este paso ocurre en las mitocondrias y comprende dos hidroxilaciones, y después la división de la cadena lateral del colesterol, figura 5. Una enzima única, la CYP11A, media este proceso; cada

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paso requiere oxígeno molecular y un par de electrones. Estos últimos son donados por el NADPH a la adrenodoxina reductasa (ferredoxina reductasa), una flavoproteína, y después a la adrenodoxina, una proteína de hierroazufre, y finalmente a la CYP11A. Tanto la adrenodoxina reductasa como la adrenodoxina también están involucradas en la acción de la CYP11B1 (véase antes). El transporte de electrones hacia el citocromo P450 microsómico comprende P450 reductasa, una flavoproteína distinta de la adrenodoxina reductasa. A continuación la pregnenolona es transportada hacia afuera de las mitocondrias antes de que ocurra síntesis adicional de esteroide.

Figura Nº5 : Compartamentalización de la síntesis de los esteroides.

Síntesis de cortisol

La síntesis de cortisol procede mediante 17α-hidroxilación de pregnenolona por la CYP17 dentro del retículo endoplasmático liso para formar hidroxipregnenolona. A continuación, este esteroide es convertido en 17α-hidroxiprogesterona después de conversión de su doble enlace 5,6 en un doble enlace 4,5 por el complejo enzimático 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa: Δ5,4-oxoesteroide isomerasa, que también está ubicado dentro del retículo endoplasmático liso. Una vía alternativa pero al parecer menos importante en las zonas fasciculada y reticular es desde pregnenolona hacia progesterona hacia 17α-hidroxiprogesterona (figura Nº3 y 5).

El paso siguiente, que de nuevo es microsómico, comprende la 21-hidroxilación de CYP21A2 de la 17α-hidroxiprogesterona para formar 11-desoxicortisol; ese compuesto se hidroxila más dentro de las mitocondrias mediante 11β-hidroxilación (CYP11B1) para formar cortisol. Las zonas fasciculada y reticular también producen 11-DOC, 18-hidroxidesoxicorticosterona y corticosterona. No obstante, como se mencionó, la falta de la enzima mitocondrial CYP11B2 evita la producción de aldosterona por estas zonas de la corteza suprarrenal

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

En 1865, Luigi De Crecchio, un patólogo italiano, describió el caso de un hombre que, en la autopsia, se descubrió que tenía anatomía interna femenina y glándulas suprarrenales grandes, lo que representa el primer caso conocido de presunta hiperplasia suprarrenal congénita (figura 1). Sin embargo, el tratamiento para la hiperplasia suprarrenal congénita no se introdujo durante casi otro siglo cuando se administró cortisona para lo que entonces se conocía como síndrome adrenogenital. La hiperplasia suprarrenal congénita es un grupo de siete enfermedades autosómicas recesivas causadas por mutaciones en genes que codifican enzimas en vías involucradas en la biosíntesis de cortisol: 21-hidroxilasa (21OH), 11β-hidroxilasa (11βOH), 17α-hidroxilasa (17OH; también conocida como 17, 20-liasa), 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (3βHSD2), proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), enzima de

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escisión de la cadena lateral del colesterol P450 (SCC) y oxidorreductasa P450 (POR). Se producen múltiples desequilibrios hormonales y la hiperplasia suprarrenal congénita se manifiesta con una variedad de fenotipos clínicos y bioquímicos, con alteraciones en la producción de glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides sexuales o sin ellas. Se han descrito formas de hiperplasia suprarrenal congénita tanto severa (clásica) como leve (no clásica). Más del 95% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita se deben a una deficiencia de 21OH, caracterizada por una alteración de la producción de cortisol y aldosterona y un exceso de andrógenos.

El cribado neonatal para salvar vidas de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica debido a la deficiencia de 21OH se realizó por primera vez en Alaska en 1977 y actualmente se utiliza en todo el mundo en más de 40 países, incluidos los 50 estados de EE. UU. Desde 2009, aunque aún no se ha implementado en el UK. Aunque todos los tipos de hiperplasia suprarrenal congénita clásica son enfermedades huérfanas raras, se estima que la forma no clásica debida a la deficiencia de 21OH es uno de los trastornos autosómicos recesivos más comunes. La hiperplasia suprarrenal congénita sigue siendo uno de los trastornos endocrinos más difíciles de diagnosticar, manejar y tratar debido a los efectos directos e indirectos de los trastornos en las vías esteroidogénicas y la rareza de estas afecciones. Los avances en genética, metabolómica y estrategias de tratamiento continúan mejorando la comprensión de estas complejas enfermedades y apuntan a mejorar los resultados de los pacientes.

GENÉTICA Y FISIOPATOLOGÍA VISIÓN GENERAL

Todos los tipos de hiperplasia suprarrenal congénita son monogenéticos y autosómicos recesivos. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos, lo que significa que tienen diferentes mutaciones en dos alelos para un gen en particular. La manifestación clínica sigue al alelo que da como resultado una enzima más funcional y, en general, la correlación genotipo-fenotipo es buena.

La esteroidogénesis suprarrenal se produce mediante una serie de pasos facilitados por la expresión de enzimas específicas de la zona suprarrenal, y en diferentes tipos de hiperplasia suprarrenal congénita este proceso se interrumpe en distintos puntos. Además de la vía clásica de esteroidogénesis bien establecida, existe una vía alternativa a la biosíntesis de andrógenos activos (denominada vía de puerta trasera), que podría desempeñar un papel en la fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita (figura 2). La manifestación clínica de la hiperplasia suprarrenal congénita está estrechamente relacionada con el tipo y la gravedad del deterioro.

DEFICIENCIA DE 21OH

El gen de 21OH, CYP21A2, se encuentra dentro de la región del antígeno leucocitario humano clase III del cromosoma 6 (tabla 1). CYP21A2 y un pseudogén homólogo, CYP21A1P, se encuentran a unos 30 kb de distancia. Los eventos de recombinación meiótica son comunes en esta región genómica debido al alto grado de homología de secuencia entre genes duplicados. Aproximadamente el 95% de las mutaciones que causan la enfermedad de CYP21A2 son variantes o deleciones derivadas de CYP21A1P debido a eventos de recombinación.

La hidroxilación defectuosde 21OH da como resultado una disminución de la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides y precursores elevados, más notablemente 17-hidroxiprogesterona (17OHP), que se usa para el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita (figura 2). La producción de andrógenos estimulada por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se produce porque no existe ningún bloqueo en la vía que sintetiza los andrógenos suprarrenales.

De manera convencional, la deficiencia clásica de 21OH se subclasifica en formas clásica (con pérdida de sal y virilización simple) que reflejan la gravedad de la deficiencia de aldosterona y no clásica.

Prevalencia

La incidencia de la HSC debida a un déficit de 21-OH es variable según las poblaciones estudiadas y la recogida de datos, extraídos o no de los programas de detección precoz, ya que los niños varones con HSC pueden pasar desapercibidos en la primera exploración y posteriormente, cuando se instaura el cuadro de pérdida salina, fallecer súbitamente sin que se realice el diagnóstico.

La frecuencia para las formas no clásicas de 21-hidroxilasa es mucho más frecuente que las formas clásica, siendo especialmente frecuente en los judios Ashkanazis (1/27), hispánicos (1/53), yugoslavos (1/63), italianos (1/333) y 1/100-1/1.000 en la población general caucasiana. Datos en la población española indican una frecuencia de 1/225 de la mutación más frecuente de las formas tardías, Val281Leu. La frecuencia de portadores de mutaciones severas es de 1/50 a 1/60.

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FORMAS CLINICAS

Existen 2 formas principales de presentación clínicas: FORMA CLÁSICA:

(a) Con pérdida salina

Es la forma más grave de la enfermedad. El 75% de los casos de la forma clásica pueden presentar pérdida salina, como consecuencia de la deficiencia en la síntesis de mineralcorticoides. El déficit de aldosterona produce una pérdida renal de sodio, retención de potasio, natriuresis elevada y depleción de la volemia. Generalmente debuta entre los 5 y 10 días de vida, siendo más intenso cuanto más tardío sea el diagnóstico. Clínicamente se caracteriza por un cuadro progresivo de anorexia, ausencia de ganancia ponderal, decaimiento, poliuria y vómitos. Si no se reconoce el cuadro, y no se pone el tratamiento adecuado precozmente, puede evolucionar en poco tiempo a un cuadro severo de deshidratación hipotónica y shock hipovolémico de consecuencias letales. Analíticamente se caracterizada por acidosis metabólica hiponatrémica e hiperpotasémica, disminución de aldosterona, elevada actividad de renina plasmática (ARP) con cociente ARP/aldosterona elevado. La placenta, la función renal y suprarrenal materna permiten mantener al feto afecto de HSC en una situación de homeostasis electrolítica, por ello el cuadro de pérdida salina no se desarrolla hasta después del nacimiento. Los pacientes tienen un déficit severo de cortisol asociado que agrava y potencia el déficit de mineralcorticoides. Ello se debe a que los glucocorticoides aumentan la contractilidad muscular esquelética, mejoran la contractilidad cardiaca, el gasto cardiaco y la sensibilidad a la acción de las catecolaminas. En ausencia de glucocorticoides estos efectos no se producen, disminuye el gasto cardiaco, el filtrado glomerular y la capacidad para excretar agua libre. .

El exceso de secreción suprarrenal de andrógenos no afecta a la diferenciación de los genitales externos en el varón. Sin embargo, el hiperandrogenismo en las niñas produce una virilización de los genitales externos. En las mujeres afectas, cuando la suprarrenal fetal comienza a producir andrógenos en cantidades elevadas, el seno urogenital se encuentra en proceso de septación y los niveles de andrógenos pueden impedir la formación de vagina y uretra como estructuras separadas e independientes. Posteriormente, los andrógenos actuarán sobre sus receptores induciendo hipertrofia de clítoris, fusión de los labios mayores y migración rostral del orificio uretral-vaginal.

El grado de gravedad de la virilización no guarda relación con el grado de severidad de pérdida salina.

(b) Sin pérdida salina/virizante simple

Esta forma clínica se presenta en el 25% de los casos de déficit clásico de 21- hidroxilasa, y se caracteriza por un déficit en la síntesis de cortisol y un exceso en la producción de andrógenos suprarrenales desde la época fetal. A diferencia de la forma con pérdida salina, la síntesis de aldosterona no está tan gravemente alterada, por lo que se mantiene la homeostasis del sodio a pesar de que los niveles de renina pueden estar elevados. Estos pacientes son aquellos con una virilización severa pero sin signos clínicos de pérdida salina. Las niñas son identificadas precozmente por la virilización de los genitales externos, pero los niños y las niñas con una virilización más leve de los genitales externos suelen diagnosticarse más tardíamente, en la infancia, cuando se ponen de manifiesto los signos de hiperandrogenismo. En ambos sexos, el exceso de andrógenos sin tratamiento progresaría a pubarquia precoz, pubertad heterosexual en la niña, aceleración de la maduración ósea y del crecimiento lineal, cierre precoz de las epífisis y talla baja en el adulto.

2. FORMA NO CLÁSICA/TARDÍA

Es una deficiencia enzimática parcial, con actividad de 21-hidroxilasa suficiente para la síntesis de mineralocorticoides y cortisol, que se acompaña de una superproducción de andrógenos de aparición tardía. Las niñas al nacimiento presentan genitales femeninos normales. Clínicamente se manifiesta por un cuadro invariable de hiperandrogenismo que puede hacerse evidente durante la infancia, adolescencia o incluso comenzar en la edad adulta. Suele cursar con pubarquia prematura, aceleración de la edad ósea, talla baja adulta, hirsutismo, acné, irregularidades menstruales e infertilidad. Los varones pueden presentar oligoozospermia y disminución de la fertilidad. Nunca existe síndrome de pérdida salina ni virilización prenatal.

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Las mutaciones que inactivan completamente CYP21A2 dan como resultado el fenotipo de pérdida de sal, que, sin cribado neonatal, se presenta en las primeras 2 semanas de vida con una crisis suprarrenal potencialmente mortal (tabla 2). Pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita virilizante simple clásica tienen mutaciones que retienen 1– 2% de la actividad de 21OH y la producción mínima de aldosterona previene una crisis neonatal. La exposición excesiva a andrógenos suprarrenales fetales da como resultado la virilización de los genitales externos de pacientes 46, XX con deficiencia clásica de 21OH (pérdida de sal y virilización simple). Sin el cribado neonatal, los niños varones que empiezan a caminar con la forma virilizante simple del trastorno son diagnosticados con signos y síntomas de exceso de andrógenos. La presencia de exceso de andrógenos posnatal conduce a un crecimiento prematuro del vello púbico y al rápido crecimiento del esqueleto en los niños. Los pacientes con la forma no clásica retienen hasta 50% de la actividad enzimática y en su mayoría no tienen insuficiencia suprarrenal, pero pueden tener una deficiencia parcial de glucocorticoides y las mujeres tienen genitales normales. Los pacientes pueden presentar un leve exceso de andrógenos o tener pocos o ningún síntoma. De hecho, el término hiperplasia suprarrenal congénita críptica se creó para definir a los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica que se identifican mediante estudios genéticos familiares, pero que por lo demás son asintomáticos.

Figura 2: Vías de esteroidogénesis suprarrenal

(A) Vía de esteroidogénesis clásica y vías alternativas que conducen a la producción de andrógenos en las cajas de color amarillo claro. (B) Deficiencia de 21-hidroxilasa, (C) Deficiencia de 11β-hidroxilasa, (D) Deficiencia de 17-hidroxilasa, (E) Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, (F) Deficiencia de P450 oxidorreductasa y

(G) hiperplasia suprarrenal congénita lipoide y deficiencia de escisión de la cadena lateral del colesterol P450, con impacto de alteraciones específicas en la vía esteroidogénica suprarrenal. Los genes cuyas mutaciones causan hiperplasia suprarrenal congénita se muestran en rojo. El gris claro denota hormonas deficientes en concentraciones bajas debido al bloqueo precedente en la producción de esteroides. Las flechas punteadas indican la supresión indirecta de la hormona subsiguiente. Las líneas discontinuas a lo largo de las enzimas indican una aparente deficiencia de enzimas.

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DEFICIENCIA DE 11βOH

La hiperplasia suprarrenal congénita causada por la deficiencia de 11βOH se debe a mutaciones en CYP11B1 (tabla 1). La enzima codificada por CYP11B1 funciona en la zona fasciculada suprarrenal para convertir el 11-desoxicortisol en cortisol y la desoxicorticosterona en corticosterona bajo la regulación de ACTH (figura 2). La mayoría de las mutaciones de CYP11B1 corresponden a una actividad enzimática mínima o ausente, lo que da lugar a un fenotipo de hiperplasia suprarrenal congénita clásica.

La 11-hidroxilación alterada da como resultado una disminución de la síntesis de corticosterona y cortisol, con el consiguiente aumento de ACTH y un exceso de andrógenos, causado por la derivación de la vía hacia la producción de andrógenos.

Normalmente, la producción de corticosterona y desoxicorticosterona por la transcripción de CYP11B1 en la zona fasciculada suprarrenal es mínima, pero las concentraciones de desoxicorticosterona pueden aumentar sustancialmente por debido a la influencia de ACTH.

La desoxicorticosterona es un mineralocorticoide débil, pero las concentraciones elevadas de desoxicorticosterona inhiben el sistema renina-angiotensina, lo que ocasiona expansión del volumen de líquido extracelular, hipertensión, baja actividad de la renina plasmática y concentraciones bajas de aldosterona, aunque permanece la capacidad de producir aldosterona. Los efectos de la supresión del sistema renina-angiotensina pueden no ocurrir en el período neonatal debido a la resistencia renal a mineralocorticoides que está presente en los primeros meses de vida.

Clínicamente, los pacientes con deficiencia de 11βOH se presentan de manera similar a los pacientes con deficiencia de 21OH con signos de exceso de andrógenos, pero los pacientes con 11βOH también tienen hipertensión en lugar de pérdida de sal (tabla 2). Existe una forma no clásica de deficiencia enzimática causada por mutaciones de CYP11B1, pero es muy rara.

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 11 (C) Deficiencia de 11β-hidroxilasa, (D) Deficiencia de 17-hidroxilasa, (E) Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, (F) Deficiencia de P450 oxidorreductasa y (G) hiperplasia suprarrenal congénita lipoide y deficiencia de escisión de la cadena lateral del colesterol P450, con impacto de alteraciones específicas en la vía esteroidogénica suprarrenal. Los genes cuyas mutaciones causan hiperplasia suprarrenal congénita se muestran en rojo. El gris claro denota hormonas deficientes en concentraciones bajas debido al bloqueo precedente en la producción de esteroides. Las flechas punteadas indican la supresión indirecta de la hormona subsiguiente. Las líneas discontinuas a lo largo de las enzimas indican una aparente deficiencia de enzimas.

DHEA = dehidroepiandrosterona. DHT = 5α-dihidrotestosterona. T = testosterona. POR = P450 oxidorreductasa.

DEFICIENCIA DE 17OH

El gen CYP17A1 codifica una enzima que expresa tanto la actividad 17α-hidroxilasa como la 17,20-liasa (tabla 1). Debido a la ubicación de la enzima en la vía esteroidogénica, mutaciones severas en el gen alteran la producción de esteroides sexuales suprarrenales y gonadales (figura 2), lo que provoca infantilismo sexual e insuficiencia de la pubertad (tabla 2). La producción de dehidroepiandrosterona está bloqueada, lo que previene la adrenarquia (producción de hormonas sexuales, fundamentalmente andrógenos y estrógenos) y el desarrollo del vello púbico y axilar. CYP17A1 se expresa en la zona fasciculada suprarrenal y la zona reticular, pero no en la zona glomerulosa. Por tanto, la esteroidogénesis mediada por ACTH produce concentraciones elevadas de desoxicorticosterona y corticosterona.

Las altas concentraciones de desoxicorticosterona provocan retención de sodio, hipertensión e hipopotasemia, con supresión de la producción de aldosterona. La presencia de corticosterona, que tiene actividad glucocorticoide, evita que los pacientes tengan una crisis suprarrenal, aunque la producción de cortisol sea baja o nula. Los pacientes 46, XX y 46, XY con deficiencia de 17OH tienen genitales externos femeninos y generalmente se presentan durante la pubertad como niñas sin características sexuales secundarias, con hipogonadismo hipergonadotrópico e hipertensión con niveles bajos de renina (tabla 2). Se ha informado de una deficiencia aislada de 17,20-liasa, pero es extremadamente rara y en formas verdaderamente aisladas está causada por mutaciones en el citocromo b5, el cofactor necesario por CYP17A1 para ejercer la actividad de 17,20 liasa. Aunque ocurre variabilidad fenotípica, no se ha definido una forma no clásica con manifestaciones clínicas sutiles.

(D) Deficiencia de 17-hidroxilasa, (E) Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, (F) Deficiencia de P450 oxidorreductasa y (G) hiperplasia suprarrenal congénita lipoide y deficiencia de escisión de la cadena lateral del colesterol P450, con impacto de alteraciones específicas en la vía esteroidogénica suprarrenal. Los genes cuyas mutaciones causan hiperplasia suprarrenal congénita se muestran en rojo. El gris claro denota hormonas deficientes en concentraciones bajas debido al bloqueo

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 12 precedente en la producción de esteroides. Las flechas punteadas indican la supresión indirecta de la hormona subsiguiente. Las líneas discontinuas a lo largo de las enzimas indican una aparente deficiencia de enzimas.

Deficiencia de 3βHSD2

La 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa existe en dos isoformas, tipo 1 (3βHSD1) y tipo 2 (3βHSD2), que están codificadas por los genes HSD3B1 y HSD3B2, respectivamente (tabla 1).

El gen HSD3B2 se expresa en gran medida en las glándulas suprarrenales y las gónadas, mientras que HSD3B1 se expresa en la placenta y los tejidos periféricos. La funcionalidad alterada de 3βHSD2 da como resultado concentraciones disminuidas de aldosterona, cortisol y androstenediona, con un aumento posterior en las concentraciones de renina, ACTH y dehidroepiandrosterona (figura 2). La dehidroepiandrosterona se puede convertir en testosterona por la 3βHSD1 extraadrenal. Los pacientes se presentan en la infancia con una crisis suprarrenal con pérdida de sal, genitales subdesarrollados 46, XY y rara vez virilización 46, XX (tabla 2).

Los criterios hormonales para el diagnóstico de la deficiencia de 3βHSD2 han cambiado durante las últimas tres décadas porque los estudios iniciales que identificaron una posible forma no clásica no se basaron en hallazgos genéticos y los estudios genéticos posteriores no pudieron confirmar el diagnóstico. Existe una deficiencia no clásica de 3βHSD2, pero es extremadamente rara.

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 13 (E) Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, (F) Deficiencia de P450 oxidorreductasa y (G) hiperplasia suprarrenal congénita lipoide y deficiencia de escisión de la cadena lateral del colesterol P450, con impacto de alteraciones específicas en la vía esteroidogénica suprarrenal. Los genes cuyas mutaciones causan hiperplasia suprarrenal congénita se muestran en rojo. El gris claro denota hormonas deficientes en concentraciones bajas debido al bloqueo precedente en la producción de esteroides. Las flechas punteadas indican la supresión indirecta de la hormona subsiguiente. Las líneas discontinuas a lo largo de las enzimas indican una aparente deficiencia de enzimas.

Deficiencia de POR

POR juega un papel clave en el transporte de electrones en el retículo endoplásmico, y varias enzimas, incluidas 17OH, 21OH y aromatasa, dependen de POR para su actividad catalítica (figura 2). El descubrimiento de la deficiencia de POR en 2004, proporcionó una explicación de la deficiencia hormonal múltiple, inicialmente conocida como deficiencia aparente combinada de 17OH y 21OH.

La aromatización placentaria insuficiente de los andrógenos fetales podría contribuir a la virilización que se observa en algunas madres que tienen bebés afectados por la deficiencia de POR. Sin embargo, la producción de andrógenos a través de una vía alternativa a la que produce el andrógeno más potente, la 5α-dihidrotestosterona no aromatizante, también podría explicar la virilización prenatal de las pacientes afectadas por deficiencia de POR, mientras que las personas afectadas tienen deficiencia de esteroides sexuales posnatal.

POR también actúa como un donante de electrones para las enzimas del citocromo P450 (CYP) distintas de las enzimas CYP esteroidogénicas, lo que explica los cambios asociados con la deficiencia de POR en el metabolismo de los fármacos y la patogenia de la displasia esquelética, que a menudo se observa en pacientes.

La mayoría de las mutaciones POR conservan alguna función enzimática; Las mutaciones homocigóticas con pérdida completa de función podrían no ser viables, como se observa en modelos de roedores. La presentación de los pacientes con mutaciones POR varía desde mujeres levemente afectadas con amenorrea y ovarios poliquísticos o hombres con deficiencia de andrógenos, hasta alteraciones hormonales graves que causan genitales atípicos en pacientes 46, XX y 46, XY (tabla 1, 2). La virilización 46, XX no progresa, y las pacientes después del parto tienen deficiencia de esteroides sexuales. Pueden ocurrir craneosinostosis, sinostosis radiocubital o radiohumeral, hipoplasia del tercio medio facial y otras manifestaciones esqueléticas que se asemejan al síndrome de Antley-Bixler.

En general, los pacientes con deficiencia de POR no tienen deficiencia de mineralocorticoides, ya que el deterioro de la 17α-hidroxilasa aumenta la producción de intermediarios de mineralocorticoides y los adultos afectados pueden desarrollar hipertensión. Los pacientes tienen respuestas de cortisol variables a la prueba de estimulacion con ACTH (cosintropina), y la mayoría de los pacientes requieren cobertura de glucocorticoides en dosis de estrés o permanente.

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 14 F) Deficiencia de P450 oxidorreductasa y (G) hiperplasia suprarrenal congénita lipoide y deficiencia de escisión de la cadena lateral del colesterol P450, con impacto de alteraciones específicas en la vía esteroidogénica suprarrenal. Los genes cuyas mutaciones causan hiperplasia suprarrenal congénita se muestran en rojo. El gris claro denota hormonas deficientes en concentraciones bajas debido al bloqueo precedente en la producción de esteroides. Las flechas punteadas indican la supresión indirecta de la hormona subsiguiente. Las líneas discontinuas a lo largo de las enzimas indican una aparente deficiencia de enzimas.

Hiperplasia suprarrenal congénita lipoide

La hiperplasia suprarrenal congénita lipoide clásica se caracteriza por la deficiencia de todas las hormonas esteroides y se debe a mutaciones de StAR (tabla 1, figura 2). StAR regula la transferencia de colesterol de la membrana mitocondrial externa a la interna, un paso clave en el inicio de la esteroidogénesis. Cuando el colesterol no se puede movilizar, las gotitas de lípidos suprarrenales se acumulan y se ven en la autopsia, de ahí el nombre de hiperplasia suprarrenal congénita lipoide. La forma lipoidea es una de las formas más raras de hiperplasia suprarrenal congénita y produce crisis neonatal y genitales externos femeninos en los lactantes 46, XX y 46, XY (tabla 2). Se ha descrito la presentación tardía de hiperplasia suprarrenal congénita lipoide hasta el año de edad.

La patogenia de la hiperplasia suprarrenal congénita lipoide se explica por un modelo de dos eventos: el primer impacto surge de la pérdida de producción de StAR, que conduce a la acumulación de colesterol intracelular y ésteres de colesterol, y el segundo impacto surge de la destrucción de la función celular por acumulación productos. Este mecanismo de dos golpes explica algunos fenotipos inusuales.

La pubertad espontánea se ha descrito en pacientes 46, XX, causada por una mínima expresión de StAR en el ovario. Los ovarios están inactivos durante la vida fetal y la infancia y, por lo tanto, la acumulación tóxica de colesterol puede retrasarse hasta la adolescencia.

Una forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita lipoide se describió por primera vez en 2006 y se asoció con mutaciones que retienen aproximadamente 20 a 30% de la actividad de StAR. La mayoría de estos casos inicialmente se diagnosticaron erróneamente como enfermedad de Addison o deficiencia familiar aislada de glucocorticoides. Los pacientes con hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita no clásica pueden presentarse desde niños pequeños o más tarde hasta la edad adulta, con inicio insidioso de deficiencia de glucocorticoides, hiperpigmentación y concentraciones altas de ACTH (pero la función mineralocorticoide en su mayoría intacta). Se ha informado de una amplia variación en la función gonadal, desde hipogonadismo hipergonadotrópico hasta función gonadal normal. De manera similar, los pacientes 46, XY con hiperplasia suprarrenal congénita lipoide no clásica pueden tener genitales masculinos normales y experimentar una pubertad normal, o nacer con genitales atípicos.

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 15 (G) hiperplasia suprarrenal congénita lipoide y deficiencia de escisión de la cadena lateral del colesterol P450, con impacto de alteraciones específicas en la vía esteroidogénica suprarrenal. Los genes cuyas mutaciones causan hiperplasia suprarrenal congénita se muestran en rojo. El gris claro denota hormonas deficientes en concentraciones bajas debido al bloqueo precedente en la producción de esteroides. Las flechas punteadas indican la supresión indirecta de la hormona subsiguiente. Las líneas discontinuas a lo largo de las enzimas indican una aparente deficiencia de enzimas.

Deficiencia de SCC( Clivaje cadena lateral del colesterol)

El SCC está involucrado en el primer paso y limitante en la vía esteroidogénica (figura 2), codificado por CYP11A1 (tabla 1), y es clínica y bioquímicamente idéntica a la hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea (tabla 2); sin embargo, los pacientes suelen presentar atróficas suprarrenales y gónadas.

Se han informado menos de 40 casos de deficiencia de SCC.

De manera similar a la hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita no clásica, se ha descrito una deficiencia de CCE no clásica con inicio retardado de la insuficiencia suprarrenal y efecto gonadal variable, causado por mutaciones que corresponden al 7-30% de la actividad enzimática retenida.

Dado que la deficiencia de StAR y SCC son similares clínica y bioquímicamente, la prueba de ADN es el único método definitivo para distinguir entre los dos, siendo la deficiencia de StAR más común.

Diagnóstico

El cribado neonatal para la deficiencia de 21OH se realiza mediante la medición de la concentración de 17OHP en manchas de sangre secas en papel de filtro. La detección de segundo nivel con cromatografía líquida-espectrometría de masas / espectrometría de masas (LC-MS / MS) puede medir de manera eficiente un panel de esteroides.

La LC-MS / MS se ha utilizado para diagnosticar con éxito la deficiencia de 11βOH, pero el enfoque del cribado neonatal sigue siendo la detección de la deficiencia de 21OH. Los bebés prematuros, estresados o enfermos podrían haber elevado falsamente las concentraciones de 17OHP; la especificidad del diagnóstico mejora con la estratificación de la edad gestacional. Las pruebas que utilizan 21-desoxicortisol, que está elevado en la deficiencia de 21OH, podrían aumentar la especificidad del cribado neonatal.

Si un bebé da positivo por deficiencia de 21OH en una prueba de detección neonatal o se sospecha clínicamente que tiene hiperplasia suprarrenal congénita (es decir, genitales ambiguos), está indicada la prueba de confirmación. Aunque un panel de referencia de esteroides LC-MS / MS puede ser diagnóstico para la deficiencia de 21OH, su diagnóstico a menudo requiere pruebas de estimulación con ACTH (cosintropina) y se basa en un aumento característico de las hormonas suprarrenales que precede al bloqueo enzimático (tabla 2). También debe considerarse el hecho de que la concentración de 17OHP podría estar elevada en otros tipos de hiperplasia suprarrenal congénita,

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como la deficiencia de 11βOH o POR. Un enfoque alternativo para el análisis de esteroides séricos es el perfil de esteroides urinarios, que captura todo el metaboloma de esteroides. Es posible que se necesiten pruebas adicionales y genotipado para confirmar el diagnóstico.

La detección de la deficiencia de 21OH después de la infancia se basa en la medición de la concentración de 17OHP temprano en la mañana (antes de las 0800 h). Una concentración de 17OHP superior a 30 nmol / L (1000 ng / dL) es diagnóstica de deficiencia de 21OH, aunque una concentración aleatoria de 303 nmol / L (10000 ng / dL) o más se observa comúnmente en la forma clásica (tabla 2). Una concentración de 17OHP de menos de 6 nmol / L (200 ng / dL) generalmente excluye la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica si se mide 17OHP durante la fase folicular de una mujer en edad reproductiva.

La prueba de estimulación con ACTH (cosintropina) a menudo es necesaria para el diagnóstico de la forma no clásica. El diagnóstico de la deficiencia de POR se puede realizar mejor con un perfil de esteroides urinarios que revela la acumulación característica de precursores que puede ser capturada por las proporciones de esteroides, mientras que el análisis de esteroides séricos a menudo arroja resultados confusos debido a los efectos superpuestos de

deficiencia combinada de 17OH y 21OH. Se han sugerido criterios adicionales para los metabolitos urinarios y séricos para diagnosticar la deficiencia de POR prenatalmente o diferenciar la deficiencia de POR de la deficiencia de 21OH.

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 17 PRUEBA DE ESTIMULO CON ACTH dosando CORTISOL y 17 -OH Progesterona (Prueba rápida)

Estímulo: I- 0,25 mg de SYNACTHEN o CORTROSYN (ACTH sintética) vía endovenosa o 25 UI de ACTH ELEA vía intramuscular.

Dosaje: a- Cortisol

b- 17-OH Progesterona

Tiempos de extracción: Basal (entre 8 y 9.30 a.m.) Post: 30 y 60 minutos

Condiciones previas a la toma de muestra:

El paciente deberá concurrir al laboratorio entre las 8 y las 9 horas, con 8 horas de ayuno y con reposo previo. Luego de la primera extracción de sangre, se le aplicará la inyección.

El paciente deberá permanecer en el laboratorio para las posteriores extracciones de sangre que se realizarán según indicación médica.

Si en la orden no están especificados los horarios de las extracciones las mismas se harán a los 30 y 60 minutos posteriores a la aplicación de la inyección.

IMPORTANTE. Si está tomando alguna medicación hormonal, deberá tomarla después de haber realizado el estudio. INTERPRETACIÓN:

a- Cortisol:

Este test evalúa directamente la reserva adrenal de cortisol e indirectamente la función hipotalámica e hipofisaria ya que las adrenales dependen de la acción trófica de la ACTH endógena.

En sujetos con función adrenal normal se observan valores absolutos de cortisol post estímulo con ACTH de 18 ug/dl o más, con un “delta” (incremento) de al menos 7 ug/dl con respecto al valor basal. En pacientes que reciben terapia estrogénica este último criterio es más importante debido al aumento de cortisol por el incremento de CBG.

Disminución o ausencia de respuesta: En insuficiencia adrenal primaria, algunos casos de insuficiencia adrenal secundaria y terciaria. Las adrenales pierden la capacidad de responder al estímulo exógeno con ACTH. Hay casos de disfunción hipofisaria aguda con test de estímulo con ACTH con respuesta normal y test de tolerancia a la insulina (ITT) anormal. Esto ocurre porque existe una “ventana” de unas pocas semanas luego del comienzo de la disfunción hipofisaria en la cual las adrenales aún son capaces de responder al estímulo con ACTH exógeno. Por ello, luego de una cirugía hipofisaria se recomienda realizar cortisol 8 horas, ITT o test de metirapona para evaluar la reserva hipofisaria. Luego de 1-3 meses post cirugía, se puede realizar el test de estímulo con ACTH.

b- 17 OH-Progesterona

Diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita por bloqueo de 21 hidroxilasa. Pacientes cuya concentración post estímulo (60 minutos) excede el límite normal de 10 o 15 ng/ml (según el autor) pueden ser considerados de tener una hiperplasia de comienzo tardío “adult-onset”. Niveles basales de 17OH Progesterona mayores de 5 ng/ml en fase folicular temprana ya sugieren una deficiencia parcial de 21 hidroxilasa.

 Normales: menor de 5,0 ng/ml

 Heterocigotas o portadores para hiperplasia suprarrenal congénita: 5-15 ng/ml  Homocigotas: mayor 15 ng/ml

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Diagnóstico en recién nacidos (España)

Programa de detección temprana: cribado neonatal

La detección precoz de la 21OHD, recomendada internacionalmente. Consiste en la medición de los niveles de 17OHP en muestras de sangre capilar tomadas al segundo día de vida para el cribado de detección precoz de diversas enfermedades. El propósito de esta prueba es anticipar las crisis de pérdida de sal, prevenir la asignación incorrecta de sexo y diagnosticar temprano formas virilizantes simples.

Cada laboratorio de referencia debe establecer rangos normales para su población específica en función de la edad gestacional, el peso al nacer y el sexo. Aunque en la actualidad los niveles de 17OHP se miden mediante un ensayo de fluorescencia (DELFIA).

La administración prenatal de glucocorticoides puede reducir los niveles de 17OHP y dar lugar a falsos negativos. La administración de espironolactona puede producir falsos positivos.

La figura siguiente presenta el algoritmo diagnóstico para pacientes con resultado positivo. Falsos positivos

Los RN pretérmino tienen normalmente niveles mas elevados de 17 OHP así como otros esteroides que interfieren en la medición, aumentando falsamente los niveles de 17 OHP, por este motivo cada laboratorio debe tener un límite de corte según edad gestacional. En los enfermos críticos también suelen obtenerse niveles elevados de 17OHP. Por lo tanto si el bebe no tiene signos clínicos que sugieran el diagnóstico de HSC y tiene pesquisa 17-OH-P patológica probablemente no se deba a HSC. En estos casos, se sugiere repetir la pesquisa en papel de filtro cada 2 semanas. En pacientes no afectados de HSC, los valores de 17-OH-P, disminuyen a lo largo del tiempo, no así en los pacientes con HSC, en quienes se observa aumento de los mismos. En caso de que el RN requiera ser transfundido, tratar de tomar la muestra previamente o en su defecto, 4 días luego de la transfusión.

Falsos negativos

El tratamiento con corticoides a la mama y/o al bebe provoca un descenso de los esteroides adrenales originando falsos negativos por eso es importante consignar en la tarjeta si recibió tratamiento prenatal y/o postnatal con corticoides, dosis recibidas y fecha de la última dosis. Recordar que la HSC es una enfermedad compleja y su diagnóstico y tratamiento deben realizarse en el contexto de un equipo multidisciplinario con experiencia en esta patología.

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 19 Figura Nº : Algoritmo diagnóstico recién nacido con detección positiva en cribado neonatal

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Área Química Biológica. FQByF. UNSL 20 Figura Nº : Algoritmo diagnóstico recién nacido con detección positiva en cribado neonatal, observe la inclusión prueba estimulo con ACTH

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EN ARGENTINA:

Pesquisa HSC en RN de término (RNT : >37 semanas)

La muestra en papel de filtro debe tomarse idealmente al 3º día de vida (entre las 48- 72hs del nacimiento), tratando de que sea cómo máximo, dentro de la 1º semana de vida. Si el valor de 17-OH-P en papel de filtro excede el valor de corte utilizado en el laboratorio se debe revisar al paciente, valorarlo clínicamente: mala progresión ponderal, genitales: (presencia de ambigüedad genital, hipertrofia de clítoris, erecciones frecuentes, ausencia de testículos, hiperpigmentación) y realizar extracción de sangre para ionograma. Si todo lo anterior es normal existen bajas sospechas de afectación y se debe tomar una 2da muestra en papel. Si el bebe es varón (genitales externos masculinos con testículos en bolsa) se deberá establecer alerta pediátrico (control de peso e ionograma). Si la progresión de peso

es pobre realizar ionogramas diarios. Si tiene buena progresión de peso realizar

ionogramas (a los 7, 10 y 14 días de vida postnatal) mientras se espera el resultado de la 2da muestra. Si la 1ra muestra o 2da muestra es patológica y en caso de presentar en cualquier momento hiponatremia e hiperkalemia, junto con alguno de los signos clínicos que orienten al diagnóstico de HSC existen altas sospechas de ser afectado. Deberá permanecer internado y previo inicio del tratamiento se realizará extracción de sangre para dosar 17OHP y renina plasmática. Iniciar tratamiento con hidrocortisona 20 mg en push (IM o EV), y luego administrar la misma dosis repartida cada 4 hs EV durante las primeras 48 hs. Debe realizarse control clínico estricto y de ionograma cada 8 a 12 hs. Una vez compensado se continuará el tratamiento con dosis sustitutivas de hidrocortisona, mineralocorticoide y extra sal. Son importantes para la confirmación diagnóstica, los dosajes séricos hormonales (con metodo extractivo) previo al inicio del tratamiento. Los resultados de 17OHP de la pesquisa neonatal no son específicos y deben siempre reconfirmarse con valores en suero. En caso de no contar con la posibilidad de realizar dicho dosaje en forma local, se recomienda centrifugar la muestra, separar y almacenar el suero y trasladarlo en forma refrigerada (hielo seco) lo más pronto posible. Contactarse con centro especializado para asesoramiento.

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Pesquisa HSC por deficiencia 21-OHD en RN PreTérmino (RNPT < 37 semanas)

La mayoría de los RN PT < 37 semanas de edad gestacional, se encuentran internados al momento de realizar la 1º toma de muestra para la pesquisa neonatal. Se recomienda realizar la misma entre los 2- 5 días de vida (48- 120 hs del nacimiento), previo a cualquier transfusión. Se recomienda una 2º toma de muestra en papel de filtro en todos los RNPT, alrededor de los 14 días de vida como precaución, en caso de que la madre o el RN hayan recibido tratamiento con dexametasona, que podría descender los niveles de 17-OH-P, y arrojar un resultado falsamente negativo. El resultado de esta 2º muestra de pesquisa, puede no estar disponible en el momento del alta del paciente, por lo que es importante el alerta del pediatra y de la familia para reclamar este resultado.

En los RNPT, se usan valores de referencia de 17-OH-P, ajustados a edad gestacional y/o peso al nacimiento, por lo que es de fundamental importancia, la consignación de estos datos en la tarjeta de pesquisa neonatal. En este grupo tener en cuenta los falsos positivos en pacientes críticamente enfermos y los falsos negativos por tratamiento corticoideo. En caso de ser la pesquisa patológica se procederá igual que en el recién nacido de término.

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Tabla de crecimiento de una paciente con deficiencia clásica de 21-hidroxilasa

La paciente experimentó pubertad temprana y fusión epifisaria de sus huesos debido al exceso de esteroides sexuales suprarrenales y obesidad debido al exceso de tratamiento con glucocorticoides. Ambos probablemente contribuyeron a su baja estatura adulta.

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