Efectos del consumo de alcohol sobre la corteza prefrontal: estudios en humanos y modelos animales

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Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación

Trabajo Fin de Grado

Efectos del consumo de alcohol sobre la corteza

prefrontal: estudios en humanos y modelos

animales

Alumno/a: Elena Aguilar Márquez

Tutor/a: Ángeles Agüero Zapata Dpto.: Psicología

Mayo, 2019

Índice

1. Resumen/Abstract………..…..1

2. Introducción……….……….……1

a. Alcohol y cerebro………..…..….1

b. Epidemiología del consumo de alcohol y la percepción de riesgo……...5

c. Técnicas de evaluación del consumo de alcohol………...6

3. Cambios Neuropsicológicos en humanos………...7

a. Cambios anatómicos………7

b. Cambios funcionales………..13

4. Cambios cognitivos asociados………....17

a. Cambios cognitivos en humanos……….…..17

b. Cambios cognitivos en animales.……….….….21

5. Conclusiones……….………...23

6. Referencias……….………..24

1. Resumen/ Abstract

Las bebidas alcohólicas llevan en nuestra sociedad desde hace siglos, pero el conocimiento de los problemas a corto y largo plazo que conlleva su abuso son ahora más investigados. Los fenómenos de dependencia y abstinencia, que aparecen ligados al alcohol, son los que le dan la característica y la denominación de droga. En este trabajo vamos a realizar una revisión sobre el efecto que produce el alcohol sobre el lóbulo prefrontal, viendo cómo puede afectar su consumo a las funciones ejecutivas, asociadas a esta área cerebral, en humanos y en modelos animales.

Palabras Clave: Alcohol, Corteza Prefrontal, Funciones Ejecutivas

Alcoholic beverages have been in our society for centuries, but knowledge of the short and long term problems associated with their abuse is now more investigated. The phenomena of dependence and abstinence, which are linked to alcohol, are those that give it the characteristic and the designation of drug. In this work we will perform a review on the effect that alcohol produces on the prefrontal lobe, seeing how its consumption can affect the executive functions, associated with this brain area, in humans and in animal models.

Key Word: Alcohol, Prefrontal Cortex, Executive Functions

2. Introducción

a. Alcohol y cerebro

Según García, Ruíz y Alzina (2014), el alcohol etílico es una sustancia exógena que el organismo metaboliza y transforma en compuestos asimilables o desechables. Debido a las propiedades que posee, el alcohol puede llegar tanto a tejidos como a órganos de nuestro cuerpo, atravesando las membranas de las células. Además, provoca en las personas los fenómenos de tolerancia y abstinencia, los cuales están muy presentes en las adicciones. Ya que nos vamos a centrar en el periodo de la adolescencia, es importante saber cómo afecta el consumo de alcohol a nuestro cerebro, y más concretamente, a la corteza prefrontal, ya que existe un fuerte vinculo entre el alto consumo de alcohol y el deterioro de esta corteza.

Cuando un adolescente consume alcohol, su corteza prefrontal no resulta dañada desde el primer momento. El daño que provoca el alcohol comienza cuando aumenta la frecuencia de su consumo. El sistema dopaminérgico mesolímbico es el encargado de que las personas repitan la conducta de beber, ya que está fuertemente conectado al sistema de recompensa. Se

extiende desde el Área Tegmental Ventral (VTA) hasta el núcleo accumbens (NAcc), que son dos de las estructuras principales que componen el sistema de recompensa. El ATV junto con la sustancia negra, producen la Dopamina, y el NAcc, que recibe aferencias de ATV, modula la entrada de otros neurotransmisores (GABA o glutamato) y estimula la activación del hipocampo y de la amígdala. El consumo de alcohol provoca que se liberen endorfinas, que cuando se unen a los receptores μ, desencadenan una liberación de dopamina y por lo tanto una sensación de placer (Razón, Rodríguez y León, 2018). Este incremento de dopamina en el NAcc a largo plazo es importante para hablar del aprendizaje de las recompensas que

obtenemos con el abuso del alcohol.

El alcohol también produce un importante efecto sobre el glutamato y sobre GABA, ya que es un antagonista del primero, y favorece la acción del segundo, que se traduce en una potenciación del efecto inhibidor y una acción inhibidora sobre el efecto excitador. El alcohol potencia la acción de GABA, que desencadena una disminución de la excitación neuronal y de su actividad funcional, pero no de manera uniforme en todas las regiones, y puede deberse a que existen 20 tipos de receptores GABAa, y sólo en algunos de ellos se puede observar la acción inhibitoria del alcohol en sus efectores positivos. Por otro lado, el glutamato, y su receptor NMDA, que al contrario de GABA, es un excitador cerebral. El alcohol actúa disminuyendo el flujo de Ca2+, y sus efectos los podemos ver a largo plazo, con cambios en expresiones genéticas (Regal, Otero, Valdés, de Armas, Hurtado y Caña, 2014).

Ahora que hemos hablado de los cambios a corto plazo que provoca el alcohol, es preciso nombrar que cambios provoca en nuestro cerebro el consumo continuo de alcohol.

Hay dos procesos que solo ocurren cuando el consumo se alarga en el tiempo. La tolerancia es el proceso por el cual necesitamos una mayor dosis para igualar el efecto obtenido por una sustancia anteriormente. La abstinencia es el conjunto de síntomas que provocan malestar cuando se abandona de forma brusca el consumo de una sustancia adictiva, estos síntomas solo cesan si se vuelve a consumir dicha sustancia (Regal y cols., 2014). Estos son dos síntomas que componen el criterio de diagnostico de una adicción o una dependencia al alcohol. Además de estos dos fenómenos, el alcohol deja evidencias de su deterioro neuropsicológico a nivel estructural y funcional. Está demostrado a nivel de Neuroimagen, como veremos más adelante, que en pacientes que toman alcohol y están calificados de consumidores de alto riesgo, hay claras alteraciones en el funcionamiento normal la corteza prefrontal y en las Funciones Ejecutivas (FFEE) que son el conjunto de habilidades superiores

de organización e integración ligadas a esta corteza (García y cols., 2011). El peligro del consumo temprano de alcohol está en que las áreas frontales del cerebro son las más tardías en madurar, y durante la adolescencia es cuando hay cambios importantes en la mielinización axonal y en el número de receptores sinápticos, por lo que un mal desarrollo de esta área desencadena en un mal desempeño de las FFEE (García-Moreno, Expósito, Sanhueza &

Angulo, 2008). Las FFEE tienen una gran importancia a la hora de tomar decisiones o en el control inhibitorio, el alcohol produce alteraciones en ellas, generando conductas impulsivas o falta de juicio en dichas acciones. También se ocupan de seleccionar la conducta adecuada, planificación de la conducta, anticipación o establecimiento de metas.

Todas estas FFEE podemos dividirlas en dos circuitos que se encuentran en la corteza prefrontal. En primer lugar, el circuito dorsolateral, que comprende las funciones cognitivas tales como la memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva o la atención selectiva, un ejemplo para la evaluación de estas funciones es la tarea de Stroop, de la que hablaremos más adelante. En segundo lugar, el circuito ventromedial, relacionado con los estímulos emocionales que nos ayudan a dirigir nuestra conducta, y se puede evaluar con la tarea experimental denominada Glambling Task. A raíz de de los descubrimientos sobre la conexión del alcohol y las FFEE, por el daño que provoca este sobre el lóbulo prefrontal, se han planteado algunas teorías sobre como las personas pueden desarrollar una adicción o dependencia, que incluyen todo lo planteado anteriormente. Una manera de interpretar la adicción es con la teoría neurobiológica, según la cual, la adicción se desarrolla como consecuencia del deterioro y del desequilibrio entre el sistema ejecutivo y motivacional, debido al propio consumo de alcohol (o de otras sustancias adictivas). El sistema motivacional empieza a aumentar el valor del alcohol como reforzador ante otros (como la comida), a la vez que el sistema ejecutivo empieza a ser afectado por el alcohol, y a presentar un déficit a la hora de inhibir conductas de riesgo (García, García y Secades, 2011). Otra manera de llegar a una conclusión sobre cómo se adquiere una adicción al alcohol es guiándonos por la hipótesis del marcador. Esta hipótesis plantea que si al tomar decisiones, nuestras emociones están integradas en la actividad cognitiva, entonces nuestra acción será beneficiosa o adaptativa. Así pues, las emociones que sentimos en situaciones de incertidumbre ejercen el papel de marcador somático, y son las posteriormente relacionaremos con experiencias de recompensa o castigo a la hora de tomar decisiones.

Cuando un adolescente tiene un consumo de riesgo alto de alcohol y se le presenta una situación de incertidumbre, la toma de decisión será desadaptativa debido al deterioro de

dicha función, por lo que su conducta se dirigirá a obtener la recompensa en el momento, sin evaluar las consecuencias que pueda conllevar (Michelini, Acuña y Godoy, 2016).

Una vez que una persona ha adquirido una dependencia al alcohol, los deterioros estructurales y funcionales relacionados con el lóbulo prefrontal y las FFEE son irreversibles a pesar del cese del consumo. Un estudio desarrollado por Brion y cols. (2017) comparó dos muestras de sujetos, unos sanos y otros recientemente desintoxicados, en el desempeño de nueve tareas relacionadas con los tres principales subcomponentes de las tareas ejecutivas:

inhibición, renovación y cambio. A pesar de que estos últimos ya no consumían alcohol, el tiempo de reacción global en todas las actividades fue inferior al grupo sano. Los deterioros en las tareas de inhibición fueron moderados, pero el deterioro en tareas de renovación y de cambio fue potencialmente mayor en comparación con los grupos sanos. En conclusión, las estructuras dañadas y la degeneración de las FFEE que ocurre cuando se consume alcohol con patrones de algo riesgo, no son cambios reversibles, ni son déficit que se solucionen con el cese del consumo. Cuando una persona se somete al proceso de desintoxicación, hay que evaluar y rehabilitar de manera individualizada cada una de las FFEE dañadas.

Cuando una persona consume alcohol con un alto riesgo de generar una adicción, hay que tener en cuenta otros factores además de las dos teorías que se han expuesto anteriormente, ya que no son suficientes para explicar cómo se crea una adicción. Los factores como los genéticos y los ambientales toman gran importancia, especialmente el estrés psicosocial (Alonso Fuentes, Caballero Moreno & Rodríguez López, 2017). El modo en el que el alcohol interactúa en la genética puede observarse cuando características del individuo, como la impulsividad o ansiedad, ejercen un efecto conductas como la búsqueda de alcohol.

Para empezar, hemos afirmado la clara relación de la dopamina con el sistema de recompensa y la formación de adicciones. La dopamina depende de varias proteínas para su acción y metabolización, y aquí es donde entran en juego los polimorfismos de genes, que son cambios en las bases de ciertos genes. Los polimorfismos que pueden generarse en genes que codifican las proteínas necesarias para la acción de la dopamina explicarían la susceptibilidad de algunas personas al consumo de alcohol (Rey-Buitrago, 2015). Respecto a los factores psicosociales, brevemente expondremos las causas encontradas por Mariño Perez y cols.

(2016) al realizar un estudio a 206 estudiantes sobre cuales perciben que son los motivos de su inicio en la bebida: 88’23% hizo referencia a problemas para invertir el tiempo libre,

97’05% indicó que sus amigos se divierten durante el consumo, y 73’53% expresó dificultades para oponerse a la presión de grupo.

b. Epidemiología del consumo del alcohol y la percepción de riesgo

El Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones (2018) realizó un informe sobre el análisis de los datos obtenidos en referencia al consumo de alcohol en la población española en el año 2016. De esta población, vamos a centrarnos en los datos obtenidos en adolescentes de entre 14-18 años, ya que como hemos visto anteriormente, es una edad crítica en el desarrollo de área prefrontal y es de nuestro interés saber cuál es el grado de consumo.

Alrededor del 77% de los adolescentes afirma haber ingerido alcohol al menos alguna vez en su vida, más concretamente, en los últimos doce meses.

Sin embargo, estos datos no nos acercan al consumo de alto riesgo que prevalece entre los jóvenes. Por lo que vamos a concretar el espacio temporal en los últimos 30 días a la evaluación y vamos a empezar a hablar de consumo de alcohol compulsivo o de alto riesgo.

Se registró que al menos el 31’7% había consumido alcohol de manera compulsiva en 2016, que se traduce en cinco copas aproximadamente en un intervalo de entre 1-2 horas en un día.

En 2012 se registró el mayor porcentaje de consumo compulsivo en adolescente de 14-18 años (41’8%), cifra que se redujo hasta 2016 en un 10% aproximadamente.

Ha sido en 2016 cuando se registró la edad media de inicio de consumo en 14 años, hasta entonces la media de las cifras de edad oscilaban entre el 13’5 y el 13’9 (registros desde 1994 hasta 2014). Un 57% de los chicos y chicas de 14 años afirman haber tomado alcohol al menos una vez, y a medida que nos acercamos a la población de 18 años, este porcentaje aumenta. El porcentaje de consumo intensivo en los últimos 30 días registrado en 2016 es de 7’9% a los 14 años, 15’8% a los 15 años, 25’6% a los 16 años, 33’9% a los 17 años y 40% a los 18 años.

Se han registrado también diferencias de sexo en referencia a los días donde se consume alcohol. Respecto a los chicos, su consumo es más alto de lunes a jueves, sin embargo, en el caso de las chicas, se ha registrado mayor consumo en los fines de semana.

Para concluir, datos más recientes aportados por Suárez-Relinque y cols. (2017) afirman que los adolescentes españoles tienen una percepción de riesgo más baja del consumo de alcohol que de cualquier otra sustancia o droga, no perciben riesgo a ingerir 6 copas

aproximadamente cada fin de semana o que consumir alcohol de manera ocasional tampoco conlleva problemas. Los adolescentes españoles se inician en la bebida a una edad muy temprana y con un patrón de consumo desmedido, el cual puede ocasionar desde problemas de conducta (violencia física, verbal…) hasta conductas sexuales de riesgo. La percepción de esta “falta de riesgo” en el consumo de alcohol por parte de los adolescentes hace que dicha conducta se desarrolle y persista a lo largo de esta etapa.

c. Técnicas de evaluación del consumo de alcohol

La Organización Mundial de la Salud (OMS) propone la Unidad de Bebida Estándar (UBE) como una forma reconocida y aceptada de recoger información acerca de los grados de alcohol consumidos, en función de la bebida alcohólica ingerida. La OMS advierte sobre el peligro de cualquier consumo adolescente, y en adultos cuando el consumo de UBE semanales es de 17 en mujeres y de 28 en hombres. Un UBE corresponde a 10 gramos de alcohol, si lo extrapolamos a las bebidas alcohólicas más consumidas, una cerveza equivale a 1 UBE y un combinado equivale a 2 UBE (Salamó Avellaneda, Gras Pérez & Font-Mayolas, 2010).

Estas UBE propuestas por la OMS nos permiten realizar una clasificación del riesgo de desarrollar un problema de alcoholismo. Esta clasificación distingue entre:

 Consumo de riesgo bajo: hasta los 21 UBE en hombres, y los 14 UBE en mujeres, a lo largo de la semana.

 Consumo de riesgo moderado: desde los 22 UBE hasta 27 UBE en hombres y desde 15 hasta 16 UBE en mujeres,

 Consumo de riesgo elevado: el que sobrepasa los 28 UBE semanales en hombres, y los 17 en mujeres.

En función a los artículos revisados, podemos ver que a la hora de realizar una clasificación del tipo de consumo de las muestras analizadas, las pruebas de AUDIT y CAGE son las más utilizadas. Estas pruebas son las más eficaces a la hora de identificar si el patrón de consumo de alcohol es de riesgo elevado, moderado o bajo, y por tanto, nos ayuda a la hora de estudiar las diferencias funcionales y estructurales de cada tipo de patrón.

AUDIT-Alcohol Use Disorders Identification Test:

Alcohol Use Disorders Identification Test, o AUDIT, es actualmente la más recomendada por la OMS para realizar un cribado, ya que se puede autoadministrar con facilidad. Se utiliza para evaluar el consumo del último año y ha sido validada en población española, y además, en estudiantes universitarios. Figuran en el 10 items, de los cuales, cuatro evalúa el consumo perjudicial, tres el consumo de riesgo y otras tres los síntomas de dependencia. Se ha demostrado que tanto la prueba AUDIT, como su versión abreviada, AUDIT-C, tienen una alta fiabilidad y validez en la población universitaria, y cumple sus dos principales funciones: identificar problemas de consumo de alcohol y clasificar los tipos de consumo (García, Novalbos, Martinez y O’Ferrall, 2016)

CAGE

La prueba CAGE, que ha sido validada en España, consta de 4 ítems, y su función principal es detectar si existe dependencia al alcohol. Es fácil de administrar, en una entrevista o de forma escrita, y es rápida, 30 segundos aproximadamente. La prueba se evalúa de 0 a 4, donde una puntuación mayor o igual a 2 indica dependencia alcohólica. La prueba tiene una alta validez, superando a la prueba AUDIT en los ítems de evaluación de dependencia de alcohol, por lo que se recomienda la administración conjunta de ambas pruebas (Dhalla y Kopec, 2007).

3. Cambios Neuropsicológicos en humanos a. Cambios anatómicos

El consumo de alcohol de alto riesgo, prolongado en el tiempo, tiene efectos perjudiciales para nuestro cerebro, que se reflejan en una atrofia cerebral global. Hay estructuras que se encontrarán más afectadas que otras, como es el caso del cerebelo, el hipocampo y el hipotálamo, y esto se traduce en una reducción en las capacidades de aprendizaje y memoria. El daño producido en la sustancia blanca del área prefrontal, acompañado del deterioro neuronal de esta área, hace que también sea una de las principales áreas afectadas. Su deterioro, como hemos visto anteriormente, se traduce en el peor desempeño de las FFEE, tema que abordaremos más adelante (Flores, Espadian, Villa y Sáiz, 2019). A continuación se van a exponer los principales cambios anatómicos que sufren las estructuras que se han nombrado, cuando el consumo de alcohol es de alto riesgo y prolongado:

 Estructuras límbicas

El hipocampo se encuentra afectado por el consumo de alcohol. Tiene una gran importancia en la consolidación de la memoria a corto plazo y es una estructura crítica para aspectos del aprendizaje y de la adquisición, consolidación y expresión de la memoria contextual en referencia a las drogas. Pero donde se muestra mayor preocupación es ante la evidencia de que en esta estructura se desarrollan nuevas neuronas a lo largo de todo el ciclo vital, y la interferencia del alcohol de manera abusiva lleva al hipocampo a interrumpir dicha producción y a la muerte de las que ya han sido producidas (Cristóvão-Calado, Broche-Pérez, y Rodríguez-Méndez, 2015). En función de este planteamiento, Le Maître, Dhanabalan, Bogdanovic, Alkass y Druid (2018), investigaron los efectos del abuso del alcohol en la proliferación de células y de neuronas en el hipocampo de adultos, a través del uso de tres biomarcadores que son visibles en el proceso de neurogénesis (Ki67, Sox-2 y DCX), los cuales expresan proliferación celular (Ki67, Sox-2) y neuronal (DCX). Partieron de la base de que el hipocampo es capaz de generar nuevas neuronas en el giro dentado, y esto a su vez ayuda a que la estructura hipocampal se mantenga integra y funcional. Su hipótesis se basa en que una muestra que se ha expuesto durante un largo periodo a un consumo alto de alcohol expresarán menos niveles Ki67, Sox-2 y DCX que la muestra control. El estudio se realizó post-mortem, a través de personas que donaron su cuerpo para la investigación, y fueron clasificados como alcohólicos a través de su autopsia, fichas policiales y médicas. Analizando la sección coronal del hipocampo izquierdo de los donantes, se demostró que la inmunorreactividad de los tres marcadores era significantemente más reducida en alcohólicos en comparación con los controles, y por tanto, la proliferación celular y neuronal, era mucho más reducida en consumidores de alcohol de alto riesgo.

Una investigación longitudinal realizada por Topiwala y cols. (2016) en una población de 550 hombres y mujeres, sin dependencia alcohólica según la prueba CAGE anteriormente mencionada, desveló que a pesar de que una parte de la muestra consumían más de 30 UBE a la semana, las probabilidades, en comparación con los que bebían moderadamente, de tener una atrofia hipocampal en el hemisferio derecho era tres veces menor en estos primeros que en los segundos. Es decir, el consumo ligero del alcohol no posee efecto protector en esta estructura.

El hipotálamo es conocido por regular la ingesta de comida, pero también la ingesta de alcohol a través, en parte, de neuroquímicos neuromodulatorios, los neuropéptidos. Bajo la hipótesis de que el alto consumo de alcohol, prolongado en el tiempo, llevan a la disminución

de la síntesis de neuropeptidos, Silva, Madeira, Ruela y Paula-Barbosa (2002) realizaron un estudio en ratas Wistar para demostrar que este patrón de consumo, alto y prolongado, resultaba en una pérdida irreversible de neuronas de Oxitocina y Vasopresina en el Núcleo Paraventricular del Hipotálamo (NPV). Para ello, seleccionó un grupo sin periodo de abstinencia, pero con 6 meses de consumo, y un grupo de ratas que serían expuestas diariamente a la sustancia durante 6 meses, y serían retiradas de la sustancia 4 meses antes de la prueba. Con técnicas de inmunohistoquimica se estudió la organización estructural, la síntesis y la expresión de la Oxitocina y la Vasopresina en el NPV. Los resultados se pueden dividir de la siguiente manera: en primer lugar, hubo una clara disminución del número de neuronas de Vasopresina y Oxitocina en ambos grupos de ratas, esto indica la muerte de dichas neuronas, y en segundo lugar, no hubo diferencias en el nivel de neuronas de Oxitocina y Vasopresina entre el grupo con abstinencia y el que no tuvo este periodo, es decir, llegan a la conclusión de que la retirada del alcohol durante ese periodo no alteraba el número de neuronas productoras de Vasopresina y Oxitocina. Estos resultados corroboran la hipótesis de que tras la exposición alta y prolongada, las neuronas del hipotálamo degeneran de manera irreversible.

La amígdala tiene un papel importante para explicar cómo el alcohol y el estrés pueden producir un desorden de la conducta, ya que es un centro integrador de estímulos emocionales. La disminución de la conectividad funcional entre la amígdala y la corteza orbitofrontal (COF) está asociado a una pobre regulación emocional, y a su vez, ligado a un consumo de alcohol de alto riesgo, pudiendo degenerar en un trastorno por consumo de alcohol. Bajo este planteamiento Crane, Gorka, Phan y Childs (2018), examinaron la conexión funcional entre la amígdala y el COF en jóvenes de entre 21-26 años que durante el último mes hubieran tenido un consumo alto, utilizando la técnica de Resonancia Magnética funcional (RMf) en estado de reposo. El análisis se realizó en la amígdala derecha e izquierda y sus conexiones hacia áreas prefrontales. Al mismo tiempo, el quipo quería analizar si existían correlatos entre el descenso de la actividad funcional de este circuito y algunos rasgos de la personalidad, asociados también a la región prefrontal. Sus resultados indicaron que en primer lugar, había una relación significativa entre el circuito amígdala-COF y el uso del alcohol durante el pasado mes, de manera que, a mayor consumo de alcohol, menos conectividad del circuito. Esto se interpretó a través de las señales BOLD (Nivel de Oxigeno

en Sangre, o sus siglas del inglés; blood-oxygen levels dependent) que permitieron observar también, que la conexión amígdala izquierda-COF no era tan clara como en la amígdala derecha. Este resultado complementa a su segundo objetivo; saber si existe relación entre la baja actividad funcional de este circuito y características de la personalidad asociadas al consumo de alcohol. La puntuación obtenida por la muestra en la Escala de Impulsividad de Eysenck, analizada con SPSS, correlacionó con la baja conectividad funcional en el circuito amígdala-COF encontrada en la muestra de bebedores de alto consumo. Se encontró una relación significativa entre la baja conectividad funcional amígdala-COF (con la exploración de la señal BOLD) y un alto rasgo de atrevimiento, sin embargo, no se encontró relación con el rasgo de impulsividad. Por último, destacar también que no encontraron diferencias dentro de la muestra, entre los participantes cuya familia tenía un historial de problemas relacionados con el alcohol, de los que no tenían historial previo.

Está demostrado que la sustancia blanca se encuentra dañada debido al alto consumo de alcohol. Elofson y colaboradores (2013) realizaron una revisión de la literatura donde exponían varios resultados y conclusiones sobre un gran número de estudios relacionados con la integridad de la sustancia blanca, el consumo de alcohol de alto riesgo y el deterioro de funciones cognitivas. El primer estudio que nombran se centra en una muestra de 14 adolescentes, que no tienen un Trastorno por Consumo de Alcohol, pero si tienen un historial de consumo de alto riesgo durante las tres semanas previas al estudio, y 14 controles adolescentes, mujeres y hombres. Los autores se centraron principalmente en la medida de la integridad de la sustancia blanca a través de la Anisotropía Fraccional (AF), bajo la hipótesis de que los adolescentes bebedores de alto riesgo tendrían valores significativamente más reducidos que los controles. De acuerdo con sus predicciones, la muestra bebedora obtuvo valores en la AF más bajos en 18 regiones en todo el cerebro, en comparación con la muestra control. Entre estas regiones se encuentran el fascículo longitudinal superior (FLS), que se desarrolla durante toda la adolescencia, el cuerpo calloso y la corona radiata superior.

Algunas de estas regiones correlacionan a su vez con síntomas graves de la resaca, lo que apoya el vínculo entre el consumo de alto riesgo de alcohol y la baja integridad en la sustancia blanca. Del mismo modo, se llega a la conclusión contraria, donde la reducción de la integridad de la materia blanca en las regiones nombradas predisponga a los adolescentes a participar en comportamientos relacionados con el consumo abusivo de alcohol. Como limitación, destacan que la muestra era demasiado reducida, por lo que añaden a su revisión un segundo estudio longitudinal, en este caso lo forman un total de 92 participantes,

adolescentes, de los cuales 41 tienen historial de alto consumo de alcohol, y 51 participantes control, con un historial de consumo de bajo riesgo. Se realizó una medición en dos momentos temporales, al inicio del estudio y 18 meses después. La medición de la integridad de la materia blanca se examinó a través de Difusión Axial (DA), Difusión Radial (DR) y Anisotropía Fraccional (AF), y los resultados fueron una peor integridad de la sustancia blanca en regiones como por ejemplo, en el FLS, en las fibras posteriores del tálamo y en la corona radiata posterior izquierda, en comparación con la muestra control analizada. El mayor uso de alcohol en la muestra consumidora de alto riesgo se reflejaba en el aumento de la difusividad media en el FLS, indicativo de peor integridad de la sustancia blanca. Este estudio llega a la misma conclusión que el anterior, eliminando la limitación de haberlo ejecutado en una muestra pequeña.

En conclusión, ambos estudios nos indican que el consumo de alto riesgo de alcohol se asocia a un daño en la integridad de la sustancia blanca, y esto a su vez, tiene una influencia negativa en funciones cognitivas. Para apoyar esta afirmación, Elofson, Gongvatana y Carey (2013), exponen también cómo el daño en la sustancia blanca en enfermedades como la esclerosis múltiple, que afecta a la mielina, está asociada a déficits cognitivos, como la atención, memoria a largo plazo y las FFEE. Además, anomalías en la sustancia blanca han sido encontradas en enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, las cuales corroboran la conexión de la sustancia blanca y los déficits cognitivos asociados a su degeneración. Este equipo justificó la conexión entre un déficit cognitivo y la mala integridad de la sustancia blanca exponiendo un estudio realizado con una muestra sana de niños y adolescentes, de 7 a 18 años. A través de la realización de tareas visuoespaciales de memoria de trabajo y el registro de los valores AF en el cuerpo calloso y en lóbulo frontal izquierdo, se obtuvo una correlación positiva entre el correcto desempeño de la tarea y los valores de AF, cuanto mejor era el desempeño, valores más altos se indicaban. Esto quiere decir, para concluir, que la sustancia blanca, el consumo de alcohol de alto riesgo y funciones cognitivas tienen una conexión demostrada, y que si la sustancia blanca es dañada por el alto consumo de alcohol, las consecuencias se reflejarán en deterioros cognitivos.

El cerebelo es el centro de coordinación motora del Sistema Nervioso Central, y también está implicado en procesos cognitivos o discriminación sensorial. Es bien conocido que el alcohol, en altas dosis y prolongado en el tiempo, genera una disfunción en el cerebelo, que se observa sobretodo en bebedores crónicos, y cuyas consecuencias prevalecen a pesar de

la abstinencia. Un consumo de alto riesgo de alcohol puede desembocar en una ataxia cerebral, problemas de marcha y en movimientos dedo-nariz (Brutto, Mera, King, Sullivan y Zambrano, 2017). Además, un claro deterioro en las células Purkinje, localizadas en el cerebelo, fue demostrado por Andersen (2004), donde estudió, post-mortem, a diez hombres con historial de alcoholismo crónico, y 10 hombres control. Para el análisis del cerebelo, éste fue dividido en cinco áreas: lóbulo anterior y posterior, vermis anterior y posterior, y lóbulo floculonodular. Se analizó a través de diversos métodos estereológicos el volumen total de la corteza y la materia blanca, y el número total de células de Purkinje y su densidad media, en cada una de las cinco regiones nombradas. Los resultados indicaron que no había diferencia en el número de células de Purkinje ni regional ni globalmente, en comparación con la muestra control, pero si se encontró una reducción del 21% en la densidad de estas células en comparación con la muestra control. Se encontró una reducción global del 20% en la densidad del soma y el núcleo de estas células, pero no se observaron cambios en el volumen de la sustancia blanca en comparación con la muestra. Los autores indican que no pudieron replicar el resultado más reportado en estudios de cerebelo en alcohólicos, la pérdida de células de Purkinje en la vermis anterior, pero si consiguieron demostrar la reducción en el volumen de los somas y núcleos de dichas células en comparación los controles.

La región prefrontal es una de las áreas asociativas que maduran más tardíamente, coincidiendo con el periodo en el que los adolescentes comienzan a consumir alcohol.

Procesos como la mielinización o la conexión axónica, importantes para el correcto desarrollo de las regiones frontales y prefrontales, comienzan a desarrollarse en la adolescencia en dichas áreas. La importancia del íntegro desarrollo de la corteza prefrontal reside en que es una estructura base para las conductas humanas, entre las que se encuentran los procesos de planificación de una conducta o la inhibición de la misma. Cuando el Lóbulo Prefrontal no se desarrolla debidamente, pero el resto de las estructuras si han madurado, comienzan a observarse conductas de riesgo, ya que estructuras como la amígdala, relacionada en la búsqueda de experiencias, hacen que el adolescente desempeñe conductas con alto riesgo, y por otro lado, la corteza prefrontal no pueda inhibir dicho riesgo debido a la neurodegeneración realizada por el consumo de alcohol. A su vez, este proceso retroalimente la conducta de beber (Montesinos y Guerri, 2015). Las FFEE se encuentran localizadas en el lóbulo prefrontal, y por tanto, también se encuentran dañadas por el consumo de alcohol.

Crego y cols. (2010) realizaron un estudio donde se registraban los Potenciales Evocados (PE) durante una tarea de memoria de trabajo visual, la cual consistía en identificar dos secuencias

iguales de dígitos o letras. Los PE liberan un componente (en inglés; late positive component (LPC)), el cual está muy relacionado con la activación del lóbulo prefrontal, y fue analizado utilizando un encefalograma (EEG). El objetivo era analizar la activación de este componente cuando se realiza una tarea continuada de memoria visual y comparar los resultados en los dos tipos de muestra. Este registro se aplicó en una muestra compuesta por un grupo de 42 bebedores adolescentes, clasificados a través de la prueba AUDIT como de bebedores de alto riesgo, con un grupo control de 53 adolescentes clasificados como bebedores de bajo riesgo, hombres y mujeres. Los resultados de los registros de PE en ambos grupos indicaron que había una reducción significativa de la activación del cortex prefrontal anterior derecho en el grupo de bebedores de alto riesgo en comparación al grupo control. Sin embargo, cuando se midieron el número de errores cometidos y el tiempo de reacción en ambos grupos, no se observaron diferencias. En conclusión, el LPC se mostraba más reducido en los ensayos en la muestra de alto consumo de alcohol en comparación a la muestra control, lo que revela que existen anomalías en el procesamiento electrofisiológico subyacente a la memoria de trabajo.

El hecho de que no haya diferencias entre el desempeño de la tarea a nivel de tiempo de reacción o número de errores en comparación con la muestra, pero si anomalías electrofisiológicas, puede explicarse según Crego y cols. (2010), a que en la adolescencia todavía no ha habido un patrón demasiado prolongado en el tiempo de alto consumo para que se represente a nivel comportamental, de ahí la importancia del uso de técnicas de Neuroimagen.

b. Cambios funcionales

Actualmente contamos con varias técnicas para poder realizar una comparativa entre la actividad funcional de personas sanas y personas con evidentes alteraciones funcionales debidas al consumo de alcohol. Estas técnicas pueden ser clasificadas en:

 Nivel electrofisiológico

El electroencefalograma (EEG) ha sido ampliamente utilizado para investigar los efectos del alcohol en el cerebro. Herrera-Morales, Ramírez-Lugo, Santiago-Rodriguez, Reyes-López y Núñez-Jamarillo (2019), utilizaron el electroencefalograma cuantitativo para demostrar que había cambios neurofisiológicos entre personas consumidoras de alto riesgo y personas con dependencia al alcohol. Su estudio se basa en examinar las bandas theta, beta, delta y alfa en una muestra de 114 sujetos seleccionados a través de la prueba AUDIT, y que

estaba compuesta de bebedores de alto riesgo, personas con dependencia alcohólica y muestra control. Partieron de que las bandas theta y beta, son las bandas que han mostrado un incremento en su Potenciación Absoluta (PA) y Potenciación Relativa (PR) en alcohólicos, y los resultados en otros estudios de las bandas delta y alfa tienen resultados contrapuesto y no replicables. El incremento de la PA en las bandas beta y theta se asocia a un desequilibrio de la excitabilidad cortical, y esto se asocia a su vez a una mayor probabilidad de dependencia alcohólica. Los resultados encontrados en el EEGc fueron una alta PA y PR de la banda beta, y baja frecuencia de dicha banda, en el grupo de alto riesgo comparado con la muestra control. Los cambios en beta están asociados a un desequilibrio en la en la homeostasis cortical, que conlleva la hiperexcitabilidad del Sistema Nervioso Central. También encontraron menos PA de delta en la muestra con dependencia alcohólica comparada con la muestra control. Sin embargo, no todos los sujetos con dependencia alcohólica presentaba este incremento de PA en delta, lo que les sugirió que podrían existir dos tipos de dependencia alcohólica. En conclusión, encontraron correlatos neurofisiológicos diferentes para la muestra de alto consumo y la muestra de dependencia alcohólica, lo que indica que la dependencia alcohólica no es un nivel superior al consumo de alto riesgo, hay una etiología diferente, y que el consumo de alto riesgo puede presentarse o no en sujetos con dependencia alcohólica. Una posible explicación para que la dependencia alcohólica no se presentara en todos los sujetos de la muestra, es que era una muestra de adolescentes mayores de 18 años, y es posible que sea una edad demasiado temprana para que exista dependencia alcohólica en todos los sujetos. No se encontraron resultados significativos para las bandas theta y alfa, por lo que los autores no hacen referencia a ellas en los resultados del estudio.

 Nivel de Neuroimagen

Los estudios realizados con Tomografía Computarizada (TC) convergen en demostrar la atrofia cortical, el mayor tamaño de los ventrículos y los amplios surcos y fisuras cerebrales en área prefrontales y parietales en comparación con los grupos control (Moselhy, Georgiou y Kahn, 2001).

La técnica de Imagen por Resonancia Magnética (IRM) fue utilizada por el equipo de Durazzo, Mon, Gazdzinski, Yeh y Meyerhoff (2015) en un estudio longitudinal donde analizaban una muestra de sujetos con dependencia alcohólica durante el proceso de abstinencia. Los registros fueron tomados, además de la línea base, después de una semana, un mes y siete meses y medio después de la retirada del alcohol. El objetivo era medir los

cambios en la sustancia blanca y la sustancia gris a lo largo de esos meses, y compararlos con una muestra control. El registro de la línea base indicó que la muestra tenía una pérdida considerable de sustancia gris en el lóbulo frontal anterior, en lóbulo parietal posterior, en el giro cingulado, la ínsula, el hipocampo y en el cerebelo. En cuanto a la sustancia blanca, los registros de la IRM detectaron una pérdida de volumen de ésta en el lóbulo frontal, temporal, parietal y occipital, pero más marcadamente en el frontal. Una revisión de estudios anteriores realizada por estos autores, convergen en afirmar que existe una recuperación del volumen de la sustancia blanca y la sustancia gris en las zonas registradas, pero en todos los casos, seguía existiendo un déficit de volumen considerable en comparación con la muestra control. Fue el caso de este equipo en su estudio longitudinal, donde la IRM registró, después de siete meses y medio de abstinencia, un aumento de la sustancia blanca y de la sustancia gris en casi todas las regiones nombradas, menos en el lóbulo temporal en el caso de la sustancia gris.

Por otro lado, existen también otros estudios de IRM en roedores jóvenes expuestos a un consumo alto y prolongado de alcohol, con resultados similares a los encontrados en humanos, es decir, un deterioro global. Zhao, Fritz, Pfefferbaum, Sullivan, Pohl, y Zahr (2018) realizaron un estudio en ratas a través de un registro de IRM en tres momentos: línea base, consumo alto de alcohol y recuperación. La IRM mostró grandes diferencias entre el grupo control y el de alto consumo: ventrículos agrandados, colículos superiores e inferiores contraídos, y líquido cefalorraquídeo expandido en áreas frontales. Además, el grupo de alto consumo mostró una contracción reversible del hipotálamo y de otras estructuras, como el cuerpo calloso, núcleo accumbens y corteza motora, entre otras. Estos resultados nos indican que las alteraciones en humanos y en animales son globales y llevan a un deterioro completo cerebral, que en muchos casos tiene consecuencias irreversibles. Por lo tanto, hay que suponer que las FFEE dañadas en humanos, también se encontrarán en los modelos animales.

Actualmente, la técnica de Imagen por Resonancia Magnética funcional (IRMf) es frecuentemente utilizada en estudios cuyo objetivo es determinar si existen cambios en la ejecución de la tarea Go/No-Go, tarea de inhibición conductual. Estudios de IRMf en una muestra control adulta y sana, indican que la correcta ejecución de la tarea Go/No-Go está asociada a una activación del cortex cingulado anterior, el lóbulo parietal inferior, la corteza premotora y el tálamo. Hatchard y cols. (2017), realizó un estudio en una muestra compuesta por consumidores de bajo y alto riesgo, y una muestra control, utilizando la IRMf para comparar la ejecución de la tarea Go/No-Go. En el primer nivel de la prueba, “pulsar el botón

para todas las letras excepto X”, los datos aportados por la IRMf fue de una activación del cortex prefrontal dorsolateral en todos los grupos de la muestra. Sin embargo, cuando la tarea pasó al siguiente nivel, los datos de la IRMf mostraron las primeras diferencias en los grupos.

Regiones como el hipocampo izquierdo, el giro superior frontal, o el cerebelo mostraron un nivel de activación diferente a la muestra control, incluido en los consumidores de bajo riesgo. Este estudio, en el que profundizaré más adelante cuando hablemos de las funciones ejecutivas, indica que incluso un bajo consumo de alcohol regularmente, puede generar un impacto en nuestro funcionamiento neuropsicológico durante la respuesta de inhibición conductual. Hatchard y cols. (2017), se apoyaron en otros estudios de IRMf con tareas Go/No-Go en jóvenes con distintos patrones de consumo de alcohol. Uno de ellos es un estudio longitudinal desarrollado en una muestra con un patrón de consumo de alto riesgo y una muestra control. Los resultados de dicho estudio no encontraron diferencias en la ejecución de la tarea Go/No-Go, pero la IRMf sí halló menos actividad en numerosas regiones de la muestra de alto consumo, entre las que se encuentran las áreas frontales dorsales y mediales izquierdas, el giro cingulado frontal y el lóbulo inferior bilateral.

Los estudios con Tomografía por Emisión de Positrones (PET) se han utilizado para estudiar el impacto del alto consumo de alcohol en el cerebro, a través de sus efectos en el Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) y en el metabolismo de la glucosa. Ambos son marcadores de las funciones cerebrales y sirven para detectar regiones cerebrales afectadas, y a su vez, cambios comportamentales existentes durante la intoxicación. Normalmente, la disminución del metabolismo se asocia a la disminución del FSC, y al contrario, sin embargo, recientes estudios han mostrado como durante un periodo de intoxicación el FSC disminuyó en zonas como el cerebelo, mientras que el metabolismo de la glucosa aumentó. Esto podría significar que ambas funciones se desacoplan durante la intoxicación alcohólica. Otros estudios recientes con PET han demostrado que el consumo moderado de alcohol también reduce el metabolismo de glucosa y aumentan en FSG en el cerebro humano. Estos descubrimientos llevaron a Volkow y cols. (2017) a pensar que durante la intoxicación, el cerebro utiliza sustratos alternativos para producir energía, lo que explicaría la reducción en el metabolismo de la glucosa, y este desacoplamiento con el FSC. Se planteó el acetato, metabolito del alcohol, como fuente de producción de energía durante una intoxicación alcohólica, siendo su efecto más alto en consumidores de alto riesgo que en bebedores leves o moderados.

Posteriormente, el equipo se encargó de una revisión de diversos estudios con PET demostraron que durante la intoxicación por alcohol, el metabolismo de glucosa disminuyó y

el metabolismo del acetato aumentó en las muestras de alto consumo en comparación con los controles. Esto se traduce en que las personas de alto consumo de alcohol, con el tiempo aumentarán la producción de acetato, y por tanto, tolerarán mejor el alcohol que los consumidores con un patrón de consumo bajo, y habrá más probabilidad de que generen una dependencia al alcohol.

4. Cambios cognitivos asociados

Está demostrado que el alto consumo de alcohol produce un deterioro global en nuestro cerebro, pero tal como se mencionó en la introducción, cuando este consumo se produce en adolescente, hay un riesgo añadido. El lóbulo prefrontal está en un periodo de cambio y maduración durante la adolescencia, por lo que es más vulnerable a sufrir los efectos adversos del alcohol con peor pronóstico. Fueron nombrados dos circuitos que separaban las FFEE en función de su localización en el lóbulo prefrontal, el circuito dorsolateral (cognitivo) y ventromedial (estímulos emotivos). A continuación voy a realizar una revisión de algunos de los estudios más actuales que muestran evidencias de que las FFEE se encuentran alteradas en adolescentes con un alto consumo de alcohol, además de resultados de los modelos animales:

a. Cambios cognitivos asociados en humanos

Durante la adolescencia el cerebro adquiere habilidades cognitivas que se observan en las habilidades ejecutivas, como por ejemplo, planificación, resolución de problemas, memoria de trabajo e inhibición de la conducta. Parada y cols. (2012) realizaron un estudio en una muestra española compuesta por 122 estudiantes universitarios de primer año, de los cuales, según la clasificación realizada a través de la prueba AUDIT, 62 tenían un patrón de consumo de alto riesgo. El equipo se centró en la medición de las FFEE relacionadas al circuito dorsolateral que comentamos, y utilizaron el siguiente material:

- Backward Digit Span (WMS-III): consistía en una secuencia de números, los cuales debían repetir de manera inversa. Las secuencias iban aumentando el número de dígitos. Se utilizó para medir la memoria verbal de trabajo.

- Backward Spatial Span (WMS-III): consistía en pulsar el mismo patrón secuencial en una serie de cubos mostrados en la pantalla. Las secuencias iban aumentando el número de cubos que pulsar. Se utilizó para medir la memoria espacial de trabajo.

- Self-Ordered Pointing Test (SPOT): consistía en un conjunto de páginas en las cuales había una serie de dibujos abstractos, que debían pulsar sin repetir el anterior, a la vez que cambiaban su orden aleatoriamente en cada prueba. Se utilizó para evaluar aspectos de la memoria de trabajo como la planificación.

- Letter Fluency: consistía en decir todas las palabras posibles que comiencen por una letra concreta en un minuto. Se utilizó para medir la flexibilidad cognitiva espontánea.

Las dos siguientes pruebas son subtest pertenecientes a la batería Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome (BADS), que se traduce al español como la Evaluación Conductual del Síndrome Disejecutivo:

- Zoo Map subtest: consistía en trazar una ruta en un mapa de zoo, donde se deben visitar seis de doce posibles localizaciones. Se utilizó para medir la planificación.

- Key Search subtest: consistía en la búsqueda de una llave perdida en un punto desconocido de un campo, dibujado. Se utilizó para medir la realización de estrategias y la planificación.

- Wisconsin Card Sorting Test-3 (WCST-3): consistía en colocar 64 tarjetas, una por una, frente a cuatro cartas estímulo enfrente del sujeto. La clasificación era en función del color, forma y el número. Se utiliza para evaluar la formación de conceptos y la flexibilidad cognitiva reactiva.

Analizaron y compararon los resultados obtenidos por ambas muestras, y se encontraron puntuaciones más bajas en el Backward Digit Span y mayor perseveración de errores en la prueba SOPT en la muestra con un alto consumo de alcohol. Esta peor ejecución del test Backward Digit Span indicó una baja capacidad para retener y manipular información en la memoria verbal de trabajo. Estos patrones de ejecución fueron similares a los del test Spatial Span, pero se descartó su importancia ya que las diferencias no eran suficientemente significativas. El rendimiento de estas tareas depende de un componente ejecutivo central, más que del bucle fonológico o el cuaderno visoespacial, que se compone de la red de funcionamiento de múltiples regiones cerebrales, incluidas la corteza prefrontal dorsolateral.

Respecto a la prueba SOPT, las perseveraciones en los errores se relacionan con dificultades en la supervisión de la estrategia utilizada para resolver la prueba. No se encontraron diferencias significativas en las pruebas de planificación y flexibilidad cognitiva, como Letter

Fluency, ni en los subtest de BADS, y tampoco en el WCSR-3. En conclusión, estos resultados confirman, en parte, que los estudiantes que tenían un patrón de alto consumo tenían una peor ejecución de tareas que incluían las habilidades ejecutivas dependientes de la correcta integridad del cortex prefrontal (Parada y cols., 2012).

También, el equipo de Gil-Hernandez y García-Moreno (2016), realizó un estudio en una muestra española de 223 participantes, de entre 12 y 18 años, y los clasificó a través de la prueba AUDIT, en consumidores de alto riesgo, de riesgo moderado y una muestra control, no bebedora. En este caso, además de pruebas de funciones ejecutivas, se utilizaron cuestionarios para identificar perfiles disejecutivos. Las pruebas utilizadas fueron las siguientes:

- Subtest de Wechsler Memory Scale (WMS-III): Backward Digit Span y Backward Spatial Span. También el subtest de secuencias Número-Letras.

- Prueba de Fluidez Verbal: que se dividió en fluidez semántica y fluidez fonética.

- Trail Making Test (TMT): se utilizó para medir la velocidad motora visual, seguimiento visual, atención, memoria de trabajo y flexibilidad cognitiva.

- Stroop color-word task: se utilizó para examinar la atención selectiva y la flexibilidad cognitiva. Consistía en crear una disonancia entre el nombre del color y el color de la palabra, evaluando los errores y los tiempos de reacción.

- Five Digit Test (FDT): está basado en el test de Stroop, solo que se utilizan números y símbolos para reemplazar a las palabras. Se utilizó para medir la inhibición conductual.

Por último, los dos cuestionarios utilizados fueron: la Escala de Comportamiento del Sistema Frontal (Frontal Systems Behaviour Scale, FrSBe-SP) y el Cuestionario para niños de Funcionamiento Disejecutivo (Dyexecutive Functioning Questionnaire for Children, DEX-C).

Los resultados mostraron una peor ejecución en las tareas y más evidencias de problemas disejecutivos en los bebedores de alto y moderado consumo en comparación con la muestra control. También encontraron que los sujetos de moderado y alto consumo de alcohol presentaban problemas de inhibición y exhibían comportamientos sociales inadecuados más frecuentemente que la muestra control. Este problema, junto con una alta impulsividad y problemas de autocontrol, hace que los sujetos tomen decisiones más rápidamente y sin tiempo para reflexionar sus posibles consecuencias, como es el caso del consumo de alcohol u

otras drogas. A pesar de los resultados presentados, en muchos casos no eran suficientemente significativos, y esto puede deberse a que la muestra es joven y el deterioro ejecutivo no se presenta aún en las tareas, aun que si se presentaba en las pruebas de Neuroimagen.

Hay que tener en cuenta que el deterioro de las FFEE también está presente cuando hablamos de una dependencia alcohólica, y no de un patrón de alto consumo. El estudio de Nowakowska y cols. (2017) fue realizado en una muestra dividida en sujetos con dependencia alcohólica (106 sujetos) y una muestra control saludable (53 sujetos). Evaluaron la fluidez verbal, la memoria de trabajo y otras FFEE en dos grupos, unos con un periodo de abstinencia corto (AC) y otros con un periodo de abstinencia largo (AL), y también en el grupo control. La evaluación de la velocidad psicomotora y la memoria de trabajo fueron a través del Trail Making Test (TMT), la memoria de trabajo verbal fue a través de la tarea Stroop y la fluidez verbal fue medida a través de Verbal Fluency Test (FAS). Generalmente, los resultados de ambas muestras con dependencia alcohólica fueron inferiores que la muestra control, sin embargo, no se observaron diferencias demasiado significativas al comparar la ejecución de AL y AC. En primer lugar, en el TMT no se observaron diferencias en la velocidad psicomotora de AL y AC, pero por el contrario, en la tarea de memoria de trabajo del TMT, AC tardó más tiempo que AL en completar la tarea. En segundo lugar, la tarea de Stroop, que se dividió en una primera parte donde debía leer los colores de las palabras en negro y en la cual todos los grupos obtuvieron el mismo tiempo de realización de la tarea, sin embargo, en su segunda parte donde debían nombrar los colores de diferentes palabras, ambos grupos con dependencia necesitaron más tiempo para realizar la prueba que el grupo control. Y en tercero y último lugar, la prueba FAS, en la que no se observaron diferencias entre AC y AL significativas en el número de palabras producidas. En conclusión, no se observaron diferencias significativas entre ambos tipos de abstinencia en personas con dependencia alcohólica y su ejecución en las tareas de memoria y FFEE. De la misma manera, los resultados fueron inferiores a los del grupo control, y conductas de perseveración ante los errores en los grupos de AC y AL fueron destacables en la prueba FAS, lo que indica un deterioro en la función verbal evaluada, y en la segunda prueba de Stroop. Las perseveraciones son un marcador del deterioro de los procesos del lóbulo frontal, y fue el único parámetro que los investigadores consideraron útil para diferenciar los sujetos sanos de los sujetos con dependencia alcohólica (tanto AC como AL).

Para concluir este apartado, hablar sobre el trabajo de Hatchard y cols. (2017), el cual ya mencionamos debido al uso de IRMf para el estudio de la inhibición conductual en sujetos con un bajo consumo de alcohol. Sus resultados demostraron que incluso un bajo consumo de alcohol puede tener un impacto neuropsicológico en el desarrollo cerebral. Lo más interesante a destacar del estudio es que, aunque los déficits no eran muy significativos durante la ejecución de la tarea Go/No-Go, la actividad neuronal en varias regiones cerebrales aumentó, y esto podría explicarse a un intento por compensar la demanda cognitiva requerida en la tarea. Hay que aclarar que tanto para este estudio como los anteriores que se han comentado, la muestra pasó por un criterio de exclusión donde se excluían sujetos con otras adicciones como la marihuana o psicoestimulantes. También con problemas mentales como esquizofrenia, trastorno bipolar, diabetes u otras enfermedades que puedan interferir a los resultados de los estudios presentados.

b. Cambios cognitivos asociados en modelos animales

A continuación nombraré una serie de estudios en modelos animales, concretamente todos se realizan en ratas adolescentes, y se centran en distintos patrones de consumo y problemas asociados al alcohol.

El estudio realizado por Conte y cols. (2019) se centró en examinar si existían cambios en el desempeño de un test de toma de decisiones. El estudio animal se realizó para examinar si existía un deterioro en el lóbulo prefrontal, a donde pertenece la función examinada. Las ratas se sometieron a un periodo de consumo crónico de alcohol durante ocho semanas. Se realizó un análisis posterior a través de técnicas estereológicas para examinar el número neuronal y el cambio en la integridad de las regiones prefrontales. Los resultados indicaron que el consumo crónico de alcohol provocó un deterioro en el volumen neuronal en el cortex cingulado anterior. A pesar de esto, los investigadores no encontraron cambios en las pruebas de decisión durante los periodos de consumo. Esta prueba fue elegida por el equipo debido a que puede mostrar claramente los daños producidos en la corteza prefrontal por la neurotoxicidad del alcohol. A pesar de esto, los cambios morfológicos indicaron que ocurrían cambios en regiones prefrontales, donde residían funciones cognitivas, inducidas por el consumo crónico de alcohol.

Por otro lado, el equipo de Momeni y Roman (2014) presentaron un experimento con el objetivo de estudiar la ingesta voluntaria de alcohol en ratas Wistar, utilizando el

paradigma de acceso intermitente a la sustancia. El estudio se realizó en un grupo de ratas que consumían agua y otro grupo que consumía alcohol, bajo las mismas condiciones, con el fin de conseguir un perfil de caracterización conductual más detallado. El estudio se aplicó en 60 ratas que fueron asignadas en cada grupo, agua y alcohol, de manera aleatoria. En ambos grupos se aplicó la prueba multivariate concentric square field (MCSF) antes y después de la ingesta voluntaria de alcohol. La prueba MCSF expone al animal a la libre elección de diferentes estímulos y diferentes entornos diseñados para evaluar el riesgo de exploración, la toma de riesgos y la búsqueda de refugio. Los animales tuvieron un acceso intermitente al agua y al alcohol (20%) durante tres días consecutivos a la semana a lo largo de 7 semanas.

Realizaron una media del consumo de alcohol de las ratas, y clasificaron a estas en tres perfiles para mayor detalle: bajo consumo, consumo intermedio y alto consumo. A pesar de esta clasificación, solo se eligieron los grupos de alto y bajo consumo. Los resultados conductuales aportados por la prueba MCSF indican que las funciones de actividad general, actividad exploratoria, evaluación de riesgos, toma de riesgos y búsqueda de refugio no presentaron un cambio significativo entre los grupos de alto y bajo consumo. Sin embargo, cuando la categoría de toma de riesgo se dividió en dos espacios, puente y círculo central, se encontró un patrón de menor toma de riesgo en las ratas de alto consumo que en las ratas de bajo consumo, en relación al círculo central. Las diferencias al comparar el grupo control de agua con el grupo de alcohol no fueron suficientemente significativas como para aportar una conclusión relevante. En conclusión, los animales con un consumo bajo de alcohol a lo largo de las siete semanas obtuvieron más niveles de ansiedad y mayor toma de riesgo que las ratas de alto consumo de alcohol.

Siguiendo con la prueba MCSF, Karlsson y Roman (2016) estudiaron el efecto que producía los efectos agudos del alcohol en 26 ratas Wistar, cuando dicha sustancia era administrada entre en dosis de entre 1g/kg y 1.5 g/Kg, en periodos de 5 y 30 minutos antes de realizar la prueba. Con las dos primeras dosis ya se podían ver efectos supresores motores.

Los resultados de la prueba se compararon con ratas a las que se le habían administrado 0 g/Kg y 0.5 g/Kg. Los animales administrados con una dosis baja (0.5 g/Kg) mostraron actividad inicial alta seguida de una disminución de la misma a lo largo del tiempo. Cuando se interpreta la prueba MCSF, los animales con bajos niveles de exploración y de toma de riesgo, y alto nivel de búsqueda de refugio se asocia a más comportamientos de ansiedad. De acuerdo a esta interpretación, las ratas administradas con una dosis baja no expresaron signos de ansiedad. Además, a pesar de que la administración aguda de alcohol (1-1.5 g/Kg) resulto

provocar menor actividad general, de exploración y de toma de riesgo, no se interpretó como signos de ansiedad, sino como efectos motores supresores y sedantes a causa del alcohol. En conclusión, el equipo no cree que estos resultados apoyen la teoría de que estos comportamientos observados están relacionados con la ansiedad. Los efectos del alcohol en función de sus dosis y del tiempo transcurrido tras su consumo, indican patrones comportamentales en la activación motora diferentes.

Para concluir, añadir el estudio realizado por Marquardt y Brigman (2016) donde se estudio el impacto de la exposición al alcohol prematura en roedores. El equipo de Marquardt y Brigman (2016) hizo un estudio del área social, cognitiva y afecta, pero en este apartado es de interés centrarnos en los descubrimientos en el área cognitiva. La flexibilidad comportamental está asociada a regiones del lóbulo prefrontal. Las lesiones del lóbulo orbitofrontal afectan al aprendizaje en todas las especies, mientras que las lesiones en el lóbulo prefrontal medial perjudican la función de cambio en los comportamientos. Mientras que el lóbulo prefrontal medial tiene un papel en la inhibición del comportamiento y el registro de los errores, el lóbulo orbitofrontal se asocia a una actualización del aprendizaje. La memoria espacial es un área muy estudiada en la exposición prenatal al alcohol, y siempre ha sido evaluada utilizando la Piscina de Morris (PM). Sin embargo, dosis moderadas de alcohol prenatal no afectan a la ejecución de la PM, a no ser que el nivel de exigencia de la prueba aumente, y en ese caso si se revelan déficits en la memoria espacial. En otros casos, muchos de los roedores investigados no expresaban ninguna señal de déficit hasta el momento que eran sometidos a estrés. Otros estudios con diferentes tareas espaciales han revelado que los déficits siempre están sujetos a la edad del animal y a la dificultad de la tarea.

5. Conclusiones

Como hemos ido analizando, no cabe duda de que el alcohol provoca un grave deterioro en nuestro cerebro. Puede afectar a diversas áreas cerebrales, pero el déficits será global debido a que nuestro cerebro está conectado como una gran red neuronal, donde cada pieza es importante para el desempeño de las distintas funciones cotidianas, tal y como se ha ido exponiendo.

Los índices de consumo juveniles son cada vez más alarmantes, ya que como hemos visto, el área prefrontal es especialmente vulnerable en esa etapa y un fallo en su desarrollo puede desembocar en deterioros irreversibles, a pesar de dejar de consumir la sustancia. Por lo

tanto, es mejor que a la hora de consumir alcohol tengamos en cuenta que consumo es menos perjudicial para nuestra salud. Sin embargo, también hemos podido observar estudios cuyo interés era saber si el patrón de bajo consumo de alcohol provocaba daños a nivel cerebral, y los cuales eran positivos en referencia a estos deterioros.

Aunque a nuestros ojos no existan cambios visibles en el desempeño de las tareas, las numerosas técnicas de Neuroimagen muestran que efectivamente hay alteraciones, y que probablemente no seamos conscientes de ellas debido a que los análisis se realizan en muestras jóvenes. La persistencia de errores durante el desempeño de las tareas son indicadores claves del deterioro de la corteza prefrontal. Cuando pasamos de hablar de un alto patrón de consumo, a una dependencia o un trastorno diagnosticado, los cambios a los que nos referimos también se intensifican. Las FFEE a las que nos referimos a lo largo de esta revisión son vitales en nuestro día a día, de su correcto funcionamiento depende el futuro de muchos jóvenes.

En conclusión, es más efectivo un consumo responsable de alcohol que un tratamiento para eliminar dicha sustancia de nuestra vida. Como hemos visto, los periodos de abstinencia de alcohol no hacen que recuperemos todo lo que ya hemos perdido debido a los atracones.

Nuestro círculo social, familia y amigos, o simplemente compañeros de trabajo, también se ven afectados por un problema de abuso de alcohol. Esta sustancia altera aspectos de nuestra personalidad, puede hacernos impulsivos o extrovertidos, y muchas veces esa es la razón por la que los adolescentes la consumen, pero las consecuencias negativas a corto y largo plazo que conlleva el alcohol nos pueden desgastar emocionalmente. En una visión hacia el futuro, la prevención siempre será mejor que el tratamiento, ya que los tratamientos no aseguran la completa rehabilitación cerebral.

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