DM 1 y 2. Definición, clasificación y etiopatogenia

Diagnóstico, clasificación

y etiopatogenia de

DM 1 y 2

Definición

Enfermedad crónica formada por un conjunto de alteraciones que cursan:

 Hiperglucemia

 Alteración en metabolismo de:

• Proteínas

• Carbohidratos

• Lípidos

Resultado de un defecto absoluto (DM1) o relativo (DM2) y de la secreción y/o acción de la insulina a nivel

Diagnóstico de DM (2)

 Hemoglobina glucosilada mayor o

igual a 6,5% (por método certificado y estandarizado por CDT: HPLC) *

o

 Síntomas clásicos de hiperglucemia o

síndrome diabético precoz (poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento) + el hallazgo de

glicemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl

o

 Glicemia en ayunas mayor o igual a

126 mg/dl (con por lo menos 8 horas

de ayuno) *

o

 Glicemia a las 2 horas de la prueba

de tolerancia oral a la glucosa mayor o igual a 200 mg/dl (utilizando 75 mg de glucosa anhidra disuelta en agua)

*

*En ausencia de hiperglicemia inequívoca, dichos resultados deben ser confirmados por pruebas repetidas. Por lo menos en dos

Diagnóstico de Pre-DM (2)

 Glicemia alterada de ayuno (GAA) 100-

125 mg/dl

 Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a 

las 2 horas de PTOG entre 140-199 mg/dl

Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)

 IMC ≥ 25 kg/m2 y ≥ 1 FR:

• _Sedentarismo

• AF de 1er grado de DM

• _{Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc)}

• _{Hijo macrosómico (>4kg) o DMG}

• _HTA

• HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl

• _SOP

• _{HbA1c ≥ 5,7%, ITG o GAA}

• Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis

nigricans)

• AP de Enfermedad Cardiovascular

 En ausencia de los criterios anteriores > 

Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)

 Se realiza con:

• Glicemia de ayuno

• _HbA1c

• PTOG

 Si los resultados son normales repetir a 

Screening DM2 en niños

asintomáticos (2)

 Sobrepeso:

• IMC ≥ p 85 para edad y sexo

• Peso/talla > p 85

• Peso > 120% del peso ideal

 Sumado a 2 de los siguientes:

• AF de 1er o 2do grado de DM2

• Etnia de riesgo

• Signos de insulinoresistencia o

condiciones asociadas a insulinoresistencia:

 _{Acantosis nigricans}  _HTA

 _Dislipemias  _SOP

 _PEG

• Historia de DM materna o DMG durante su

gestación

Edad de inicio >10 años o inicio de 

pubertad

Clasificación de DM (1)

 Diabetes mellitus tipo 1:

• 1A o Autoinmune:

 _{Genéticamente susceptibles}

 _{Desencadenado por factor medioambiental}

• 1B o Idiopática

 Diabetes mellitus tipo 2

 Diabetes mellitus gestacional

 Otros tipos específicos de diabetes

Características de DM1

 Representa 10-15% de diabetes

 Prevalencia 0,5-1% 

 Destrucción autoinmune de las cél β

pancreáticas déficit absoluto de insulina

 Síntomas clásicos pérdida de 80% de cél 

β del páncreas

 Edad de presentación más frecuente 

Formas de Presentación Clínica

(1)

 Cetoacidosis diabética (15-67%) más frec en <6 años

 Con síntoma y signos de descompensación metabólica que

incluyen deshidratación y compromiso del estado general

 Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados

pero clínicamente estable

• _{Síntomas de insulinopenia}

 _{↓peso, astenia, ↓ masa muscular y ↑ apetito}

• _{Síntomas por diuresis osmótica}

 _{poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y}

somnolencia

 LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)

• _{Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina (aprox 3}

años)

• _{Se presenta a edades tempranas de la vida adulta 35-40 }

años

Clasificación de DM 1 (1)

 Tipo 1A o Autoinmune:

• _{Más frecuente 5-10% de DM}

• _{Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA} • _{Desencadenada por agentes medioambientales}

• _{80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β}

 Tipo 1B o idiopática:

• _{Baja prevalencia}

• _{Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos}

• _{Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA patogenia desconocido} • _{Carácter fuertemente hereditario}

• _{Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis,}

puede remitir completamente

TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS GENETICA DM TIPO 1A POSTIVOS > 90% 90% DR 3 o DR 4

30-50% DR 3 y DR 4

Factores Etiopatogénicos

de DM1

 Factores genéticos

 Factores ambientales

Factores Genéticos

 Genes asociados a predisposición para

desarrollo de DM1

• CMH clase II en cromosoma 6

 _{HLA-DR 90-95% tienen DR3 o DR4}  _HLA-DQ

 Riesgo de desarrollo de DM en flia 

50% en gemelos monocigotos

 Tipos:

• Monogénica gen AIRE SPA tipo 1_{ } • Oligogenética

Factores Ambientales

 Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis,

Epstein Barr, citomegalovirus

 Alimentos: nitrosaminas, leche de

vaca, cereales

 Situación vital estresante

Asociación más fuerte entre DM e infección viral

Rubéola congénita

Factores Inmunológicos

Predomina Inmunidad celular

 CD4 Th1 (Th2) Insulitis y 

destrucción cél β

 Mimetismo molecular

 Proliferación no antígeno

específica de cél T

 Proliferación de cél T mediada

por superAg

Unión de Ag a CMH permite que éstos sean presentados a los Ag de receptores de cél

T

Factores Inmunológicos

Insulitis:

 Es un infiltrado inflamatorio crónico CD8-CD4-

linfocitos B y MO

 Perdida progresiva de masa cél β

Autoanticuerpos:

 Ac antislotes pancreáticos (ICA)

• Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico

 Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico

(antiGAD)

• _{Presentes 75-80% DM-1 reciente diagnostico}

• Fliar de 1º grado marcador de desarrollo de DM Screening _{ }

Pre-DM1

 Ac antitirosina fosfatasa like: (IA-2)

• _{Presentes 45-75% DM-1 reciente}

Asociación con Enfermedades

Autoinmunes

Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620

ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS _{PREVALENCIA DE}

ENFERMEDAD (%)

TH o EGB 25% anti TPO o Tg 4

Enf celíaca 12% anti TG 6

Enf de Addison 1,5% anti 21OH 0,5

Anemia

Fases de Desarrollo de DM1

Genética de riesgo

Múltiples Anticuerpos positivos

Pérdida 1º fase de respuesta insulina

Nuevos diagnósticos Predisposición genética Insulitis PreDM DM Desencadenante ambiental

Historia natural de DM1

FASES PRE-DM COMIENZO

CLINICO REMISION O LUNA DE MIEL

DM

ESTABLECIDA

AutoAc 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%

↓ secreción

de Insulina + ++ + ++ o +++

↑ glicemia N o ITG o GAA

↑ N o ↑ ↑ o ↑↑↑

Clínica Ausente Síntomas

agudos Ausente o escasos

Complicaciones agudas y/o

crónicas

TTO con

insulina NO SI ↓ parcial o total de dosis

Características de DM2

 90% de los DM

 Más frec en ♀

 Prevalencia aumenta con la edad

Forma de presentación de

DM2

 Asintomática:

• Más frecuente

• Diagnóstico se realiza por estudios de

laboratorio

 Síntomas metabólicos clásicos:

• Poco frecuente (más frec en DM1)

 Síntomas no metabólicos:

• Infecciones a repetición IU, respiratorias, _

periodontales, micosis o dermopatía diabética

• Complicaciones micro o macrovasculares

 Complicaciones Agudas:

• CAD

• CHHNC más frecuente en DM2_

ETIOPATOGENIA DM2

 Multifactorial interviniendo 

factores genéticos y ambientales

 Poligénica múltiples genes

implicados

 Fuerte predisposición genética  ↑

riesgo 2-4 veces en fliar de 1º grado

 Se presentan 3 alteraciones de

forma constante:

• _{Resistencia a la insulina a nivel periférico}

• _{Secreción alterada de insulina en respuesta} al estimulo de la glucosa

• _{Producción aumentada de glucosa} endógena por el hígado

 Mecanismos fisiopatológicos:

• _{Resistencia a la Insulina}

• _{Insulinopenia}

• _{Inadecuada regulación de síntesis de} glucagón

Factores Etiopatogénicos

de DM2

 Factores genéticos

 Factores ambientales

Factores genéticos

 2 tipos:

• Monogénicas:

 _{La presencia solo del gen}

produce la enfermedad

 _{Edad de presentación 30-}

40 años

 _{2 mecanismos:}

 _{Resistencia a la insulina}

 _{Defecto en la secreción de}

insulina MODY

• Poligénicas: DM2_

 _{Tanto los genes como el}

Formas Monogénicas de

Diabetes

 MODY _{(diabetes juvenil de comienzo en la madurez)}

• Proteínas asociadas a MODY son factores de

transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen 

glucoquinasa)

• 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4 ,5 y 6

• Prevalencia 1-3% de DM

• Herencia autosómica dominante

 _{AF de DM en > 3 generaciones}

• Edad de presentación _ ~ 25 años

• Ausencia de obesidad

• No causa cetosis

• Causada defecto primario de la función _

Formas Poligénicas

(1)

 Involucran genes como:

• Glucoquinasa

• GLUT-1

• GLUT-4

• Hexoquinasa II

• Fosfofrutoquinasa

• Glucogeno-sintetasa

• Calpaina 10 del receptor de insulina

 Estos genes codifican proteínas

implicadas en las señales

Factores ambientales

 Edad:

• 10-15% en los mayores de 65 años

• 20% en los mayores de 80 años

• En relación con la _↓ progresiva de la sensibilidad a la insulina

 Obesidad s/t de tipo central

• Patogenia intervienen:

 _AGL

 _{Leptina que regula la ingesta alimentaria y la}

RI a nivel muscular

 _{Adiponectina reduce la RI a través de la}

oxidación de los AGL

 _{Resistina que se opone a la acción de la}

 Dieta:

• Rica en colesterol y grasas saturadas

• Alto índice glucémico

• Alto valor calórico

 Actividad física:

• Puede mejorar la RI a través de la regulación del transporte de la glucosa en el musculo por ↑

de GLUT 4

• _↓ el riesgo de desarrollar DM2 mejora el _ metabolismo lipídico y ayuda a perder y mantener el peso

Resistencia a la insulina

 ↓ de la capacidad de la insulina

endógena y exógena para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos

diana

 Alteración situada a nivel del

receptor de insulina más frecuente 

a nivel posreceptor

 Existe varios años antes del inicio de

Resistencia a la Insulina

 Puede producir alteraciones en distintos niveles de

la cascada de fosforilización:

• Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K

 ↓ transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática

• _{Antagonismo a la acción de la insulina por}

adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina, resistina y TNF-α

• Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de

ácidos grasos no esterificados

• _↑ del estrés oxidativo asociado a la disfunción

endotelial

• Alteraciones del metabolismo de la glucosa

Resistencia a Insulina

Condicionantes genéticos

Factores Ambientales

Páncreas Adipocito Músculo Hígado

↑ secreción de insulina

por cél β

Mecanismo compensador

Agotamiento funcional de cél

GLUCOTOXICIDAD

Toxicidad de la cél β

↓ secreción de Insulina

Toxicidad de tej periféricos

↓ actividad GLUT4 < utilización de glucosa

↑ RI LIPOTOXICIDAD ↑ Lipólisis ↑ AGL ↓ secreción insulina por páncreas

↑ RI en músculo

↑ neo glucogénesi

s hepática

Resistencia a la insulina

 La función de la cél β se deteriora

progresivamente por el depósito de amiloide secretado por la propia cél, los AGL y las alteraciones

metabólicas

 La sensibilidad a la insulina

permanece estable aparece ≠ 

grados de hiperglicemia a pesar de la hiperinsulinemia compensadora

 Las causas ↓ masa de cél β se

desconoce desequilibrio entre 

apoptosis y regeneración 

Alteraciones asociadas a la

RI

 GAA, ITG

 Dislipemia: ↑ TGL Y LDL , ↓ HDL

 Disfunción Endotelial : ↓de la vasodilatación

dependiente del endotelio, ↑ de la adhesión de células mononucleares

 Factores Procoagulantes: ↑fibrinógeno y PAI -1

 Cambios Hemodinámicos: ↑actividad SRA y

retención renal de sodio.

 Marcadores de Inflamación: ↑PCR

 Alteración del metabolismo del ácido úrico 

hiperuricemia

Incretinas

(4)

 Normalmente la sobrecarga de

glucosa por v/o produce una

secreción de insulina mayor a la

producida por i/v la insulina es 

liberada por factores GI

independientes de glucosa:

• GLP-1 (peptido-1 similar a glucagón)

• GIP (polipéptido inhibidor gástrico)

EFECTO INCRETINA

50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o

GLP-1

 Sintetizado y secretado por cél L en

íleon y colon en respuesta a ingesta de nutrientes

 Se inactivan mediante la enzima

DDP4 (dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación es renal

 Se unen a receptores en cél α, β del

Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo

GIP

(4)

 Secretado por las cél K del intestino

proximal en respuesta a estímulos

neurales, hormonales y nutricionales (CHO y grasas)

 Se inactiva por acción enzimática de

DPP4

 Los receptores se expresan

principalmente en las cél α y β del páncreas

 Acción sobre cél β:

• ↑ secreción de insulina cuando los niveles

de glucosa son > 8mmol/lt

• ↑ masa de las cél β estimula proliferación _

Efecto Incretinas en DM2

(5)

 Esta ↓ por ≠ causas:

• ↓ secreción de GLP-1

• ↓ sensibilidad a GLP-1 se normaliza con _

cantidades suprafisiológicas de GLP-1

• ↓ severa de la secreción de GIP

• ↑ de la actividad de DPP4

Etiología del fallo de la cél

β

Edad

Genética

Resistencia a Insulina

Lipotoxicidad AGL

Glucotoxicidad Depósito de amiloide

El Octeto Ominoso de

Defronzo

HIPERGLICEMIA

↑ lipólisis ↑ secreción glucagón

↑ secreción hepática de glucosa

Disfunción de neurotransmisores

↓ secreción insulina ↓ del efecto incretina

↑ reabsorción de glucosa

Historia Natural de DM2

Bibliografía

1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2:

etiopatogenia, formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine. 2008;10(17):1091-101

2-Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, January 2012; 35 (1): S11-S63

3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620

4- Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo

2010;2(1)36-51

5-Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 2da parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo